Analogues: initiation et arrêt

Stéphane OBLED Service d’oncologie médicale

Institut de Cancérologie du Gard

CHU NIMES

TNE : Déterminants des choix thérapeutiques ?

Motivation du patient

Age/ Performance Status

Symptômes/Comorbidités

Résécabilité

Ki 67

Pente évolutive

www.tncd.org

(mars 2016)

Tumeurs progressives

www.tncd.org

En résumé: indications et questions

• G1 ou G2

• Non progressif, envahissement <50%, symptômes contrôlés, pas de

métastases osseuses et Ki<10%: analogues ou surveillance

– Tenir compte des paramètres généraux pour traiter ou non

• Tumeurs non pancréatiques, lentement progressive ,

envahissement hépatique <25-50%, Ki<2%: analogues en 1ère ligne

• Tumeurs duodénopancréatiques, lentement progressive,

envahissement <25-50%, ki<5%: analogues comme option

ESSAI CLARINET

PROMID • Phase III randomisée, double-aveugle, vs placebo

• Critère primaire d’évaluation: Temps jusqu’à progression (TTP) (revue centrale en aveugle)

• Critères secondaires: Taux de réponse objective, Survie globale, Qualité de vie, tolérance

Patients avec TE de l’intestin

moyen

• Naïfs (ttts médicamenteux)

• Confirmation histologique

• Localement inopérable ou

métastatique

• Bien différenciés

• Mesurable (CT/IRM)

• Fonctionnelles ou non

Octreotide LAR

30 mg IM

tous les 28 jours

Placebo IM

tous les 28 jours

RA

ND

OM

ISA

TIO

N (

1:1

)

Traitement

jusqu’à

progression

de la tumeur

documentée

par CT/IRM

ou décès

3 6 9 12 15 18 Mois

Rinke A et al. J Clin Oncol 2009;Aug 24 [Epub ahead of print]

Analyse intermédiaire planifiée à 64 evts

Evts survenus à l’analyse intermédiaire: 67 progressions tumorales ou décès

Suivi jusqu’en juin 2008

PROMID

• HR = 0.34 [0,20;0,59] IC 95%

• Sandostatine LP augmente de 66% significativement le temps jusqu’à progression

• Temps médian jusqu’à progression est de 14.3 mois sous Sandostatine LP et de 6 mois sous Placebo

TTP

OS

Rinke et al, JCO 2009

PROMID : Analyses en sous-groupe population per protocol (PP)

• Sandostatine significativement plus efficace que placebo quel que soit le statut fonctionnel

• Envahissement hépatique – Sandostatine significativement plus efficace que

placebo si faible envahissement hépatique – Pas de conclusion si envah. > 10%

• Sandostatine plus efficace que

placebo si résection de la tumeur primitive

• Sandostatine signif plus efficace que placebo, quel que soit le délai au diagnostic

Questions non soulevées par le TNCD

• Qu’est ce qu’une tumeur lentement évolutive ?

• Quel est l’intérêt d’augmenter les doses en cas de

progression ?

• (Dois-je continuer les analogues après progression ?)

• Puis-je arrêter mes analogues après obtention d’une stabilité

>6 mois ?

• Puis-je utiliser les analogues comme traitement d’entretien ?

Questions non soulevées par le TNCD

• Qu’est ce qu’une tumeur lentement évolutive ?

18

Sur 6 mois (imagerie à 3 mois puis tous les 6 mois)

TDM multiphase (temps artériel tardif puis portal)

IRM hépatique (séquences diffusion, sensibilité ++)

Progression définie selon les critères RECIST

Croissance des cibles (plus grand diamètre) supérieure à 20 %

Evaluation de la progression tumorale

19

Stabilisation stricte : Pente évolutive à 0 % /mois

Progression lente : Pente évolutive supérieure à 0 % / mois et < 20 % sur 3 ou 6 mois

Progression rapide : Pente évolutive > 20 % en 3 ou 6 mois (RECIST)

Evaluation de la progression tumorale

Comparer avec le scanner de référence, à l’initiation des analogues+++

• Le TGR (Tumor Growth Rate) évalue la pente évolutive de la maladie et ses

variations

• Il est défini par le pourcentage de variation du volume tumoral sur une période

de 1 mois, selon l’évolution des lésions au scanner

Taux de croissance tumorale

D’après Ferté S et al., Eur Urol 2014;65(4):713-20

Imagerie Imagerie Imagerie Imagerie Imagerie Imagerie

WASH-OUT WASH-OUT TRAITEMENT EXPÉRIMENTAL

Instauration

du traitement

1er cycle de

traitement

1re

évaluation

Cycle avant

progression

Maladie progressive,

arrêt du traitement

Vo

lum

e t

um

ora

l

Temps

Représentation hypothétique du TGR selon les

périodes de traitement

Étude CLARINET : analyse post hoc du TGR

➜ L’analyse post hoc de l’étude CLARINET a montré que le TGR fournit une

information plus précise que les critères RECIST sur la cinétique de croissance

tumorale

➜ Ces données nécessitent d’être confirmées sur d’autres cohortes de patients

ENETS 2016 - D’après Caplin M et al., abstr. K2, actualisé

Survie sans progression selon le taux de croissance tumorale prétraitement

Placebo, SSP médiane : 97,7 semaines

(IC95 : 72,1-NR)

Lanréotide, SSP médiane non recherchée

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Semaines

HR = 0,27

IC95 : 0,12-0,60

p < 0,001

Placebo, SSP médiane : 37,7 sem.

(IC95 : 36,1-48,3)

Lanréotide, SSP médiane : 96,3 semaines

(IC95 : 37,1-NR)

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Semaines

HR = 0,37

IC95 : 0,20-0,69

p = 0,001

Prétraitement TGR ≤ 4% Prétraitement TGR > 4%

Questions non soulevées par le TNCD

• Quel est l’intérêt d’augmenter les doses en cas de progression ?

– Tumeurs fonctionnelles: oui

– Tumeurs non fonctionnelles: augmentation de doses comme 2ème ligne ??

ENETS guidelines

Etude Ferolla Augmenter les doses de la Sandostatine ?

Etude Ferolla : population Primitif n %

Pancréas (duodénum : 1) 11 39

Ileum 8 28

Poumon 4 14

Thymus 2 7

Rectum 1 3,5

Estomac 1 3,5

Inconnu 1 3,5

Etude prospective

28 patients.

TNE bien différenciée.

Primitif isolé : 3 (11%)

ADP régionales : 4 (14%)

Métastases : 21 (75%)

Non fonctionnelle : 15 (54%)

Fonctionnelle : 13 (47%)

Maladie progressive selon critères

RECIST sous Sandostatine 30 mg / 28

jours.

Etude Ferolla : Résultats Réponse tumorale

Stabilisation : 26 patients (93%)

Réponse partielle : 2 (7%), gastrinome

Temps médian à progression : 30 mois

(IC95% : 24,7 – 35,3)

Réponse clinique

Amélioration (partielle ou complète) pour tous les patients avec des symptômes

Réponse biochimique

Réponse biologique significative : 30% patients.

• Objectif: Déterminer les doses maximales tolérées d’octreotide et du lanreotide

• Méthodologie: 2 études de phase I → escalade de dose • Etude phase I lanreotide

• Etude phase I octreotide

• N=14 • Tumeurs carcinoïdes confirmées (majorité avec

métastases hépatiques) • Début de la maladie entre 6 mois et 17 ans auparavant. • Patients prétraités par octreotide de 1,5 mois à 3,5 ans. • Escalade de dose (tous les 6 semaines) de 500 à 2000

µg/8h (1,5 à 6 mg/24h)

L Anthony et al. Acta Oncologica Vol. 32, NO. 2, pp. 211-223, 1993

• Résultats: • Tous les patients ont terminé l’escalade de doses.

• Effet limitant : volume de 2 ml pour injection sous-cutanée de 2000µg

• 11 des 14 patients ont continué le traitement à 6000 µg/jour pendant 1 à 2

ans

• 1 patient a eu une réduction de dose à 2250µg/jour à cause de volume d’injection

• 2 patients sont décédés à cause de la progression de la maladie à 15 et 16 mois

Réponse partielle Maladie stable Progression de la maladie

4 2 7

L Anthony et al. Acta Oncologica Vol. 32, NO. 2, pp. 211-223, 1993

• Pas de dose limitante toxique avec escalade de dose allant jusqu’au 6 mg

/jour. • Principale limite de l’augmentation de dose est le volume d’injection.

L Anthony et al. Acta Oncologica Vol. 32, NO. 2, pp. 211-223, 1993

• Données préliminaires d’une étude de phase II ouverte monobras évaluant la

tolérance de 180 mg/28 jours de lanréotide autogel pendant 12 mois chez des

patients progressant sous dose standard d’AS

• Inclusion de 35 patients, d’âge médian 63 ans, stade IV : 86 %

• Tumeur iléale : 37,5 % ; pancréas : 18,7 % ; bronches : 15,6 % ; primitif

inconnu : 22 %

• TNE de grade 1: 28,5 % ;

de grade 2 : 48,6 %

• Tolérance : aucun EI de grade 3-4

lié au traitement

Lanréotide à fortes doses dans les TNE progressives

➜ Le traitement par lanréotide à fortes doses est relativement bien toléré

Traitement médical

ENETS 2016 - D’après Albertelli M et al., abstr. K1, actualisé

75 %

12 %

13 % 10 %

3 %

EI sévère

EI lié

EI non lié

EIS lié

EIS non lié

CAPTEM

Objectif principal : Taux RO

Objectifs secondaires : Survie sans progression, Survie globale, Toxicité

Capecitabine 1500mg/m2/j (maximum 2500 mg/j) de J1 à 14

Temozolomide 150-200mg/m2/j de J10 à J14, tous les 28 jours.

RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

Rationnel : efficacité de l’association Capecitabine + Temolozomide • Préclinique : effet synergique sur lignées cellulaires • Cliniques : séries rétrospectives encourageantes

Phase 2 (n = 38) : • TNE bien différenciées G1 ou G2 (Ki67 < 20%) • Progressives selon RECIST (si octreoscan + : progression sous octreotide LAR 60 mg)

Schéma de traitement par CAPTEM :

CAPTEM : Résultats analyse intermédiaire (n = 28)

Taux de réponses tumorales :

RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

RO SD

TNE intestinales (n = 12) 41% (8% RC) 58%

TNE Pancréas (n = 11) 36% (0 RC) 55%

TNE Hypophyse (n = 3) 100% (2/3 RC) 33%

CMT (n = 2) 0 100%

Total 43% (11% RC) 54%

12 TNE intestinales, 11 TNE pancréas, 3 TNE hypophysaires, 2 CMT

Survie (médianes non atteintes) : • Survie globale > 29 mois • Survie sans progression > 22 mois

Effets secondaires grade 3-4 les plus fréquents : • Lymphopénie (35%), hyperglycémie (6%), thrombocytopénie (3%),

diarrhée (3%).

• 4 administrations de 7,4 GBq de 177Lu-DOTATATE toutes les 8 semaines (+ AS)

• Critère principal : SSP ; inclusion de 229 patients

• Réduction de 79 % du risque de progression et/ou de décès (HR = 0,21 ; IC95 : 0,13-0,34 ; p <

0,0001)

• SSP médiane pour 177Lu-DOTATATE : 40 mois

• Taux de réponse globale : 18 versus 3 % (p = 0,0008)

Étude NETTER-1 (1) Étude de phase III comparant 177Lu-DOTATATE (+AS) et octréotide LAR 60 mg chez des patients

atteints d’une TNE intestinale de grade 1-2, inopérable, progressive sous octréotide LAR 30 mg

Radiothérapie métabolique

ENETS 2016 - D’après Strosberg J et al., abstr. N15, actualisé

Survie sans progression

Réponse 177Lu-DOTATATE

(n = 101)*

Octréotide

LAR 60 mg

(n = 100)*

Réponse complète 1 0

Réponse partielle 17 3

Tous patients 116 113

Progression (%) 6 (5) 27 (24)

Maladie stable (%) 77 (66) 70 (62)

* Exclusion des patients sans évaluation centralisée

0,5 P

rob

ab

ilit

é d

e s

urv

ie

Mois

Octréotide LAR 60 mg

177Lu-DOTATATE

Effets indésirables

tous grades (3-4)

177Lu-

DOTATATE

Octréotide

LAR 60 mg

Nausées 59 (4) 12 (2)

Vomissements 47 (7) 10 (0)

Diarrhée 29 (3) 19 (2)

Fatigue 40 (2) 25 (2)

Thrombopénie 25 (2) 2 (0)

Anémie 14 (0) 5 (0)

Leucopénie 10 (1) 1 (0)

Étude NETTER-1 (2)

➜ Cette étude a démontré l’efficacité du 177Lu-DOTATATE dans le traitement des

TNE de l’intestin, progressives sous octréotide. Le bénéfice en survie globale

devra être confirmé par des analyses ultérieures

➜ La tolérance est acceptable

Radiothérapie métabolique

ENETS 2016 - D’après Strosberg J et al., abstr. N15 actualisé

Survie globale (analyse intermédiaire) :

13 versus 22 décès ; p = 0,0186

Tolérance

0,5

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Mois

Octréotide LAR 60 mg

177LuDOTATATE

n = 229 (ITT) – Nombre de décès : 35 •177Lu-DOTATATE : 13

•Octréotide 60 mg LAR : 22

Etude en cours

• CLARINET FORTE

– Lanreotide 120mg/14j après progression en

1ère ligne (120mg/28j)

Questions non soulevées par le TNCD

• (Dois-je continuer les analogues après progression ?)

– Tumeurs non fonctionnelles: pas de données

– Tumeurs fonctionnelles: RADIANT 2

RADIANT-2

No. of patients still at risk E + O P + O

216

213

202

202

167

155

129

117 120

106

102

84

81

72

69

65

63

57

56

50

50

42

42

35

33

24

22

18

17

11

11

9

4

3

1

1

1

0

0

0

* Independent adjudicated central review committee

• P-value is obtained from the one-sided log rank test

• Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model

E + O = Everolimus + Octreotide LAR

P + O = Placebo + Octreotide LAR

Kaplan-Meier median PFS

Everolimus + Octreotide LAR: 16.4 months

Placebo + Octreotide LAR: 11.3 months

Hazard ratio = 0.77; 95% CI [0.59 -1.00]

P-value = 0.026

Time (months)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Perc

enta

ge e

vent-

free

Total events = 223

Censoring times

E + O (n/N = 103/216)

P + O (n/N = 120/213)

RADIANT-2: Phase III Everolimus in Advanced NET PFS by Central Review*

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.

RADIANT-2: Phase III Everolimus in Advanced NET PFS by Local Investigator Review

No. of patients still at risk E + O

P + O

216

213

199

201

167

159

129

121

119

114

100

92

81

75

74

72

68

64

62

56

51

50

40

41

32

27

24

21

18

11

11

10

4

4

2

1

1

0

0

0

Perc

enta

ge e

vent-

free

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Time (months)

Kaplan-Meier median PFS

Everolimus + Octreotide LAR: 12.0 months

Placebo + Octreotide LAR: 8.6 months

Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.62-0.98]

P-value = 0.018

Total events = 284

Censoring times

E + O (n/N = 128/216)

P + O (n/N = 156/213)

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.

• P-value is obtained from the one-sided log rank test

• Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model

E + O = Everolimus + Octreotide LAR

P + O = Placebo + Octreotide LAR

Résultats en fonction de l’exposition

antérieure aux analogues

Anthony et al, Neuroendocrinology 2015

Faut-il poursuivre les analogues après

la radiothérapie métabolique ?

• NETTER: non prévu et interdit <1 mois des injections

– En cas de syndrome carcinoïde ?

Questions non soulevées par le TNCD

• Puis-je arrêter mes analogues après obtention d’une

stabilité >6 mois ?

TNCD

• 1ère ligne de traitement « anti-tumoral »

– Possibilité d’arrêt en cas de réponse ou de

stabilité après 6 mois de traitement

– Avis d’expert

– Pas de datas solides

Questions non soulevées par le TNCD

• Puis-je utiliser les analogues comme traitement d’entretien ?

Etude en cours

• REMINET

– Lanreotide en entretien vs placebo après 1ère

ligne d’induction par everolimus ou sunitinib

Conclusion • Progression lente: place des analogues

– Vigilance sur la comparaison des TDM, si surveillance ou

traitement

• Arrêt si progression d’une tumeur non fonctionnelle

• Doublement de doses pour les tumeurs non

fonctionnelles: au cas par cas

– A réserver à des cas particuliers: autres traitements en 1ère

intention

– Attendre les résultats de CLARINET FORTE

• Entretien après chimiothérapie d’induction: attendre les

résultats de l’essai