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Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1, 1–11
N N
O
O
OH
C2H5
1 2
436
5
7 8
CH3
Nalidixic acid
Cœur et FQCœur et FQ
Sauriez vous classer (élevé, modéré Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? :ces différentes fluoroquinolones ? : LomefloxacineLomefloxacine MoxifloxacineMoxifloxacine LevofloxacineLevofloxacine CiprofloxacineCiprofloxacine norfloxacine norfloxacine
Cœur et FQCœur et FQ
Sauriez vous classer (élevé, modéré Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le risque arythmogène de ou faible) le risque arythmogène de ces différentes fluoroquinolones ? :ces différentes fluoroquinolones ? : Lomefloxacine -Lomefloxacine - Moxifloxacine ++Moxifloxacine ++ Levofloxacine +Levofloxacine + Ciprofloxacine +Ciprofloxacine + norfloxacine + norfloxacine +
Le risque de rupture Le risque de rupture tendineuse sous FQ est (vrai tendineuse sous FQ est (vrai
ou faux ?) :ou faux ?) :
Plus élevé chez les sujets les plus Plus élevé chez les sujets les plus agésagés
Non influencé par la prise de Non influencé par la prise de corticoïdescorticoïdes
Plus élevé sous ofloxacine que sous Plus élevé sous ofloxacine que sous ciprofloxacineciprofloxacine
Increased risk of Achilles tendon Increased risk of Achilles tendon rupture with quinolone antibacterial rupture with quinolone antibacterial
use, especially in elderly patients taking use, especially in elderly patients taking oral corticosteroidsoral corticosteroids
Etude cas-témoins : 1367 cas, 50000 témoinsEtude cas-témoins : 1367 cas, 50000 témoins Résultats : OR rupture tendineuseRésultats : OR rupture tendineuse
Exposition aux FQ : 4,3Exposition aux FQ : 4,3 > 60 ans sans corticoïdes : 5,3> 60 ans sans corticoïdes : 5,3 > 60 ans + corticoïdes : 17,5> 60 ans + corticoïdes : 17,5 60-79 ans : 6,460-79 ans : 6,4 >80 ans : 20,4>80 ans : 20,4 >60 ans : >60 ans :
Ofloxacine 28,4Ofloxacine 28,4 Norfloxacine 14,2Norfloxacine 14,2 Ciprofloxacine 3,6Ciprofloxacine 3,6
Van der Linden PD et al. Arch Intern Med, 2003
Toxicité des fluoroquinolones …Toxicité des fluoroquinolones …
• Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca)Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca)• Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin]Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin]• Interactions: inhibition Cyt P 450Interactions: inhibition Cyt P 450• Toxicité SNC (recepteur GABA)Toxicité SNC (recepteur GABA)• Gastrointestinale Gastrointestinale • Cartilage Cartilage • Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA)Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA)• Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine, Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine,
Moxifloxacine]Moxifloxacine]• Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]
Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine, moxifloxacine) sont plus actives que les moxifloxacine) sont plus actives que les anciennes sur (VRAI ou FAUX) :anciennes sur (VRAI ou FAUX) :
les streptocoquesles streptocoquesles entérobactériesles entérobactériesPseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaBacteroides fragilisBacteroides fragilisLegionella pneumophilaLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniaeChlamydiae pneumoniaeChlamydiae pneumoniae
MIC50MIC50 (µg/mL)
NAL CIP MXF
E. coliE. coli 4 0.01 0.06
P. aeruginosaP. aeruginosa >64 0.25 4
B. fragilis >64 2 0.25
S. aureusS. aureus 32 0.5 0.03
S. pneumoniaeS. pneumoniae >64 1 0.125
B. anthracisB. anthracis 4 0.06 -
In vitro activity of quinolones
FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS
Inhibition multiplication/pas de mutation
Multiplication et mutations possibles
Inefficacité anti-bactérienne
T>CMI
9
8
7
6
5
4
3
20 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8 Time (h)
Leggett et al. Scand J Infect Dis, 1990
Pharmacodynamie des fluoroquinolones in vitro
Log10 CFU/mL
Tobramycine Ciprofloxacine Ticarcilline
Control0.25 MIC1 MIC4 MIC16 MIC64 MIC
B Fantin
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 - 62,5 62,5 - 125 125 - 250 250 - 500 > 500
ASC/CMI
bactério
clinique
Paramètre PK/PD prédictif de l’activité de la ciprofloxacine chez 74 patients avec infections respiratoires basse sévères
Forrest et al., AAC 1993
% d
e su
ccès
B Fantin
Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa
.
Zelenitzky et al, JAC 2003
Probabilité de guérison >90% si:Pic/CMI> 8ouASC/CMI > 123
B Fantin
Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa
Zelenistsky et al., AAC 2005
(> 1800 mg)
CA-SFM: cc : 1 µg/mlB Fantin
Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusionsPharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions
Concentration et dose-dépendance Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo:
Pic/CMI > 12 ASC/CMI # 125 pour infections sévères de
réanimation Impact majeur de toute élévation de la CMI
sur la probabilité d’atteindre la cible.
B Fantin
Fluroquinolones : données pharmacocinétiques
Dose
mg
Cmax
mg/l
CMI pour
pk/CMI = 10
AUC
mg.h/l
CMI pour
AUIC = 125
NorfloNorflo
PefloPeflo
CiprofloCiproflo
OfloOflo
LevofloLevoflo
MoxifloMoxiflo
GemifloGemiflo
400 x 2
400 x 2
500 x 2
200 x 2
500
400
600
1.6
4.6
1.5
3.1
5.7
3.3
4
0.20.40.20.40.8
0.2
0.4
14
108
17
66
73
30
24
0.1
1.0
0.1
0.4
0.4
0.2
0.2
Souche R >2 mg/l
?????.......
Classez par ordre d’activité Classez par ordre d’activité croissante sur croissante sur S. pneumoniaeS. pneumoniae les les fluoroquinolones suivantes :fluoroquinolones suivantes :
Ofloxacine Ofloxacine LévofloxacineLévofloxacineGemifloxacineGemifloxacineCiprofloxacineCiprofloxacineMoxifloxacineMoxifloxacine
Nouvelles fluoroquinolones « respiratoires »: POURQUOI ?
La « valeur ajoutée » des nouvelles fluoroquinolones
1/ Spectre d ’activité intrinsèque: Sp multirésistant, Haemophilus bêta lact +, Lp et autres atypiques, M.catarrhalis, SDMS, BGN
SECURITE EN PROBABILISTE
2/ Qualités pharmacocinétiques: biodisponibilité : IV = orale, demi-vie longue, diffusion et concentration tissulaire +++
FACILITES D ’ADMINISTRATION
L ’opportunité d ’une réelle diversification de prescription/pression AB: regain de sensibilité …
Nouvelles fluoroquinolones
Classe à risque d ’effets indésirables … rares mais graves …. réfléchir aux bénéfices/risques pour chaque molécule = est ce le problème?
Impact en terme écologique: flore oro-pharyngée, digestive, cutanée, S. pneumoniae ….
FQFQ CMI9CMI900
CPM90CPM90 PicPic ASC ASC
0-24 h0-24 hPic/Pic/CMICMI
T>CPMT>CPM ASC/ASC/
CMI 90CMI 90
LevoLevo
500500
500x2500x211 88 5.75.7 4848
96965.75.7 00 4848
9696
MoxiMoxi
4004000.250.25 22 4.54.5 4848 1818 1818 190190
Paramètres PK/PD d’activité in vivo des fluoroquinolones anti-pneumococciques
Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = 10/1510/15 et AUC/CMI = et AUC/CMI = 50 à 15050 à 150
D’après Hansen, AAC 2004
Quinolones antipneumococciques : Quinolones antipneumococciques : concentrations sériques et pulmonaires concentrations sériques et pulmonaires
au picau pic
mgmg
CCmama
xx mg/mg/
ll
MuqueuMuqueusese
bronchiqbronchiqueue
ELFELF MAMA
MOXMOX 400400 3,33,3 5,55,5 24,424,4 61,861,8
GATGAT 400400 3,23,2 5,325,32 6,166,16 77,377,3
TROTRO 200200 1,41,4 1,521,52 33 19,119,1
GREGRE 400400 1,81,822
5,325,32 27,127,1 278278
SPASPA 400/2400/20000 1,21,2 4,44,4 1515 53,753,7
LEVLEV 500500 4,94,9 6,56,5 99 41,941,9Adapté de Ball P. In : Hooper DC, Quinolone Antimicrobial Agents, ASM 2003
RésistanceRésistance/pneumocoque /pneumocoque (CMI (CMI >> 2 mg/l péni et 2 mg/l péni et >> 4 mg/l 4 mg/l
AMOX/CTX/CRO)AMOX/CTX/CRO) / / poumon/adultes poumon/adultes ….….(CNR, E.Varon 2007)(CNR, E.Varon 2007)
PénicillinePénicilline ≈ ≈ 4,24,2%% Amoxicilline Amoxicilline ≈ ≈ 0,70,7%% CIIIG anti-Sp CIIIG anti-Sp (CTX/CRO)(CTX/CRO) ≈ ≈ 0%0% Macrolides Macrolides ≈ ≈ 50%50% Sp et > Sp et > 80%80% si Sp péni I/R si Sp péni I/R FQ anti-Sp FQ anti-Sp (LVX/MXF)(LVX/MXF) ≈≈ 1/2%1/2% ( mais réservoir ( mais réservoir
de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, de mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, efflux efflux ≈ ≈ 3%3% … résistance) … résistance)
Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine ≈ ≈ 0%0%
Prospective, multicentrique, randomisée, Prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle de non-infériorité double aveugle de non-infériorité moxifloxacine ( 400 mg/j)moxifloxacine ( 400 mg/j)IV/PO IV/PO vs vs levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 g/j)g/j)
Seulement 10% de patients hospitalisés en Seulement 10% de patients hospitalisés en RéaRéa … …
55% de patients hypoxémiques 55% de patients hypoxémiques (PaO2 < 60 AA)(PaO2 < 60 AA)……
CID 2008; 46:1499-09
moxi
Chest 2005
Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM
(50%) par manque de puissance ((50%) par manque de puissance (≈ 70 pts /Gr)≈ 70 pts /Gr)….mortalité de 15/25%….mortalité de 15/25%
Pas de monothérapie par FQ anti-Sp dans PAC « de REA »
Et en REA ….
Utilisez-vous une fluoroquinolone Utilisez-vous une fluoroquinolone pour une infection respiratoire à pour une infection respiratoire à pneumocoque de l’adulte dans ce pneumocoque de l’adulte dans ce cas ? cas ?
NorfloxacineNorfloxacine RR
Ciprofloxacine Ciprofloxacine RRLévofloxacineLévofloxacine SSMoxifloxacineMoxifloxacine SS
Nouvelles fluoroquinolones: Sp et impact clinique de la résistance = OUI …
Echecs cliniques et bactériologiques documentés nombreux (lévofloxacine)
Emergence de souches résistantes sous traitement sub-optimal et dans des conditions épidémiologiques particulières (lévofloxacine) (mutants de 1er niveau existants ++
+)
Echecs de traitement de Echecs de traitement de PACPAC
Patients non préalablement exposés aux Patients non préalablement exposés aux fluoroquinolonesfluoroquinolones
Patients préalablement exposés aux Patients préalablement exposés aux fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de fluoroquinolones (BPCO) et/ou porteurs de souches de sensibilité diminuée aux FQ :souches de sensibilité diminuée aux FQ : ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ)ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ) ParC (Bas niveau de résistance aux FQ)ParC (Bas niveau de résistance aux FQ) GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ)GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ)
Davidson R, NEJM 2002; 346 : 747-750Ross JJ, NEJM 2002; 347 : 65-66Perez-Trallero, EID 2003; 9 : 1159-62Anderson KB, CID 2003; 37 : 376-81
Pathogènes liés aux Pathogènes liés aux cellules: vrai ou faux ?cellules: vrai ou faux ?
Toutes les FQ ont la même activité sur Toutes les FQ ont la même activité sur les pathogènes liés aux cellulesles pathogènes liés aux cellules
Ceci n’est vrai que pour LegionellaCeci n’est vrai que pour Legionella La moxifloxacine est la plus active sur La moxifloxacine est la plus active sur
mycoplasme et Chlamydiamycoplasme et Chlamydia La ciprofloxacine est la moins active La ciprofloxacine est la moins active
sur Mycoplasme.sur Mycoplasme. Aucune fluoroquinolone n’est aussi Aucune fluoroquinolone n’est aussi
active que l’érythro sur mycoplasmeactive que l’érythro sur mycoplasme
« Atypiques »« Atypiques »M. M.
pneumoniaepneumoniae
(n=31)(n=31)
C. pneumoniaeC. pneumoniae
(n=11)(n=11)L. pneumophilaL. pneumophila
(n=85)(n=85)
CMI50 (µg/ml)CMI50 (µg/ml)MoxifloMoxiflo 0.120.12 0.060.06 0.0160.016
LevoLevo 11 0.12- 0.50.12- 0.5 0.0080.008
CiproCipro 22 0.25- 40.25- 4 0.0080.008
OfloOflo 11 0.50.5 0.0150.015
DoxyDoxy 0.250.25 0.250.25 --
ErythroErythro 0.0150.015 -- 11
ClarithroClarithro -- 0.030.03 0.060.06
AzithroAzithro -- 0.120.12 0.50.5
RifampRifamp -- -- 0.0080.008
???????.........???????.........
L PL P
Legionella pneumophilaLegionella pneumophilaAntibiotiqueAntibiotique
CMI (mg/L)CMI (mg/L) % de viabilité (% de viabilité (± ET)± ET) à à
50%50% 90%90% ExtrêmesExtrêmes 11CMICMI 88CMICMI
LévofloxacineLévofloxacine 0,010,01 0,030,03 0,01-0,030,01-0,03 0,18 ± 0,0290,18 ± 0,029 0,044 ± 0,00040,044 ± 0,0004
MoxifloxacineMoxifloxacine 0,030,03 0,060,06 0,01-0,060,01-0,06 0,64 ± 0,1740,64 ± 0,174 0,044 ± 0,0030,044 ± 0,003
CiprofloxacineCiprofloxacine 0,030,03 0,030,03 0,01-0,060,01-0,06 0,973 ± 0,1760,973 ± 0,176 0,117 ± 0,0500,117 ± 0,050
ErythromycineErythromycine 0,50,5 1,01,0 0,12-1,00,12-1,0 32,49 ± 3,6632,49 ± 3,66 26,07 ± 3,9426,07 ± 3,94
AzithromycineAzithromycine 0,250,25 2,02,0 <0,06-2,0<0,06-2,0 25,97 ± 5,7225,97 ± 5,72 19,25 ± 5,219,25 ± 5,2
ClarithromycinClarithromycinee
0,030,03 0,060,06 0,03-0,060,03-0,06 28,87 ± 4,2728,87 ± 4,27 22,4 ± 3,9522,4 ± 3,95
TélithromycineTélithromycine 0,120,12 0,250,25 0,01-0,250,01-0,25 11,61 ± 3,6611,61 ± 3,66 8,25 ± 3,878,25 ± 3,87
Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, carbénicilline, uréido-pénicilline (carbénicilline, uréido-pénicilline (ββ-lactamase)-lactamase)
Actuellement pas de résistance acquise en FranceActuellement pas de résistance acquise en France MacrolidesMacrolides FluoroquinolonesFluoroquinolones RifampicineRifampicine
Stout, IJAA 2005
Légionellose: Macrolides ou Légionellose: Macrolides ou quinolones?quinolones?
Meilleure activité intrinsèque globalement pour Meilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvelles quinolonesles nouvelles quinolones
Meilleure activité pour les nouveaux macrolidesMeilleure activité pour les nouveaux macrolides Azithromycine supérieure aux autres Azithromycine supérieure aux autres
macrolidesmacrolides Nouvelles quinolones montrent une meilleure Nouvelles quinolones montrent une meilleure
clearanceclearance bactérienne (modèles animaux) bactérienne (modèles animaux) InflammationInflammation: inférieure pour azithromycine et : inférieure pour azithromycine et
supérieure pour erythromycine, intermédiaire supérieure pour erythromycine, intermédiaire avec FQavec FQ
Plus grande rapidité d’apyrexie avec FQ vs Plus grande rapidité d’apyrexie avec FQ vs macrolidesmacrolides
CID, 2005, 40: 800-6
Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée
> monothérapie???> monothérapie???
Macrolide + rifampicine: traitement standard Macrolide + rifampicine: traitement standard Synergie macrolide + fluoroquinolone (Synergie macrolide + fluoroquinolone (in vitroin vitro, ,
modèles…)modèles…) Antagonisme Antagonisme in vitroin vitro Fluoroquinolone + rifampicine … Fluoroquinolone + rifampicine … Risque de hépatotoxicité réversible avec rifampicineRisque de hépatotoxicité réversible avec rifampicine Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la
combinaison pefloxacine et erythromycinecombinaison pefloxacine et erythromycine
Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide Fluoroquinolone anti-pneumo + macrolide
ou rifampicine les ou rifampicine les 5 premiers jours5 premiers jours (Consensus 2006)(Consensus 2006)
Fluoroquinolones anti-Fluoroquinolones anti-pneumococciques et PAC: oui...non??pneumococciques et PAC: oui...non??
NON car:
Pas d’impasse thérapeutique avec les B-Lactamines
Pas de supériorité d ’efficacité dans les essais cliniques
Tolérance
Coût
Réservoir de souches « bas niveau ParC » déjà présent…..résistance
Echecs cliniques et émergences de souches résistantes sous Tr sub-opt
Impact en terme écologique (flores, Sp…?)
« FQ for respiratory infections.Too valuable to overuse » JH Williams CHEST 2001; 120: 1771-5
Nouvelles FQ anti-pneumococciques: Nouvelles FQ anti-pneumococciques: OUIOUI = = laquelle et quand?laquelle et quand?
« La meilleure »:« La meilleure »: CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutants de 1er niveau/dose de chargemutants de 1er niveau/dose de charge
PAS siPAS si: : Ttr antérieur par FQ (3 mois) /BPCOTtr antérieur par FQ (3 mois) /BPCO (colonisation-infections (colonisation-infections récurrentes)/nosocomiale/nursing homerécurrentes)/nosocomiale/nursing home
Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêta-lactamines…. bêta-lactamines….
Allergie grave aux B-LactaminesAllergie grave aux B-Lactamines
Avantage d’une monothérapie vs bithérapie en REA? ….Avantage d’une monothérapie vs bithérapie en REA? ….
Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les effective »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de voies veineuses (relais oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB Conc-dépendant = traitement (AB Conc-dépendant = « high dose-short course »: 5j)« high dose-short course »: 5j)….….qualité de vie…qualité de vie…
Traitement PAC sévère Traitement PAC sévère (Conf Cons 06)(Conf Cons 06)
Si association probabiliste avec Beta-Si association probabiliste avec Beta-lactamine dans PAV tardive: aminoside lactamine dans PAV tardive: aminoside
ou fluoroquinolone?ou fluoroquinolone? Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité: FQ > Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité: FQ >
aminosidesaminosides Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries, Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries,
P.aeruginosa: aminosides > FQ P.aeruginosa: aminosides > FQ épidémiologie locale épidémiologie locale Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ / aminosides =0 Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages faciles
avec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connusavec résultats rapides/objectifs Pk/Pd connus Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-Tolérance: aminosides > FQ: aminoside ??« once-
day » /Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle day » /Ttr court/suivi dosage facile (résiduelle toxique)/éviter association avec médicaments toxique)/éviter association avec médicaments néphrotoxiques /IRA/choc/age/vanco; FQ: impact néphrotoxiques /IRA/choc/age/vanco; FQ: impact écologique/résistance …écologique/résistance …
Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine Coût/bénéfice élevé des FQ injectables…amikacine 1500 mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 1500 mg/j = 3,8 euros; ciprofloxacine 1200 mg /j= 74 euros …. mais association courte: 3 à 5 jours quelque euros …. mais association courte: 3 à 5 jours quelque soit la bactériesoit la bactérie
Paramètres pharmacodynamiques Paramètres pharmacodynamiques des FQdes FQ
Peu sensibles à l ’effet inoculum (aminosides Peu sensibles à l ’effet inoculum (aminosides aussi) aussi)
Effet post antibiotique court = pas de « once a Effet post antibiotique court = pas de « once a day »day »
Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les BGN en phase de croissance lente ou BGN en phase de croissance lente ou stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes stationnaire, diminuée sur bactéries adhérentes à un matériau inerteà un matériau inerte
Augmentation des CMIs des FQ à pH acide Augmentation des CMIs des FQ à pH acide (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, (abcès, pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, Mg à concentration élevéeMg à concentration élevée
Augmentation des concentrations dans le Augmentation des concentrations dans le poumon infectépoumon infecté
Diminution de la libération d ’endotoxine….Diminution de la libération d ’endotoxine….
P. aeruginosa
http://www.onerba.org
Réseau C-CLIN Paris-Nord
2004 Homme
Type de prélèvement / I nfection : Bactériémies nosocomiales
Méthode de mesure : disques ou CMI
Région : France Service / Elevage : Hôpital % de souches
Antibiotique Total Souches S I R
Ticarcilline 0 0 168 71% 0% 29%
Ceftazidime 0 0 168 85% 0% 15%
Imipénème 0 0 168 76% 0% 24%
Amikacine 0 0 168 82% 0% 18%
Ciprofloxacine 0 0 168 64% 0% 36%
S. pneumoniaeS. pneumoniae : impact des mécanismes de : impact des mécanismes de résistancerésistance
SouchesSouches
isogéniquesisogéniques
CMI (µg/ml)CMI (µg/ml)
PEPEFF
NONORR
CIPCIP SPXSPX LVXLVX MXMXFF
R6R6 88 88 11 0.250.25 110.10.12525
TrGyrATrGyrA 88 88 1-21-2 11 110.5-0.5-
11
TrEffTrEff 88 3232 44 0.250.25 220.10.12525
TrParCTrParC 6464 128128 44 0.50.5 220.20.255
TrParC+GyrTrParC+GyrAA
121288
128128 32-32-6464
8-8-128128
8-8-128128
2-2-128128
Varon et al., AAC 1999 ; Houssaye et al, AAC 2002
R si CMI > 2 mg/l …
S. pneumoniaeS. pneumoniae : : résistance aux FQ (IRBA) en Francerésistance aux FQ (IRBA) en France
AnnéeAnnéeN N
souchessouches
Mécanisme de résistance (%)Mécanisme de résistance (%)
ParCParC EffluxEffluxParC+EfflParC+Effl
uxux GyrAGyrAParC+GyParC+Gy
rArA TotalTotal
2000 - 2000 - 20012001 675675
9 9 (1,3)(1,3)
6 6 (0,9)(0,9) 2 (0,3)2 (0,3) 00 7 (1,0)7 (1,0)
24 24 (3,5(3,5))
20022002 96596514 14
(1,5)(1,5)8 8
(0,8)(0,8) 1 (0,1)1 (0,1) 00 14 (1,5)14 (1,5)37 37
(3,8)(3,8)
20032003 9689689 9
(1,0)(1,0)8 8
(0,9)(0,9) 2 (0,2)2 (0,2) 00 9 (1,0)9 (1,0)28 28
(3,1)(3,1)
20042004 98098010 10
(1,0)(1,0)17 17
(1,7)(1,7) 1 (0,1)1 (0,1) 00 8 (0,8)8 (0,8)36 36
(3,7)(3,7)CMI extrêmes, CMI extrêmes,
mg/Lmg/L
LévofloxacineLévofloxacine 1 – 21 – 2 2 – 162 – 16 -- 4 – 324 – 32
MoxifloxacineMoxifloxacine 0,12 - 0,250,12 - 0,25 0,50,5 -- 2 - ≥82 - ≥8
Varon et al. Ricai 2005A détecter sur l’antibiogramme
à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM)
Hoiby, Lancet 1997
0
50
100
150
200
250
300
AU
C/M
IC r
atio
Total
Unbound
100100
2525
Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998 (abstract F-87)Turrnidge. Drugs 1999; 3(suppl 2):29–36
Fluoroquinolone AUC/MICFluoroquinolone AUC/MIC9090
ratios for ratios for S. pneumoniaeS. pneumoniae
Chest 2005
Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO) moxifloxacin is equivalent to IV ceftriaxone plus twice daily IV/PO levofloxacin in the treatment of severe community-acquired pneumonia requiring hospitalization: the MOTIV study
A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau,
T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri
ECCMID 2006
Neuhauser et al., JAMA 2003
1994-2000>35000 souches
CHV: 17%
Activité Activité in vitroin vitro des des ββ-lactamines sur -lactamines sur S. pneumoniae S. pneumoniae isolés de isolés de bactériémies > 15 ansbactériémies > 15 ans
(CNRP, Rapport d’activité 2004)
ββ-lactamine-lactamine
CMI CMI critiques*critiques*
((µg/ml)µg/ml)%%
SS RR SS II RR
PénicillinePénicilline 0,060,06 > 1> 1 58,558,5 33,033,0 8,58,5
AmoxicillineAmoxicilline 0,50,5 > 2> 2 74,374,3 25,425,4 0,30,3
CéfotaximeCéfotaxime 0,50,5 > 2> 2 86,386,3 13,713,7 00*Ca-SFM 2005
0,8%0,3%0,8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
<=0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5 1 2 4
CMI (µg/ml)
Pénicilline
Amoxicilline
Céfotaxime
2003 (n=634)
Thomas Ray G et al., CID 2005; 41: 441-9
% R
Cipro days of useper 1000 pts-days
Paramètres PK-PD
0 3 6
5
4
3
2
1
Con
cent
ratio
n (m
g.L
-1)
Temps (h)
MPC
AUCmsw CMI
MSW : Mutant Selection Window
12
Cmax
Monothérapie ou Monothérapie ou association ?association ?
Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études - non-aveugle – résultatsdes études - non-aveugle – résultats
LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%...démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%...
MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à IV+V - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « PAC hospitalisées » tout VM) - résultats de type « PAC hospitalisées » tout venantvenant
Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++)des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++)
Les associations demeurent légitimes en 1ère intention Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (LP ne peut être négligé +++ - Yu 2004, Mills 2005)(LP ne peut être négligé +++ - Yu 2004, Mills 2005)