ANEMIA HEMOLITIK

Definisi : Anemia yang disebabkan karena meningkatnya kecepatan destruksi eritrosit.

Umur Eritrosit : Umur eritrosit rata-rata 120 hari. Pada anemia hemolitik eritrosit hanya bertahan untuk beberapa hari.

Penyebab : Anemia hemolitik dapat disebabkan oleh 2 faktor yang berbeda yaitu faktor intrinsik & faktor ekstrinsik.

Faktor Intrinsik :Yaitu kelainan yang terjadi pada sel eritrosit. Kelainan karena faktor ini dibagi menjadi tiga macam yaitu:1. Karena kekurangan bahan baku pembuat eritrosit2. Karena kelainan eritrosit yang bersifat kongenital contohnya thalasemia & sferosis kongenital3. Abnormalitas dari enzim dalam eritrosit

Faktor Ekstrinsik :Yaitu kelainan yang terjadi karena hal-hal diluar eritrosit.1. Akibat reaksi non imumitas : karena bahan kimia / obat2. Akibat reaksi imunitas : karena eritrosit yang dibunuh oleh antibodi yang dibentuk oleh tubuh sendiri.

Tanda-tanda proses hemolisis : Penghancuran eritrosit yang berlebihan akan menunjukan tanda-tanda yang khas yaitu:1. Perubahan metabolisme bilirubin dan urobilin yang merupakan hasil pemecahan eritrosit. Peningkatan zat tersebut akan dapat terlihat pada hasil ekskresi yaitu urin dan feses.2. Hemoglobinemia : adanya hemoglobin dalam plasma yang seharusnya tidak ada karena hemoglobin terikat pada eritrosit.Pemecahan eritrosit yang berlebihan akan membuat hemoglobin dilepaskan kedalam plasma. Jumlah hemoglobin yang tidak dapat diakomodasi seluruhnya oleh sistem keseimbangan darah akan menyebabkan hemoglobinemia.3. Masa hidup eritrosit memendek karena penghancuran yang berlebih.4. Retikulositosis : produksi eritrosit yang meningkat sebagai kompensasi banyaknya eritrosit yang hancur sehingga sel muda seperti retikulosit banyak ditemukan.

Diagnosa Anemia Hemolitik1. Menentukan Anemia Hemolitik dibandungkan dengan anemia jenis lain dengan memeriksa:- adanya tanda penghancuran dan pembentukan eritrosit pada waktu yang sama- terjadinya anemia yang diikuti dengan sistem eritropoesis yang meningkat (hipersensitivitas eritropoesis)- terjadinya penurunan kadar hemoglobin dengan cepat tanpa diimbangi dengan proses eritropoesis yang normal.2. Menentukan penyebab spesifik dari anemia hemolitik tersebut.3. Mengklasifikasikan termasuk ke dalam jenis anemia hemolitik apa

Gambaran apus darah penderita anemia hemolitik ditandai dengan mikrosferosit (hiperkrom mikrositer) dan bentuk eritrosit abnormal.

Pemeriksaan Lab1. Gambaran penghancuran eritrosit yang meningkat:- bilirubin serum meningkat- urobilinogen urin meningkat, urin kuning pekat- strekobilinogen feses meningkat, pigmen feses menghitam

2. Gambaran peningkatan produksi eritrosit- retikulositosis, mikroskopis pewarnaan supravital- hiperplasia eritropoesis sum-sum tulang

3. Gambaran rusaknya eritrosit:- morfologi : mikrosferosit, anisopoikilositosis, burr cell, hipokrom mikrositer, target cell, sickle cell, sferosit.- fragilitas osmosis, otohemolisis- umur eritrosit memendek. pemeriksaan terbaik dengan labeling crom. persentasi aktifikas crom dapat dilihat dan sebanding dengan umur eritrosit. semakin cepat penurunan aktifikas Cr maka semakin pendek umur eritrosit.

Klasifikasi anemia hemolitik.

Kategori anemia hemolitik :

A. Anemia hemolitik herediter / kelainan intrinsik.B. Anemia hemolitik akuisita / kelainan ekstrinsik.

A. Anemia hemolitik herediter

1. Defek membran :

a. Sferositosis herediter

Merupakan anemia hemolitik herediter diturunkan secara autosom dominan, paling umum di Eropa Utara disebabkan cacat protein struktural dari membran sel darah merah / defek membran. Sumsum tulang membuat sel darah merah normal yang bikonkaf tetapi sel darah kehilangan membrannya saat beredar melalui limpa dan sistem RES. Ratio permukaan sel terhadap volume berkurang dan sel menjadi lebih sferis sehingga kurang elastic melalui mikrosirkulasi dimana sferosit pecah lebih dini.

Tes Khusus:•Fragilitas osmotik meningkat.•Autohemolitik meningkat.•Coomb’s direct test negatif.•Cr51 destruksi oleh limpa terbanyak.

Gambar:

Panah hitam: Bentuk Sferositosis

2. Defek metabolik / kelainan enzim :

a. Defisiensi enzim G6PD ( Glucosa 6-Phosphate Dehydrogenase).

Defisiensi G6PD diturunkan secara sex-linked, mengenai laki – laki dan didapatkan pada wanita yang memperlihatkan kadar G6PD sel darah merahnya setengah normal.

Merupakan hemolisis intravaskuler yang berkembang cepat dengan faktor pencetus infeksi dan penyakit akut lain, obat-obatan dan kacang fava.Defisiensi enzim dideteksi dengan tes penyaringpemeriksaan enzim G6PD pada sel darah merah.

Gambaran darah tepi saat krisis: sel krenasi, sel fragmen, sel gigitan/bite, dan sel lepuh/blister. Heinz Bodies/hemoglobin teroksidasi terdenaturasi tampak pada retrikulosit, terutama pada saat splenektomi.

b. Defisiensi PK ( Piruvat Kinase )

Diturunkan secara resesif otosomal homozigot. Sel darah merah lisis karena pembentukan ATP berkurang. Sel darah merah lisis karena pembentukan ATP berkurang. Anemia ringan dengan hemoglobin 4-10g/dl disebabkan pergeseran kurva disosiasi O2 ke kanan akibat kenaikan 2,3 DPG dalam sel. Pemeriksaan Laboratorium : Autohemolisis meningkat. Diagnosis pasti dengan pemeriksaan jumlah enzim PK.

B. Anemia hemolitik akuisita

1. Anemia hemolitik autoimun (AIHA) terjadi ketika terdapat autoantibodi yang berikatan dengan eritrosit, sehingga menghancurkan sel darah merah  dan berujung pada manifestasi anemia. Anemia hemolitik autoimun menandakan adanya kegagalan dalam mekanisme pengenalan antigen diri. Mekanisme spesifik dari AIHA sendiri belum jelas sampai saat ini.1 Sindrom AIHA secara umum dibagi berdasarkan hubungan antara aktivitas antibodi dan suhu. Antibodi tipe hangat yaitu molekul IgG mempunyai afinitas maksimal pada eritrosit di suhu tubuh. Sedangkan antibodi tipe dingin yaitu molekul IgM, mempunyai afinitas maksimal pada eritrosit di suhu rendah.

Insidens dari AIHA tipe hangat sekitar satu dari total 75-80.000 populasi di USA. Anemia hemolitik autoimun tipe hangat dapat muncul pada usia berapapun, tidak seperti AIHA tipe dingin yang seringkali menyerang usia pertengahan dan lanjut, atau Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (PCH) yang melibatkan usia kanak.2 Namun, di

Indonesia tidak ada data yang khusus membahas tentang prevalensi dan insiden kasus AIHA secara nasional.

Anemia hemolitik autoimun (autoimmune hemolytic anemia/ AIHA) merupakan suatu kelainan di mana terdapat antibodi terhadap sel-sel eritrosit sehingga umur eritrosit memendek.

Epidemiologi

Insidens dari AIHA tipe hangat sekitar 1 dari total 75-80.000 populasi di USA. AIHA tipe hangat dapat muncul pada usia berapapun, tidak seperti AIHA tipe dingin yang seringkali menyerang usia pertengahan dan lanjut, atau Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (PCH) yang melibatkan usia kanak.2

Etiologi

Etiologi pasti dari penyakit autoimun memang belum jelas, kemungkinan terjadi karena gangguan central tolerance, dan gangguan pada proses pembatasan limfosit autoreaktif residual. Adapun klasifikasi dari penyebab anemia hemolitik autoimun sebagai berikut:

Patofisiologi

Perusakan sel-sel eritrosit yang diperantarai antibodi ini terjadi melalui aktivasi sistem komplemen, aktivasi mekanisme selular, atau kombinasi keduanya

Aktivasi Sistem Komplemen

Secara keseluruhan aktivasi sistem komplemen akan menyebabkan hancurnya membran sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskular yang ditandai dengan hemoglobinemia dan hemoglobinuria.

Sistem komplemen akan diaktifkan melalui jalur klasik ataupun jalur alternatif. Antibodi-antibodi yang memiliki kemampuan mengaktifkan jalur klasik adalah IgM, IgG1, IgG2, IgG3 disebut sebagai agglutinin tipe dingin, sebab antibodi ini berikatan dengan antigen polisakarida pada permukaan sel darah merah pada suhu di bawah suhu tubuh. Antibodi IgG disebut agglutinin hangat karena bereaksi dengan antigen permukaan sel eritrosit pada suhu tubuh.

Jalur aktivasi komplemen

Klasifikasi

A. Anemia hemolitik tipe hangat

B. Anemia hemolitik tipe dingin

A. Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Hangat

Sekitar 70% kasus AIHA memiliki tipe hangat, di mana autoantibodi bereaksi secara optimal pada suhu 37°C. Kurang lebih 50% pasien AIHA tipe hangat disertai penyakit lain. Eritrosit biasanya dilapisi oleh immunoglobulin (IgG) saja atau dengan komplemen, dan karena itu, diambil oleh makrofag retikuloendotelial yang mempunyai reseptor untuk fragmen Fc IgG. Bagian dari membran yang terlapis hilang sehingga sel menjadi makin sferis secara progresif untuk mempertahankan volume yang sama dan akhirnya dihancurkan secara prematur, terutama di limpa. Jika sel dilapisi IgG dan komplemen (C3d, fragmen C3 yang terdegradasi) atau komplemen saja, destruksi eritrosit menjadi lebih banyak dalam sistem retikuloendotelial.

Gejala dan Tanda: penyakit ini dapat terjadi pada semua usia dan semua jenis kelamin, timbul sebagai anemia hemolitik dengan keparahan yang bervariasi. Limpa seringkali membesar. Penyakit ini cenderung mengalami remisi dan relaps; dapat timbul sendiri atau disertai penyakit lain, atau muncul pada beberapa pasien akibat terapi metildopa.

Awitan penyakit tersamar, gejala anemia terjadi perlahan-lahan, ikterik, dan demam. Pada beberapa kasus dijumpai perjalanan penyakit mendadak, disertai nyeri abdomen, dan anemia berat. Urin berwarna gelap karena terjadi hemoglobinuria. Ikterik terjadi pada 40% pasien. Pada AIHA idiopatik splenomegali terjadi pada 50-60%, Hepatomegali terjadi pada 30%, dan limfadenopati terjadi pada 25% pasien. Hanya 25% pasien tidak disertai pembesaran organ dan limfonodi.

Laboratorium: temuan laboratorium dan biokimia bersifat khas pada anemia hemolitik ekstravaskular dengan sferositosis yang menonjol dalam darah tepi. Hemoglobin sering dijumpai di bawah 7 g/dl. Pemeriksaan Coomb direk biasanya positif. Autoantibodi tipe hangat biasanya ditemukan dalam serum dan dapat dipisahkan dari sel-sel eritrosit. Autoantibodi ini berasal dari kelas IgG dan bereaksi dengan semua sel eritrosit normal. Autoantibodi tipe hangat ini biasanya bereaksi dengan antigen pada sel eritrosit pasien sendiri, biasanya antigen Rh.

Prognosis dan Survival: Hanya sebagian kecil pasien mengalami penyembuhan komplit dan sebagian besar memiliki perjalanan penyakit yang berlangsung kronik, namun terkendali. Survival 10 tahun berkisar 70%. Anemia, DVT, emboli paru, infark limpa, dan kejadian kardiovaskular lain 7ias terjadi selama periode penyakit aktif. Mortalitas selama 5-10 tahun sebesar 15-25%. Prognosis pada AIHA sekunder tergantung penyakit yang mendasari.

Terapi:

- Kortikosteroid: 1-1.5 mg/kgBB/hari. Dalam 2 minggu sebagian besar akan menunjukkan respon klinis baik (Ht meningkat, retikulosit menurun, tes coombs direk positif lemah, tes comb indirek negatif). Nilai normal dan stabil akan dicapai pada hari ke-30 sampai hari ke-90. Bila ada tanda respon terhadap steroid, dosis diturunkan tiap minggu 10-20 mg/hari. Terapi steroid dosis <30 mg/hari diberikan secara selang sehari. Beberapa pasien akan memerlukan terapi rumatan dengan steroid dosis rendah, namun bila dosis perhari

melebihi 15 mg/hari untuk mempertahankan kadar Ht, maka perlu segera dipertimbangkan terapi dengan modalitas lain.

- Splenektomi. Bila terapi steroid tidak adekuat atau tidak bisa dilakukan tapering dosis selama 3 bulan, maka perlu dipertimbangkan splenektomi. Splenektomi akan menghilangkan tempat utama penghancuran sel darah merah. Hemolisis masih bisa terus berlangsung setelah splenektomi, namun akan dibutuhkan jumlah sel eritrosit terikat antibodi dalam jumlah yang jauh lebih besar untuk menimbulkan kerusakan eritrosit yang sama. Remisi komplit pasca splenektomi mencapai 50-75%, namun tidak bersifat permanen. Glukokortikoid dosis rendah masih sering digunakan setelah splenektomi.

- Imunosupresi. Azatioprin 50-200 mg/hari, siklofosfamid 50-150 mg/hari.

Terapi lain: danazol 600-800 mg/hari. Biasanya danazol dipakai bersama-sama steroid. Bila terjadi perbaikan, steroid diturunkan atau dihentikan dan dosis danazol diturunkan menjadi 200-400 mg/hari. Terapi immunoglobulin (400 mg/kgBB per hari selama 5 hari) menunjukkan perbaikan pada beberapa pasien, namun dilaporkan terapi ini juga tidak efektif pada beberapa pasien lain. Jadi terapi ini diberikan bersama terapi lain dan responnya hanya bersifat sementara. Terapi plasmafaresis masih kontroversial.

- Terapi transfusi. Terapi transfusi bukan merupakan kontraindikasi mutlak. Pada kondisi yang mengancam jiwa (misal Hb < 3 g/dl) transfusi dapat diberikan, sambil menunggu steroid dan immunoglobulin untuk berefek.

B. Anemia Hemolitik Autoimun Tipe Dingin

Pada tipe ini, autoantibodi, baik monoklonal (seperti pada sindrom hemaglutinin dingin idiopatik atau yang terkait dengan penyakit limfoproliferatif) atau poliklonal (seperti sesudah infeksi) melekat pada eritrosit terutama di sirkulasi perifer dengan suhu darah yang mendingin. Antibodi biasanya adalah IgM dan paling baik berikatan dengan eritrosit pada suhu 4°C. Antibodi IgM sangat efisien dalam memfiksasi komplemen dan dapat terjadi hemolisis intrvaskular dan ekstravaskular. Komplemen sendiri biasanya terdeteksi pada eritrosit, antibodinya telah mengalami elusi dari sel pada bagian sirkulasi yang lebih hangat. Pada hampir semua tipe ini, antibodi ditujukan pada antigen ‘I’ di permukaan eritrosit.

Gambaran klinis: Pasien mungkin menderita anemia hemolitik kronik yang diperburuk oleh dingin dan seringkali disertai dengan hemolisis intravascular. Dapat terjadi ikterus ringan dan splenomegali. Pasien dapat menderita akrosianosis di ujung hidung, telinga, jari-jari tangan dan kaki yang disebabkan oleh aglutinasi eritrosit dalam pembuluh darah kecil. Hemolisis berjalan kronik. Anemia biasanya ringan dengan Hb 9-12 g/dl.

Laboratorium: Anemia ringan, sferositosis, polikromatosia, tes Coombs langsung memperlihatkan komplemen (C3d) saja pada permukaan eritrosit, eritrosit beraglutinasi dalam suhu dingin.

Prognosis dan Survival: Pasien dengan sindrom kronik akan memiliki survival yang baik dan cukup stabil.

Terapi: Menghindari udara dingin yang dapat memicu hemolisis, prednisone dan splenektomi tidak banyak membantu, klorambusil 2-4 mg/hari, plasmaferesis untuk mengurangi antibodi IgM secara teoritis bisa mengurangi hemolisis, namun secara praktik hal ini sukar dilakukan.

2. Anemia Hemolitik Imun Diinduksi Obat

Ada beberapa mekanisme yang menyebabkan hemolisis karena obat yaitu: hapten/penyerapan obat yang melibatkan antibodi tergantung obat, pembentukan kompleks ternary (mekanisme kompleks imun tipe innocent bystander), induksi autoantibodi yang bereaksi terhadap eritrosit tanpa ada lagi obat pemicu, serta oksidasi hemoglobin. Penyerapan/absorbsi protein non-imunologis terkait obat akan menyebabkan tes coombs positif tanpa kerusakan eritrosit.

- Pada mekanisme hapten/absorbsi obat, obat akan melapisi eritrosit dengan kuat. Antibodi terhadap obat akan dibentuk dan bereaksi dengan obat pada permukaan eritrosit. Eritrosit  yang teropsonisasi oleh obat tersebut akan dirusak di limpa. Antibodi ini bila dipisahkan dari eritrosit hanya bereaksi dengan reagen yang mengandung eritrosit berlapis obat yang sama (misal penisilin).

- Mekanisme pembentukan kompleks ternary melibatkan obat atau metabolit obat, tempat ikatan obat permukaan sel target, antibodi, dan aktivasi komplemen. Antibodi melekat pada neoantigen yang terdiri dari ikatan obat dan eritrosit. Ikatan obat dan sel target tersebut lemah, dan antibodi akan membuat stabil dengan melekat pada obat ataupun membrane eritrosit. Beberapa antibodi itu memiliki spesifisitas terhadap antigen golongan darah tertentu. Pemeriksaan coombs biasanya positif. Setelah aktivasi komplemen terjadi hemolisis intravaskular, hemoglobinemia, dan hemoglobinuria. Mekanisme ini terjadi pada hemolisis akibat obat kinin, kuinidin, sulfonamide, sulfonylurea, dan tiazid.

- Banyak obat menginduksi pembentukan autoantibodi terhadap eritrosit autolog, seperti contoh metildopa. Metildopa yang bersirkulasi dalam plasma akan menginduksi autoantibodi spesifik terhadap antigen Rh pada permukaan sel darah merah. Jadi yang melekat pada permukaan sel darah merah adalah autoantibodi, sedangkan obat tidak melekat. Mekanisme bagaimana induksi formasi autoantibodi ini tidak diketahui.

- Sel darah merah bisa mengalami trauma oksidatif. Oleh karena hemoglobin mengikat oksigen maka bisa mengalami oksidasi dan mengalami kerusakan akibat zat oksidatif. Eritrosit yang tua makin mudah mengalami trauma oksidatif. Tanda hemolisis karena proses oksidasi adalah dengan ditemukannya methemoglobin, sulfhemoglobin, dan Heinz bodies, blister cell, bites cell dan eccentrocytes. Contoh obat yang menyebabkan hemolisis oksidatif ini adalah nitrofurantoin, phenazopyridin, aminosalicylic acid. Pasien yang mendapat terapi sefalosporin biasanya tes coombs positif karena absorbsi non-imunologis, immunoglobulin, komplemen, albumin, fibrinogen, dan plasma protein lain pada membran eritrosit.

Gambaran klinis: Adanya riwayat pemakaian obat tertentu. Pasien yang timbul hemolisis melalui mekanisme hapten atau autoantibodi biasanya bermanifestasi sebagai hemolisis ringan sampai sedang. Bila kompleks ternary yang berperan maka hemolisis akan terjadi secara berat, mendadak, dan disertai gagal ginjal. Bila pasien sudah pernah terpapar obat tersebut, maka hemolisis sudah dapat terjadi pada pemajanan dengan dosis tunggal.

Laboratorium: Anemia, retikulositosis, MCV tinggi, tes coombs positif, leukopenia, trombositopenia, hemoglobinemia, hemoglobinuria sering terjadi pada hemolisis yang diperantarai kompleks ternary.

Terapi: dengan menghentikan pemakaian obat yang menjadi pemicu, hemolisis dapat dikurangi. Kortikosteroid dan tranfusi darah dapat diberikan pada kondisi berat.

3. Anemia Hemolitik Aloimun karena Transfusi

Hemolisis aloimun yang paling berat adalah reaksi transfusi akut yang disebabkan karena ketidaksesuaian ABO eritrosit (sebagai contoh transfusi PRC golongan A pada pasien golongan darah O yang memiliki antibodi IgM anti-A pada serum) yang akan memicu aktivasi komplemen dan terjadi hemolisis intravaskular yang akan menimbulkan DIC dan infark ginjal. Dalam beberapa menit pasien akan sesak nafas, demam, nyeri pinggang, menggigil, mual, muntah, dan syok. Reaksi transfusi tipe lambat terjadi 3-10 hari setelah transfusi, biasanya disebabkan karena adanya antibodi dalam kadar rendah terhadap antigen minor eritrosit. Setelah terpapar dengan sel-sel antigenik, antibodi tersebut meningkat pesat kadarnya dan menyebabkan hemolisis ekstravaskular.