Rev Rhum [gd Fr] 2000 ; 67 SuppI : 119-25 0 2000 gditions scientifiques et mtdicales Elsevier SAS. Tous droits rCser&

Anatomopathologie et pathogbnie de I’atthrose

Francis Berenbaum Service de rhumatologie et UPRES-A 7079 Paris V/, UFR Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France

arthrose / chondrocyte / physiopathologie chondrocyte / osteoarthritis / pathophysiology

MalgrC la persistance de nombreuses inconnues dans la physiopathologie de l’arthrose, des progrts consid& rables ont et6 rtalists ces dernitres an&es. Les diff& rents acteurs de la ddgradation du cartilage sont mieux connus. On constate actuellement un vif inttr$t dans la connaissance des mecanismes initiateurs de la mala- die. Cette revue se propose de faire le point sur les dCcouvertes les plus recentes en physiopathologie de l’arthrose tout en s’appuyant sur les constatations ana- tomopathologiques connues de longue date.

ANATOMOPATHOLOGIE

L’arthrose peut se d&ir comme une al&ration lente du cartilage s’accompagnant de modifications mor- phologiques de 1’0s sous-chondral et parfois d’une inflammation synoviale. La limite entre vieillissement (( physiologique )) du cartilage et cartilage arthrosique n’est pas clairement marquee. Cependant, on peut schdmatiquement et ?t but didactique diffkrencier trois stades : stade I : cartilage normal, stade II : cartilage senescent, stade III : cartilage arthrosique.

Passage d’un cartilage normal (stade I) d un cartilage senescent (stade II)

Plusieurs modifications structurales et biochimiques ont ttt d&rites au tours du vieillissement [ 11. La sCnescence du cartilage touche les structures non colla- geniques, affaiblissant les propritt& biomecaniques du cartilage indispensable B la rtpartition des forces en zone portante. En revanche, les fibres de collagtne de type II ne se modifient pas. Les glycosaminoglycanes (GAG) sont modifits qualitativement, les GAG &ant

plus courts dans le cartilage senescent. La concentra- tion en ktratane sulfate augmente B la fin de la crois- sance. On note au tours du vieillissement une aug- mentation de la concentration en kCratane sulfate en faveur du type 6 et au dttriment du type 4. Ces modi- fications quantitatives et qualitatives des protdogly- canes aboutissent B une moins bonne rttention des molCcules d’eau. Ainsi, le cartilage senescent s’appau- vrit en eau, ce qui al&e ses propri&ts biom&zaniques. En fait, les fissurations du cartilage observtes lors du vieillissement sont essentiellement dues d des fractures de fatigue de la trame collagenique non renouvelte.

Articulation arthrosique (stade III)

L’articulation arthrosique se caractkrise par des l&ions B la fois cartilagineuses, osseuses, synoviales et capsu- laires (j&-e 1).

Macroscopiquement, le pincement articulaire, l’appa- rition d’ostdophytes et la condensation de 1’0s sous- chondral en representent les elements les plus caract& ristiques. L’hypothese (( finaliste D d’une rtaction de 1’0s sous-chondral aux anomalies biomecaniques du cartilage arthrosique qui le surplombe reste d’actualitt. L’os sous-chondral reagirait ainsi aux pressions anor- males habituellement amorties par un cartilage nor- mal. Cependant, cette hypothtse parait moins plau- sible si l’on s’inttresse aux articulations non portantes, telles que l’arthrose digitale, au tours de laquelle I’os- ttophytose est au premier plan.

Histologiquement, plusieurs phases ont ttt dCfinies $gure 2) : - phase 1 : perte de l’aspect lisse et apparition de microfissures ;

120s F. Berenbaum

Figure 1. TGte fkmorale arthrosique. Noter la diminution de hauteur du cartilage, voile meme sa disparition dans sa partie supkrieure, les gbodes ainsi que les ostbophytes (collection E. Vignon).

cl. phase 2 : fissuration. Les microfissures s’approfon-

rssent perpendiculairement a la direction des forces de cisaillement tangentielles et le long des fibrilles col- lag&es. Des ilots de chondrocytes apparaissent en peripherie de ces lesions ainsi qu’en surface ; - phase 3 : erosion. L’importance des fissurations aboutit au detachement de lambeaux de cartilage qui (( tombent )) dans la cavitt articulaire, mettant B nu 1’0s sous-chondral. Une inflammation synoviale peut alors &tre observee.

L’inflmnmation synovide arthrosique se caracttrise par des anomalies souvent plus focales que celle obser- vee au tours de la synovite rhumatoi’de. On observe regulierement une infiltration lymphoplasmocytaire.

L’dtteinte osseuse se manifeste par une osteosclerose sous-chondrale par apposition de nouvelles lamelles osseuses. En periphtrie de cette zone, se forment des osdophytes dont la surface est recouverte de cartilage fibrillaire.

L’ensemble de ces modifications structurales aboutit aux alterations biomecaniques caracteristiques de cette maladie [2].

PATHOGiNlE DE L’ARTHROSE

Un d&sCquilibre de la balance synth&se/d@radation

11 est maintenant admis que la destruction arthrosique du cartilage est le rtsultat dun dtstquilibre entre

I’anabolisme et le catabolisme de la matrice extra- cellulaire [3]. Physiologiquement, le chondrocyte assure l’homeostasie du cartilage (Eric Vignon, article precedent). Le desequilibre est provoqut par : - une synthbe accrue de proteases (et plus particulit- rement de certaines mttalloprottases) qui ont pour substrat les proteines collageniques et non collage- niques de la matrice [4] ;

une diminution de la synthttse d’inhibiteurs naturels des prottases (les TIMP) ; - une inhibition de synthtse de la matrice fonction- nelle par le chondrocyte arthrosique ;

ce dtstquilibre est accent& par une apoptose chon- drocytaire acctltrte [5].

Les anomalies de synthese du chondrocyte rtsul- tent d’une activation cellulaire provoqute par des cytokines, des mtdiateurs lipidiques (prostaglan- dines, leucotrienes, acide lysophosphatidique), des derives oxygen& (NO, HzOz), ainsi que par des composants de la matrice elle-m@me (fragments de fibronectine par exemple). Les chondrocytes une fois activts deviennent aptes a synthttiser differentes pro- teases mais tgalement differents mtdiateurs pro- inflammatoires (cytokines, prostaglandines, phos- pholipase A2 inflammatoire) [6, 71. Cette synthese de mtdiateurs pro-inflammatoires pourrait &tre B l’origine des pousstes dites congestives ainsi que de I’elevation moderte de la CRP dans la gonarthrose et la coxarthrose evolutives [S, 91. Le faible nombre de cellules observees dans le liquide synovial au tours de ces pousstes pourrait &tre dG a un profil de media- teurs pro-inflammatoires differents de celui observe au tours des pousstes d’arthrite resultant en un plus faible chimiotactisme des elements sanguins circulants.

La participation du tissu synovial B I’activation chondrocytaire a fait I’objet de travaux recents [IO]. Deja il y a plusieurs dtcennies, la constatation macro- scopique d’une inflammation synoviale au tours de l’arthrose laissait presager un role non negligeable de ce tissu dans la destruction cartilagineuse. 11 est main- tenant demontrt, au moins in vitro, que ce tissu est capable de produire de nombreux mtdiateurs impli- ques dans la destruction (cytokines, proteases) qui, lib&r& dans la cavitt articulaire, peuvent venir activer les chondrocytes ou alttrer directement la matrice car- tilagineuse.

Enfin, 1’0s sous-chondral pourrait participer aux phtnomenes degradatifs de la matrice observee au tours de l’arthrose, probablement par le biais dune secretion d’enzymes prottolytiques par les cellules osseuses [ 111.

Anatomopathologie et pathogbnie de l’arthrose 121s

a

Figure 2. Les stades histologiques de I’arthrose. A : fissuration superficielle ; B : fissuration radiale ; C : fissuration allant jusqu’g 1’0s sous- chondral et Erosions superficielles ; D : Erosion profonde lisse avec OS dknud6 (collection E. Vignon).

Les enzymes de la destruction du cartilage

Plusieurs protkases sont a l’origine de la destruction du cartilage observee au tours du processus arthrosique. Schematiquement, on peut les classer en fonction de leur substrat ou en fonction de leur structure (encad+). Les metalloproteases (MMP) constituent qualitativement la famille predominante car elles sent actives B pH neutre, c’est-a-dire actives directement dans les milieux extracellulaires et en particulier dans la matrice cartilagineuse. I1 existe une douzaine de MMP differentes, dont certaines restent lites aux membranes cellulaires (MT-MMP) [ 121. Elles sont synthttisees par les chondrocytes et les synoviocytes sous I’effet de cytokines.

L’aggrecanase, enzyme qui clive la liaison Glu373- Ala374 du domaine interglobulaire de l’aggrecane, joue Cgalement un role majeur dans la degradation de la matrice. Deux aggrtcanases viennent d’etre clontes. Elles appartiennent a la famille des metalloproteases, et plus specifiquement des ADAMTS (disintegrin and metalloproteinase with tbrombospondin mot@. Elles sont appeltes aggrecanase- 1 (ou ADAMTS-4) et aggrt-

canase-2 (ou ADAMTS-11). La regulation de ces deux aggrecanases est en tours d’identification [ 13, 141.

D’autres enzymes ayant pour substrat le collagene de type II et les proteoglycanes sont synthttisees par le chondrocyte. Elles ne sont actives qu’a pH acide, telles que les aspartate prottases (cathepsine D) et les cys- teines prottases (cathepsines B, H, K, L et S), stockees dans les lysosomes chondrocytaires puis lib&es dans le microenvironnement pericellulaire.

En dehors des proteases impliquees dans la dtgrada- tion des proteines collageniques et non collageniques, il ne faut pas oublier l’importance thtorique des enzymes capables de degrader les chaines glucidiques, prtsentes en grande quantitt dans les prottoglycanes. Ces glycosi- dases (en dehors de la hyaluronidase qui est absente du cartilage), n’ont pas encore fait l’objet de travaux speci- fiques dans l’arthrose mais elles jouent certainement un role important dans la degradation de la matrice.

L’activation des protkases

L’existence de prottases actives a I’origine de la degradation du cartilage resulte dune part dune

E Berenbaum

lntracellulaire Extracellulaire

Aspartate Cystkine protbases protbases

Mbtallo- protbases

S6rine protkases

Exemples Cathepsine D

Exemples Cathepsine B Cathepsine H Cathepsine K Cathepsine L Cathepsine S

Exemples Collaa6nases MMP -1, -8, -13 Stromelvsines MMP-3, -10, -11 GBlatinases MMP -2, -9 Membrane-twe MMP MMP -14, -15, -16, -17 Aggrkanases ADAMTS-4, -11

Exemples Elastase Cathepsine G Plasmine Activateur du plasminog&ne

Encadrb. Exemple de classification des diffbrentes proteases intervenant dans le processus arthrosique en fonction du pH et du lieu d’activitb enzymatique. MMP : mktalloprotkases, ADAMS : disintegfin and meta//opmteinase with fhrombospondin motifs (d’aprks Cawston et al. 1998 [40]).

neosynthbe chondrocytaire et synoviocytaire, et d’autre part d’une activation enzymatique une fois lib&es dans le milieu extracellulaire.

Les cytokines pro-inflammatoires, et en particulier 1’IL-1 et le TNF-a, synthetistes par les chondrocytes et les synoviocytes, activent ces m&mes cellules par leur liaison B des rtcepteurs sptcifiques. Par l’intermediaire de voies de signalisation sptcifiques aux cytokines, la liaison de la cytokine B son recepteur aboutit a une induction de la transcription des genes de proteases qui sont ensuite traduits puis export& hors de la cel- lule. Pour les MMP, la cellule les synthttise sous une forme inactive (pro-MMP). Elles ne deviennent actives qu’apres une cascade enzymatique complexe, mettant en jeu des strines prottases (l’activateur du plasminogene, le plasminogene, la plasmine), des deri- ves oxygen&, des cathepsines et certaines MT-MMI? Cette cascade enzymatique est elle-m&me rtgulee par des inhibiteurs naturels tels que les TIMP et l’inhibi- teur de l’activateur du plasminogtne. De plus, I’IL-1 provoque une diminution d’expression des collagttnes

de type II et IX tout en augmentant la synthtse des collagenes de type I et III [ 171.

En dehors des cytokines, certains derives lipidiques sont capables de participer a cette activation cellulaire [ 181. Par exemple les prostaglandines, produites apt& activation de phospholipases A2 et cyclooxygenases, peuvent favoriser la synthese de proteases en activant la cellule par l’intermediaire de recepteurs cellulaires ou nucltaires sptcifiques des prostaglandines. LB encore, certaines voies de signalisation specifiques sont mises en jeu, aboutissant B l’induction de la transcription de genes de certaines prottases.

Le monoxide d’azote (NO) est un gaz synthttist via l’oxydation de la L-arginine par une famille d’en- zymes, les NO synthetases. Le NO a forte concentra- tion pourrait intervenir Cgalement dans la degradation de la matrice, apparaissant comme un relais de signali- sation B l’action de l’IL- 1, cytokine impliqute dans la diminution de production de prottoglycanes, l’aug- mentation de la synthese des metalloproteases et l’induction de I’apoptose chondrocytaire [ 19, 201.

Anatomopathologie et pathoginie de l’arthrose 123s

Enfin, des produits de dtgradation de la matrice elle- m&me sont capables d’activer les chondrocytes par l’inter- mtdiaire de r&epteurs de type integrine pour synthetiser des m&alloprottases et des cytokines. C’est le cas par exemple de certains fragments de la fibronectine [2 11.

La tentative de riparation du cartilage

Tout Porte g croire que l’ensemble de l’articulation tente de rtparer les dtgats provoquts par le processus arthrosique, et en particulier le cartilage et 1’0s sous- chondral. En effet, les facteurs de croissance impli- quts dans les synthtses matricielles physiologiques (I& Vignon, article prtcedent) sont produits en excts par le chondrocyte arthrosique, 1’0s sous-chondral et le tissu synovial [20]. De plus, l’afflnitt pour la matrice cartilagineuse &ant haute, ces facteurs de croissance se trouvent pris au pitge dans cette matrice (( reservoir N d& leur synthtse chondrocytaire, pouvant ainsi &tre relarguts lors de l’initiation du processus dggradatif.

De nombreux travaux s’orientent actuellement vers la responsabilitt de l’os sous-chondral dans cette tentative de rtparation [23]. En effet, au tours du processus arthrosique, on observe un m&abolisme acc&re de 1’0s sous-chondral, bien visible par exemple en scintigraphie osseuse au Tc99m [24]. Cet hypermetabolisme aurait pour but de produire des facteurs de croissance pour le cartilage al&+. Par exemple, la bone morphogenic pro- tein-2 (BMP-2) est capable exptrimentalement de par- ticiper g la rkparation d’un defect cartilagineux [25].

Parmi les facteurs de croissance impliqu&, le trans- forming growth factor-p (TGFj3) [26], insulin-like growth factor-1 (IGF-I) ainsi que le fibrobht growth factor (FGF) ont un effet anabolique sur la synthbe de la matrice et ont la capacitC d’inhiber les effets des cytokines pro-inflammatoires [22, 27, 281. Le TGF-/3 posskde en plus des propriCtts mitogeniques pour le chondrocyte, ainsi que Le platelet-derived growth factor (PDGF) et le basicfibroblastgrowtbfactor (bFGF).

Certaines cytokines possedent des propriCt& anti- ddgradatives. C’est le cas de l’interleukin-l-receptor- antagonist (IL-IRA) [29], l’IL-4, I’IL-10 et l’IL-13 qui emp&chent la stcrttion de certaines mttalloproteases et augmentent dans certaines conditions la synthtse des TIMI? De faGon plus g&&ale, I’IL-4 et l’IL-13 s’op- posent aux effets cataboliques de I’IL- 1.

Cependant, cette tentative de reparation est vaine pour les raisons suivantes : - le (( ntocollag&ne )) synthCti& n’est plus du collag&ne de type II mais du collag&e de type I dont les proprittCs biom&aniques sont moins bonnes, cette modification qualitative du profil de synthttse collag&nique est due

B une dddiff&enciation chondrocytaire provoquee par 1’IL-1 surtout ; _ la productlon de facteurs de croissance actifs n’est pas s&Sante pour contrebalancer I’effet des cytokines et des prottases ; - la biodisponibilite de certains facteurs de croissance est diminute, comme c’est le cas pour IGF-I qui se retrouve inactif du fait d’un exces de prottines por- teuses (IGF-bindingproteins) [30, 3 11.

INITIATION DU PROCESSUS ARTHROSIQUE

L’initiation du processus arthrosique reste encore t&s mal comprise. L’activation chondrocytaire implique des facteurs locaux, gtntraux, gtnttiques et environnemen- taux. 11 est certain que le poids de chacun de ces facteurs dCpend de la localisation de l’articulation (arti- culation portante ou non portante), et, pour une m&me articulation, du compartiment toucht (zone super- ficielle ou profonde, zone portante ou non portante).

L’origine mtkanique

L’arthrose sur articulation portante se d&eloppe plus frtquemment en cas d’obCsitt (gonarthrose et coxar- throse) ou en cas de microtraumatismes rtpttts (arthrose du coude provoquee par le marteau-piqueur, coxarthrose du sportif, gonarthrose du carreleur...), aboutissant B une hyperpression articulaire. De m&me, un vice architectural sur articulation portante peut aboutir g des pressions rtparties anormalement sur le cartilage et aboutir B une arthrose prtcoce (dysplasie de hanche, genu valgum ou genu varum...). Ces constatations cliniques sont &aydes par des ttudes experimentales montrant les effets nefastes de l’hyper- pression sur la surface chondrocytaire en termes de diminution de synthtse de protCoglycanes par exemple [32]. I1 est done logique d’incriminer en premier lieu cet eltment mCcanique qui, & lui seul, devrait sufflre g entralner une arthrose. Cependant, cette seule explica- tion ne sufflt pas puisque l’incidence de la maladie dans les populations B risque n’est pas de 100 %. 11 est inttressant de constater que des modifications exptri- mentales de pression sur une articulation animale aboutit B une activation chondrocytaire avec synthese de prottases, cytokines... [33]. La mise en &idence de mecanorecepteurs g la surface chondrocytaire sensibles B des modifications prolongees de pression pourrait expliquer comment un chondrocyte peut &tre activt au sens biochimique du terme par un stimulus purement mtcanique.

124s E Berenbaum

Une autre hypothese a l’initiation du processus arthrosique invoque des modifications structurales de

Les etudes experimentales sur le cartilage indispen-

1’0s sous-chondral. Cette hypothtse repose sur la sables a une meilleure comprehension de la physiopa-

constatation, dans plusieurs modtles animaux d’ar- thologie de l’arthrose ont ttt longtemps delaisstes en

throse, dune scltrose de 1’0s sous-chondral precedant raison, d’une part, de l’image negative de (( maladie

les lesions cartilagineuses. Les microtraumatismes degenerative )) qui collait a I’arthrose et, d’autre part,

rep&es sur l’articulation pourraient provoquer initiale- de la difkulte technique des etudes sur le chondro-

ment des microfractures de 1’0s sous-chondral qui, par cyte. En revanche, nos connaissances ont rapidement

voies de consequence, modifieraient les conditions progress6 ces dix dernieres annees grace aux progres de

d’environnement biomecanique du cartilage voisin de la biologie moleculaire et a une meilleure maitrise des

ces microfractures. Celles-ci provoqueraient une rtac- cultures chondrocytaires. Actuellement, cette recher-

tion de 1’0s en synthttisant plusieurs facteurs de crois- the est en plein essor, et devrait permettre de definir

sance (IGF-I, TGF-l3, etc.) a l’origine de l’osttophy- dans un proche avenir de nouvelles cibles therapeu-

tose et de 1’ostCosckose [34]. tiques specifiques B cette maladie, malheureusement d’avenir.

L’origine g&&ique REFERENCES

La frequence des formes familiales de certaines arthroses, telles que l’arthrose digitale, implique intui- tivement l’existence dun ou plusieurs facteurs gene- tiques. De plus, des etudes comparatives entre jumeaux ont montre rtcemment que la genetique intervenait tgalement dam l’arthrose primitive de hanche [35]. Les recherches se sont porttes au debut sur la mise en ki- dence de mutations sur les genes du collagene (type II, IX) [36]. En dehors de quelques familles qui, d’ailleurs, avaient un phenotype assez Cloignt de l’arthrose com- mune, il n’a pas Ctt possible de mettre en evidence de mutations significatives. Les etudes se sont alors portees sur d’autres genes de la matrice, tels que l’aggrecane [37] ou m@me sur le rtcepteur de la vitamine D [38]. II faut avouer qu’a l’heure actuelle, aucune anomalie genetique importante n’a pu etre mise en evidence chez les patients atteints d’arthrose commune [39].

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L’origine hormonale

L’arthrose est plus frequente chez la femme aprb 50 ans. Cette frtquence diminue lorsque ces femmes prennent un traitement substitutif estroprogestatif 11 est done tentant d’imaginer un ou plusieurs facteurs hormonaux impliques dans I’initiation de l’arthrose. Les chondrocytes possedent des rtcepteurs aux cestro- genes [40]. Leur stimulation provoque la synthtse de facteurs de croissance. Apres la menopause, la concen- tration plasmatique en estrogenes diminue, ce qui pour&, a priori, provoquer une diminution de syn- these de facteurs de croissance par les chondrocytes. Des recherches sont en tours afin de tester cette hypo- these, en particulier dans l’arthrose digitale ainsi que dans la gonarthrose, deux localisations plus frtquentes dans cette population [4 11.

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