ANEXO I RESUMO DAS CARACTERêSTICAS DO MEDICAMENTO

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AVONEX 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA AVONEX (Interferão beta-1a) é formulado como um pó branco ou esbranquiçado, contendo uma dose de 30 µg (6 milhões de UI) de Interferão beta-1a em cada frasco. Usando o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) para interferão natural beta, Segundo Padrão Internacional para o Interferão, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 µg de AVONEX contém 6 milhões de UI de actividade antiviral. Desconhece-se qualquer actividade contra outros padrões. 3. FORMA FARMACÊUTICA AVONEX (Interferão beta-1a) é um pó liofilizado para administração por injecção para ser administrado intramuscularmente após a reconstituição. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas AVONEX (Interferão beta-1a) é indicado para o tratamento ambulatório de doentes com esclerose múltipla recidivante, caracterizado por, pelo menos, 2 ataques recorrentes de disfunção neurológica (recidivas) durante o período precedente de 3 anos, sem evidência de progressão contínua entre as recidivas. O AVONEX diminui a evolução da incapacidade e reduz a frequência de recaídas, durante um período de 2 anos. AVONEX ainda não foi investigado em doentes com esclerose múltipla progressiva. A sua administração odeve ser interrompida nos doentes que desenvolvem esclerose múltipla progressiva. Nem todos os doentes respondem ao tratamento com AVONEX. Não foram identificados critérios clínicos que possam prever a resposta ao tratamento. 4.2 Posologia e modo de administração A dose recomendada de AVONEX (Interferão beta-1a) para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla é de 30 µg injectável (solução de 1 mL), intramuscular, uma vez por semana (ver 6.6 Instruções de utilização). O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico experiente no tratamento da doença. A segurança e eficácia em esclerose múltipla de outras doses além de 30 µg dadas por via intramuscular, uma vez por semana, não foram avaliadas. Portanto, a dose óptima de interferão beta-1a na esclerose múltipla ainda não foi estabelecida. O local de injecção intramuscular deve variar a cada semana (ver 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”).

Antes da injecção e durante mais 24 horas após cada injecção, aconselha-se um analgésico antipirético para diminuir os sintomas do tipo da gripe associados com a administração de AVONEX. Estes sintomas estão geralmente presentes durante os primeiros meses de tratamento. Não há experiência de AVONEX em doentes com idades iguais ou inferiores a 16 anos. Portanto, AVONEX não deve ser administrado a crianças. Actualmente ainda não se sabe qual deve ser a duração do tratamento. No momento, ainda não existe experiência clínica com AVONEX além de dois anos de tratamento. Os doentes devem ser clinicamente avaliados após dois anos de tratamento e o tratamento de longa duração deve ser decidido em conformidade com a especificidade de cada caso, pelo médico assistente. O tratamento deve ser interrompido se o doente desenvolver esclerose múltipla progressiva e crónica. 4.3 Contra-indicações AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado em doentes com história de hipersensibilidade ao interferão beta natural, ou recombinante, albumina sérica humana, ou qualquer outro componente da formulação. AVONEX é contra-indicado em doentes grávidas (ver também 4.6 "Gravidez e aleitamento”), doentes com disfunções depressivas graves e/ou ideias suicidas, e em doentes epilépticos com história de crises, não adequadamente tratados. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Existe uma experiência limitada, a longo prazo com AVONEX (Interferão beta-1a). Até à data, um número limitado de doentes foi acompanhado durante períodos de até dois anos. Os doentes devem ser informados dos efeitos adversos mais comuns associados com a administração do interferão beta, incluindo sintomas da síndrome da gripe (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Estes sintomas tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência e gravidade com a continuação do tratamento. AVONEX deve ser usado com cuidado em doentes com depressão. Sabe-se que a depressão e ideais suicidas acontecem com maior frequência na população com esclerose múltipla. Os doentes tratados com AVONEX devem ser aconselhados a comunicarem imediatamente ao seu médico quaisquer sintomas de depressão e/ou ideias suicidas. Os doentes que apresentem depressão devem ser cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica com AVONEX e tratados adequedamente. A interrupção da terapêutica com AVONEX deve ser considerada. Deve ter-se cuidado ao administrar AVONEX a doentes com disfunção convulsiva anterior. Para doentes que apresentaram recentemente crises durante a terapêutica com AVONEX, deve estabelecer-se uma base etiológica e instituída uma terapia anti-convulsiva antes de continuar o tratamento com AVONEX. Deve ter-se cuidado e considerar-se uma monitorização estreita ao administrar AVONEX a doentes com insuficiência hepática ou renal graves e a doentes com mielossupressão grave. Doentes com doença cardíaca, tal como angina, insuficiência cardíaca congestiva, colapso cardíaco ou arritmia, devem ser monitorizados de perto para deterioração da sua condição clínica durante o início da terapêutica com AVONEX. Os sintomas da síndrome gripal observados com a terapêutica de AVONEX podem comprovar-se factores de "stress" para doentes com disfunções cardíacas graves.

Os doentes devem ser avisados sobre o potencial abortivo do interferão beta (ver 4.6 “Utilização durante a gravidez e o aleitamento” e 5.3 “Dados pré-clínicos de segurança”). As anomalias laboratoriais estão associadas com a utilização de interferões. Portanto, além dos testes laboratoriais normalmente necessários para monitorizar doentes com esclerose múltipla, recomendam-se contagens totais e diferenciais de leucócitos, contagens plaquetárias e química sanguínea, incluindo testes de função hepática durante a terapêutica com AVONEX. Os doentes com mielossupressão podem precisar de uma monitorização mais intensa de contagens de células sanguíneas com contagens diferenciais e plaquetárias. Podem desenvolver-se anticorpos séricos neutralizantes contra o AVONEX. A taxa exacta de incidência da formação de anticorpos ainda é desconhecida. Os dados iniciais sugerem que após 12 meses de tratamento, aproximadamente 15% dos doentes (95% no intervalo de confiança, 6-30%) desenvolvem anticorpos plasmáticos ao AVONEX. Presume-se que isto represente o plateau para a incidência de formação de anticorpos. Há dados que sugerem que em alguns doentes o desenvolvimento de anticorpos está associado com a redução da eficácia clínica. A utilização de várias análises para detectar anticorpos plasmáticos aos interferões limita a capacidade de comparar a antigenicidade entre produtos diferentes. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Não foram conduzidos estudos formais de interacção medicamentosa com AVONEX (Interferão beta-1a) em seres humanos. A interacção de AVONEX com corticosteróides ou ACTH não foi sistematicamente estudada. Os estudos clínicos indicam que os doentes com esclerose múltipla podem receber AVONEX e corticosteróides ou ACTH durante recidivas. Tem sido relatado que os interferões reduzem a actividade do citocromo hepático P450 dependente de enzimas, em seres humanos e animais. Avaliou-se o efeito de uma dose elevada da administração de AVONEX no metabolismo dependente de P450, em macacos, e não se observaram alterações na capacidade metabolizante do fígado. Deve ter-se cuidado quando se administra AVONEX em combinação com medicamentos cujo índice terapêutico é estreito e que são muito dependentes do sistema do citocromo P450 para "clearance", por exemplo, anti-epilépticos e algumas classes de antidepressivos. 4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento Dados os riscos potenciais para o feto, AVONEX (Interferão beta-1a) é contra-indicado na gravidez. Não existem estudos com Interferão beta-1a em mulheres grávidas. Em doses muito elevadas, em macacos rhesus foram observados efeitos abortivos. Em doses muito elevadas, não pode excluir-se que tais efeitos sejam observados em seres humanos. Mulheres férteis receptoras de AVONEX devem tomar medidas contraceptivas adequadas. As doentes que tencionem engravidar e aquelas que engravidarem devem ser informadas dos riscos potenciais e AVONEX deve ser interrompido. Mães em Aleitamento Não se sabe se o AVONEX é excretado no leite humano. Dado o potencial para reacções adversas graves em crianças em aleitamento, deve ser tomada uma decisão quanto a interromper o aleitamento ou a interromper a terapêutica com AVONEX. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Certos efeitos indesejáveis, relatados com menor frequência sobre o sistema nervoso central (ver Secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”) podem influenciar a capacidade para conduzir e utilizar máquinas em doentes susceptíveis. 4.8 Efeitos indesejáveis A maior incidência de efeitos adversos associados com a terapêutica de interferão estão relacionados com a síndrome gripal. Os sintomas mais comumente registados da síndrome gripal são dores musculares, febre, arrepios, astenia, cefaleia e náusea. Os sintomas da síndrome gripal tendem a ser mais proeminentes no início da terapêutica e diminuirem em frequência com a continuação do tratamento. Outros efeitos adversos menos comuns incluem: diarreia, anorexia, vómitos, artralgia, insónia, tontura, ansiedade, erupção cutânea, reacção no local da injecção, vasodilatação e palpitações. Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade e deve ser iniciado tratamento adequado. Podem ocorrer, embora raramente, convulsões e arritmia durante o tratamento com AVONEX (interferão beta-1a), ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”. Foram registados depressão e suicídio, portanto, AVONEX deve ser utilizado com cuidado em doentes com depressão (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Embora normalmente não necessitem tratamento, podem ocorrer certas anomalias laboratoriais durante o tratamento com AVONEX como diminuições nos linfócitos circulantes, na contagem de leucócitos e plaquetas, neutrófilos e no hematócrito. Com os interferões, em geral, podem ocorrer aumentos transitórios na creatinina, potássio, ureia, transaminase alanina e transaminase aspartato. Podem também ocorrer aumentos, transitórios e moderados, no cálcio urinário. 4.9 Sobredosagem Não existem registos de sobredosagem. No entanto, em caso de sobredosagem, os doentes devem ser hospitalizados para observação e devem receber tratamento de suporte adequado. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo Farmacoterapêutico: citocinas, ATC código L03 AA. Os interferões são uma família de proteínas que ocorre naturalmente e são produzidas por células eucarióticas em resposta a infecções virais e outros indutores biológicos. Os interferões são citocinas que mediam actividades antivirais, antiproliferativas e imunomodulatórias. Distinguem-se três formas principais de interferões: alfa, beta e gama. Os interferões alfa e beta são classificados como interferões de Tipo I, e o interferão gama é um interferão de Tipo II. As actividades destes interferões podem sobrepôr-se mas são actividades biológicas claramente distintas. Podem também diferir no que respeita aos seus locais de síntese celular. O interferão beta é produzido por vários tipos de células incluindo fibroblastos e macrófagos. O interferão natural beta e AVONEX (Interferão beta-1a) são glicosilados e possuem uma metade do complexo de carbohidratos com uma ligação N-única. Sabe-se que a glicosilação de outras proteínas

afecta a sua estabilidade, actividade, biodistribuição e semi-vida no sangue. No entanto, os efeitos do interferão beta que são dependentes da glicosilação não estão completamente definidos. O AVONEX exerce os seus efeitos biológicos ao ligar-se a receptores específicos na superfície das células humanas. Esta ligação inicia uma cascata complexa de acontecimentos intracelulares que leva à expressão de vários produtos de gene induzidos pelo interferão e marcadores. Estes incluem a Classe I de MHC, proteína Mx, 2'/5' - sintetase oligoadenilato, β2-microglobulina e neopterina. Alguns destes produtos foram medidos no plasma e em fracções celulares do sangue colhido em doentes tratados com AVONEX. Após uma dose intramuscular única de AVONEX, os níveis plasmáticos destes produtos permanecem elevados durante um intervalo de, no mínimo, 4 dias e um máximo de uma semana. Não se sabe se o mecanismo de acção do AVONEX na esclerose múltipla é mediado pela mesma via que os efeitos biológicos descritos acima porque a fisiopatologia da esclerose múltipla não está bem estabelecida. Os efeitos do tratamento com AVONEX foram demonstrados num estudo, controlado a placebo, de 301 doentes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) com esclerose múltipla recidivante. Devido à concepção do estudo, os doentes foram seguidos em períodos de tempo diferentes. Cento e cinquenta doentes tratados com AVONEX completaram um ano no estudo e, 85 completaram 2 anos neste estudo. No estudo, a percentagem cumulativa de doentes que desenvolveram incapacidade progressiva (pela análise de vida da tabela de Kaplan-Meier) no final de 2 anos, havia 35% para doentes tratados a placebo e 22% para doentes tratados a AVONEX™. A evolução da incapacidade foi medida como um aumento na Escala do Estado de Aumento de Incapacidade [Expanded Disability Status Scale (EDSS)], de 1,0 ponto, mantido pelo menos, durante 6 meses. Foi ainda demonstrado um benefício de AVONEX em doentes com esclerose múltipla recidivante que tiveram uma redução de um terço na taxa de exacerbação anual. Estes últimos efeitos clínicos foram observados após mais de um ano de tratamento. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O perfil farmacocinético de AVONEX (Interferão beta-1a) foi investigado indirectamente com um ensaio que mede a actividade antiviral do interferão. Este ensaio é sensível para o interferão mas tinha falta de especificidade para o interferão beta. As técnicas de ensaio alternativas não são suficientemente sensíveis. Após a administração intramuscular de AVONEX os picos dos níveis de actividade antiviral são atingidos entre 5 e 15 horas, após a administração da dose, e declinam com uma semi-vida de aproximadamente 10 horas. Com um ajustamento adequado para uma taxa de absorção do local de injecção, calcula-se que a biodisponibilidade seja de aproximadamente 40%. Esta é superior sem tais ajustamentos. A biodisponibilidade intramuscular é três vezes superior à biodisponibilidade subcutânea. A administração subcutânea não pode ser substituída por administração intramuscular. 5.3 Dados de seguran�a prŽ-cl’nica Carcinogénese: não existem dados disponíveis sobre a carcinogenicidade para o interferão beta-1a em animais ou seres humanos. Toxicidade crónica: não existem dados disponíveis para o interferão beta-1a em animais. Tolerância local: não foi avaliada irritação intramuscular, em animais, após administração repetida no mesmo local de injecção.

Mutagénese: têm sido feitos testes mutagénicos limitados, mas relevantes. Estes resultados têm sido negativos. Diminuição da fertilidade: A fertilidade e os estudos de desenvolvimento nos macacos rhesus foram feitos com uma forma relacionada de interferão beta-1a. Em doses muito elevadas, os efeitos anovulatórios e abortivos foram observados em testes animais. Efeitos semelhantes na reprodução, relacionados com a dose, também foram observados com outras formas de interferões alfa e beta. Não foram observados efeitos teratogénicos ou efeitos no desenvolvimento fetal, mas a informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a nos período peri e pós-natal é limitada. Não existe informação disponível sobre os efeitos do interferão beta-1a sobre a fertilidade masculina. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Albumina sérica humana, fosfato de sódio mono-e dibásico, cloreto de sódio. 6.2 Incompatibilidades Desconhecidas. 6.3 Prazo de validade O prazo de validade do AVONEX (Interferão beta-1a) é de 18 meses. 6.4 Precauções especiais de conservação AVONEX (Interferão beta-1a) pode ser conservado a uma temperatura de < 25ºC. NÃO CONGELE o produto liofilizado ou reconstituído. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente AVONEX (Interferão beta-1a) está disponível em embalagens de quatro doses individuais de: AVONEX em frasco transparente de 3 mL com um vedante de borracha de bromobutilo de 13 mm e selo de alumínio. É fornecido com 1 mL de solvente para reconstituição, numa seringa previamente enchida, e 2 agulhas. 6.6 Instru�›es de utiliza�‹o e manipula�‹o, e elimina�‹o (se for caso disso) AVONEX deve ser administrado após reconstituição. A solução reconstituída pode ser conservada a 2-8ºC até 6 horas, antes da injecção. Para reconstituir AVONEX para injecção, usa-se a seringa previamente enchida de solvente, que é fornecida. Nenhum outro solvente deve ser usado. O conteúdo da seringa é injectado no frasco de AVONEX usando a agulha de reconstituição verde. O conteúdo no frasco deve ser misturado, com suavidade, até que todos os materiais estejam dissolvidos; NÃO AGITE. O produto reconstituído é inspeccionado e, se contiver particular sólidas ou possuir cor deve ser deitado fora pois o normal é ser incolor ou ligeiramente amarelado. Após a reconstituição, deve retirar-se 1 mL do frasco (marcador na seringa previamente enchida) para a administração de 30 µg AVONEX. A formulação não contém

conservantes. Cada frasco de AVONEX contém uma única dose. A porção não utilizada de cada frasco deve ser deitada fora. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO BIOGEN FRANCE S.A. “LE CAPITOLE” 55, avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex - França

8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZA‚ÌO/RENOVA‚ÌO DA AUTORIZA‚ÌO DE

INTRODU‚ÌO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

ANEXO II

TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA IMPORTA‚ÌO E LIBERTA‚ÌO DO LOTE, CONDI‚ÍES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO

FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO, E OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A CUMPRIR PELO TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE INTRODU‚ÌO NO MERCADO

A. TITULAR DA AUTORIZA‚ÌO DE FABRICO Fabricante responsável pela importação e libertação do lote no Espaço Económico Europeu Solvay Duphar B. V. Medical Devices, Veerveg 12-8121 AA Olst, Países Baixos. Autorização de fabrico emitida em 28 de Outubro de 1991, pelo Ministério do Bem-Estar, da Saúde Pública e da Cultura, Staatstoezicht op de Volksgezondheid, Hoofdinspectie voor de Geneesmiddelen, Postbus 5406, 2280 HK Rijswijk, Países Baixos. B. CONDI‚ÍES OU RESTRI‚ÍES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZA‚ÌO Medicamento de receita médica restrita não renovável. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá executar o programa de ensaios abaixo referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses ensaios estarão na base da reavaliação anual do perfil risco/benefício. Aspectos cl’nicos a) Ensaio C94-801: ensaio sem ocultação, com duração de 4 anos, em pacientes com esclerose

múltipla (EM). Participam neste ensaio trezentos e oitenta (380) pacientes. A dosagem é de 30 µg,

administrados por via intramuscular por um período máximo de 4 anos. Os pacientes serão seguidos no que respeita à segurança e à formação de anticorpos. Os dados referentes à segurança e formação de anticorpos serão objecto de controlo contínuo, sendo também formalmente analisados e debatidos em relatórios intercalares de segurança anuais. Juntamente com o próximo relatório de segurança, em Setembro de 1997, será apresentada uma análise dos efeitos dos anticorpos neutralizantes sobre a resposta farmacodinâmica a AVONEX. Será apresentado um relatório sobre os resultados finais em Dezembro do ano 2000.

b) Ensaio C94-805: ensaio de carácter aleatório, com ocultação, para comparação de dose, com

duração de 3 anos, com pacientes que sofrem de esclerose múltipla recidivante, cujo objectivo clínico primário é a evolução da incapacidade.

A dose proposta de 30 µg será comparada com a dose de 60 µg administrada por via intramuscular uma vez por semana. O objectivo primário deste ensaio é a evolução da incapacidade. Será efectuada uma comparação da segurança e eficácia das duas doses, sendo, para além disso, determinados os efeitos dos anticorpos neutralizantes sobre os resultados clínicos e de MRI comparando, dentro de cada grupo de dose, os resultados dos pacientes que desenvolveram anticorpos e os dos que não desenvolveram anticorpos. Prevê-se que este estudo forneça dados definitivos sobre o título limite (cut-off) de anticorpos neutralizantes que possam predizer a perda do benefício clínico. O protocolo exige a realização de análises intercalares de eficácia um ou dois anos depois de os pacientes terem iniciado o tratamento. Dado que todos os pacientes terão iniciado o tratamento em princípios de 1997, essas análises serão realizadas em Setembro de 1998 e 1999, respectivamente. O relatório final do ensaio sobre os objectivos primários e secundários relativos à eficácia e à segurança está previsto para Março do ano 2001.

c) Ensaio C95-812: ensaio de 3 anos controlado por placebo em pacientes com um primeiro sinal

de desmielinização e 2 ou mais lesões cerebrais MRI consistentes com a esclerose múltipla.

Os objectivos primários deste ensaio são a determinação do tempo do desenvolvimento de

esclerose múltipla clinicamente definida e parâmetros múltiplos de MRI. Este ensaio fornecerá elementos de prova da eficácia de AVONEX no abrandamento do processo de desenvolvimento da esclerose múltipla. De acordo com o protocolo, será realizada uma análise intercalar de eficácia dois anos após o último doente começar a ser avaliado. Prevê-se que essa análise seja efectuada em Dezembro de 1999. Este ensaio será finalizado com a análise intercalar, caso o valor de p do objectivo primário, isto é, o tempo de desenvolvimento de esclerose múltipla clinicamente definida, seja inferior a 0,029. Caso contrário, o relatório final está previsto para Setembro de 2001.

( Ver quadro)

ENSAIOS CLÍNICOS OBRIGATÓRIOS

Ensaio

Objectivo primário

Nº de

pacientes

Objectivo-alvo

Datas

Ensaio sem ocultação em esclerose múltipla (C94-801)

Segurança

380

-Segurança -Antigenicidade -Efeito dos ACN1 sobre a farmacodinâmica

Análises de segurança: Set. 1997 Set. 1998 Set. 1999 Relatório final: Dez. 2000

Comparação da dose de 30µg versus 60µg em pacientes com EM recidivante (C94-805)

Tempo de desenvolvimento de um aumento de 1,5 pontos na escala EDSS ou para atingir o valor de 6,0 na escala EDSS

Até 808

-Efficácia de uma dose mais elevada -Segurança -Efeito dos ACN sobre a eficácia clínica/MRI

Análises intercalares de eficácia de acordo com o protocolo: Set. 1998 Set. 1999 Relatório final: Março 2001

Ensaio controlado por placebo com pacientes com um primeiro sinal de desmielinização e > 2 lesões cerebrais MRI (C95-812)

Tempo de desenvolvimento de EM clinicamente definida

Até 380

-Eficácia na manifestação precoce da EM -Efeito dos ACN na eficácia clínica

Análises intercalares de eficácia de acordo com o protocolo: Dez. 1999 Relatório final: Set. 2001

1 ACN: Anticorpos neutralizantes Nos termos da regulamentação, serão apresentados relatórios de segurança actualizados de seis em seis meses. O primeiro está programado para Setembro de 1997, para coincidir com a data limite dos relatórios trimestrais a apresentar a outras autoridades. Sempre que necessário, serão efectuadas revisões do resumo das características do medicamento.

Os resultados de todos os estudos serão compilados e analisados no sentido de estabelecer a relevância clínica dos anticorpos neutralizantes. Se for identificado um título relevante de actividade neutralizante, Biogen garantirá um teste para uso em prática clínica de rotina.

ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

A. ROTULAGEM

INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR, OU, CASO ESTA NÌO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMçRIO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AVONEX (Interferão Beta-1a) 2. DESCRIÇÃO DO OU DOS PRINCÍPIOS ACTIVOS Cada frasco contém 30 µg (6 milhões de UI) de Interferão Beta-1a 3. FORMA FARMACEUTICA E CONTEÚDO Pó e solvente para solução injectável - embalagens de quatro doses apresentadas como: o

medicamento, seringa previamente enchida de solvente para reconstituição, 2 agulhas: uma para reconstituição (BD agulha 21G, 1 1/2) e uma para administração intramuscular (BD agulha 23G, 1 1/4).

4. LISTA DOS EXCIPIENTES Albumina sérica humana, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico e dibásico. 5. MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO Para injecção intramuscular, após reconstituição com solvente. Para instruções de utilização ver

o Folheto Informativo (anexo) 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS Mantenha fora do alcance de crianças 7. SE NECESSÁRIO, OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS Não aplicável 8. PRAZO DE VALIDADE Mês/Ano 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conserve a temperaturas iguais ou inferiores a 25°C - NÃO CONGELE 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

USADO OU DOS SEUS RESÍDUOS SE FOR CASO DISSO Não aplicável 11. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO BIOGEN FRANCE S.A. “LE CAPITOLE” 55, avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex - França 12. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DOS MEDICAMENTOS .................. 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO 14. CLASSIFICA‚ÌO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO

Medicamento sujeito a receita médica.

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS ÒBLISTERÓ 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E, SE NECESSÁRIO, DOSAGEM E/OU VIA

DE ADMINISTRAÇÃO AVONEX Interferão beta-1a/30 µg (6 milhões de UI) Injecção intramuscular 2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO BIOGEN FRANCE S.A. 3. PRAZO DE VALIDADE Mês/Ano 4. NÚMERO DO LOTE 5. OUTRAS INFORMAÇÕES Indicações de utilização: ver Folheto Informativo Conserve a temperatura igual ou inferior a 25°C - NÃO CONGELE INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMçRIO Medicamento (frasco de 3 mL): 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E, SE NECESSÁRIO, DOSAGEM E/OU VIA

DE ADMINISTRAÇÃO AVONEX Injecção intramuscular 2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO Ver Folheto informativo 3. PRAZO DE VALIDADE Mês/Ano 4. NÚMERO DO LOTE 5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 30 µg Interferão Beta-1a

Solvente para reconstituição: 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E, SE NECESSÁRIO, DOSAGEM E/OU VIA

DE ADMINISTRAÇÃO Água pro-injecção (EP) 1 mL

2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO Não aplicável 3. PRAZO DE VALIDADE Mês/Ano 4. NÚMERO DE LOTE 5. CONTEòDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE 1 mL

B. FOLHETO INFORMATIVO

FOLHETO INFORMATIVO

Leia, por favor, este folheto informativo, com cuidado, antes de tomar AVONEX.. Este dá informação sobre o seu medicamento. Como esta informação é actualizada com regularidade, leia-o cada vez que iniciar uma nova embalagem. Para mais informação ou aconselhamento, pergunte ao seu médico ou farmacêutico. 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AVONEX (Interferão Beta-1a), 30 µg (6 milhões de UI) 2. DESCRIÇÃO COMPLETA DO OU DOS PRINCÍPIOS ACTIVOS E DOS EXCIPIENTES A substância activa é o interferão beta-1a (e milhões de UI) e está contido no frasco do medicamento Outros excipientes no frasco, são: albumina sérica humana, cloreto de sódio, fosfato de sódio di- e monobásico. 3. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO O AVONEX está disponível em embalagens de quatro doses individuais. Uma dose individual consiste de pó branco liofilizado para injecção (frasco), uma seringa previamente enchida de solvente para reconstituição e, duas agulhas (uma verde para reconstituição da solução e outra azul para injecção intramuscular). 4. GRUPO FARMACOTERAPÊUTICO O interferão β-1a pertence a um grupo de substâncias que ajuda a regular o sistema imunológico. 5. NOME E MORADA DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE, SE DIFERENTE Titular da Autorização no Mercado: Titular da Autorização de Fabrico: BIOGEN FRANCE S.A. SOLVAY-DUPHAR B.V. “LE CAPITOLE” Veerweg 12 55, avenue des Champs Pierreux 8121 AA Olst - Holanda 92012 Nanterre Cedex - França 6. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS O medicamento deve ser usado sob a supervisão de um médico. O AVONEX (Interferão β-1a) é usado para tratar a esclerose múltipla recidivante. Tem demonstrado ser útil no retardamento da progressão da doença e na redução do número de crises.

7. ENUMERAÇÃO DAS INFORMAÇÕES NECESSÁRIAS ANTES DA TOMADA DO MEDICAMENTO -Contra-indicações: Não tome AVONEX se existir uma das seguintes situações: • hipersensibilidade (alergia) ao interferão beta, albumina sérica humana e qualquer outro ingrediente

da formulação • se estiver grávida ou tencionar engravidar • se estiver em fase de aleitamento a crianças • se tiver crises epilépticas que não estajam convenientemente controladas por tratamento • se sofrer de crises epilépticas não adequadamente controladas pelo tratamento. -Precauções de utilização adequadas: Cada frasco de AVONEX contém apenas uma dose. Qualquer resíduo que fique no frasco deve ser deitado fora. Se tiver que ir a uma consulta, tanto no hospital, como ao seu médico de família, seja para tratamento ou teste sanguíneo, lembre-se de informar que está a receber AVONEX. Este pode afectar os resultados dos testes. Não se recomenda a utilização de AVONEX a doentes com idade inferior a 16 anos. Comunique imediatamente ao seu médico qualquer ideia depressiva ou de suicídio. Informe o seu médico de quaisquer antecedentes de convulsões ou insuficiência cardíaca para que ele(a) possam vigiar, de perto, qualquer deterioração desse estado. -Interacções medicamentosas e outras formas de interacção susceptíveis de afectar a acção do medicamento: O AVONEX (Interferão β-1a) normalmente não reage com outros medicamentos mas, por favor, informe o seu médico se estiver a tomar outros medicamentos, ou tiver recentemente tomado, outros medicamentos para tratar os sintomas actuais. AVONEX deve ser administrado sózinho; não misture com outros líquidos para injecção. -Advertências especiais: AVONEX não deve ser administrado em caso de gravidez ou aleitamento. Mantenha fora do alcance das crianças. 8. INSTRUÇÕES COM VISTA A UMA UTILIZAÇÃO ADEQUADA -Posologia Tome o seu medicamento conforme o seu médico lhe aconselhar.

A dose normal de AVONEX é de 30µg (6 milhões de UI) (1mL de solução reconstituída no frasco), injectada uma vez por semana. O produto deve ser administrado, se possível, à mesma hora, do mesmo dia da semana. -Modo e via de administração: AVONEX deve ser injectado no músculo. O local de injecção deve variar a cada semana. -Instruções para reconstituição e injecção: O AVONEX destina-se a ser utilizado sob orientação e supervisão clínica. Os doentes podem auto-injectarem-se se o médico achar adequado, depois de terem aprendido a técnica correcta de injecção intramuscular. As instruções seguintes destinam-se às pessoas que injectam AVONEX. Preparação Cada embalagem de dose individual inclui um frasco de AVONEX, uma seringa previamente enchida de solvente, uma agulha para reconstituição (verde) e uma agulha para injecção (azul). É uma boa ideia ter compressas de álcool e adesivos prontos. Após lavar as mãos, procure uma superfície limpa para colocar os componentes. Retire a tampa da embalagem da dose, com cuidado, usando os orifícios para ajuda. Coloque todo o material sobre essa superfície. Reconstituição com o solvente Retire a tampa da base da seringa previamente enchida, puxando-a. Tenha cuidado para não tocar na saída de conexão. Não empurre o êmbolo. Abra a embalagem que contém a agulha de reconstituição (agulha verde) para expor a saída de conexão. Mantenha o envólucro protector sobre a agulha, rode a agulha sobre a seringa com meia volta. Retire a tampa do frasco de AVONEX. Usando uma compressa de álcool, limpe o topo do frasco de AVONEX. Retire o envólucro de plástico da agulha, puxando-o. Não rode. Mantenha-o para utilização posterior. Empurre a agulha através do vedante de borracha no topo do frasco de AVONEX. Aponte a agulha para o lado do frasco e injecte lentamente o solvente (o conteúdo total da seringa) do frasco. Mantendo a agulha e a seringa ligadas ao frasco, misture com suavidade o conteúdo do frasco até que todo o pó se dissolva. Evite agitar fortemente o frasco, pois vai formar espuma. Deite o frasco fora se a solução lhe parecer turva ou se tiver mudado de cor, ou se puder ver partículas flutuando nesta. Antes de retirar o líquido reconstituído, empurre o êmbolo completamente dentro da seringa para retirar o ar. Depois coloque o frasco na superfície de trabalho em ângulo pequeno. Mantenha a extensão total da agulha no frasco com a ponta sob a superfície da solução, em todos os momentos. Retire lentamente o líquido para a marca 1 mL na lateral da seringa. Retire a seringa e a agulha do frasco. Substitua o envólucro de protecção sobre a agulha de reconstituição verde. Rode-a e retire a agulha verde da seringa. Tenha cuidado para não tocar na extremidade da seringa.

É fornecida uma segunda agulha (azul) para a injecção de AVONEX. Trata-se de uma agulha padrão para injecção intramuscular. No mesmo processo de antes, rode a agulha azul de injecção sobre a seringa. Retire o envólucro de plástico da agulha, puxando-o e mantendo-o perto. Para retirar o ar, vire a seringa para cima e dê algumas pancadas ligeiras para levar as bolhas para cima. Empurre o êmbolo, cuidadosamente, para retirar o ar, sem expelir mais do que uma pequena gota de líquido. Substitua o envólucro da agulha e ponha-o de lado enquanto prepara o local da injecção. Injecção O local de injecção deve ser escolhido e limpo com uma nova compressa com álcool antes de ser injectado. Retire o envólucro de plástico da agulha e insira-a no músculo, através da pele. Injecte lentamente e retire a seringa. Depois, se for necessário, aplique um adesivo no local da injecção. A eliminação adequada do lixo Coloque as agulhas, seringas e frascos num recipiente rígido. O papel e as compressas utilizadas podem ser deitados num balde de lixo normal. -Medidas a tomar em caso de sobredosagem: Considerando o modo de apresentação e a via de administração, é pouco provável que ocorra uma sobredosagem. No entanto, deve evitar-se uma sobredosagem de qualquer medicamento. Se existir qualquer preocupação sobre uma sobredosagem deve contactar o seu médico ou farmacêutico para melhor aconselhamento. 9. DESCRIÇÃO DE EFEITOS INDESEJÁVEIS EM CONDIÇÕES NORMAIS DE UTILIZAÇÃO Como com qualquer outro medicamento, o AVONEX (Interferão beta-1a) pode causar efeitos secundários indesejáveis: Os efeitos secundários mais comuns, são os sintomas semelhantes aos da gripe tal como cefaleia, febre, arrepios, dores musculares e outras, sensações de fraqueza e cansaço. Estes podem ser mais frequentes no início do tratamento e diminuirem com a continuação da utilização. Para ajudar estes sintomas, o seu médico pode aconselhá-lo a tomar um analgésico antipirético antes de uma dose de AVONEX e depois, de 6 em 6 horas, durante 24 horas após injecção. Consulte sempre o seu médico antes de tomar qualquer coisa com AVONEX. Se lhe for recomendado um analgésico antipirético, siga o conselho cuidadosamente: não tome mais analgésico antipirético do que a dose recomendada. Outros efeitos secundários menos comuns, incluem: • Palpitações • Rubor ou dor no local da injecção • Dor nas costas • Perda de apetite • Afrontamentos • Dor nas articulações • Náuseas e vómitos • Dificuldade para dormir • Diarreia • Nervosidade • Erupção cutânea Comunique imediatamente ao seu médico, farmacêutico ou enfermeira(o) se sofrer qualquer um dos efeitos mencionados acima ou se notar algo anormal enquanto estiver a receber tratamento com AVONEX.

10. REFERæNCIA AO PRAZO DE VALIDADE INDICADO NO RîTULO O prazo de validade do AVONEX (Interferão β-1a) é de 18 meses. Não deve usar o produto após a data de validade no rótulo. Os dois primeiros números indicam o mês após o qual o produto não pode ser mais utilizado, a os dois últimos números o ano em que expira o prazo de validade. -Conservação de AVONEX: Não abra a embalagem de AVONEX e mantenha-o a temperaturas iguais ou inferiores a 25ºC. Não guarde no congelador. O AVONEX não deve ser congelado. A solução reconstituída (quando estiver na seringa) pode ser armazenada a 2-8ºC até 6 horas, antes da injecção. A solução reconstituída não deve ser congelada, nem exposta a temperaturas elevadas. NÃO UTILIZE AVONEX (Interferão beta-1a) • se o selo do frasco não estiver intacto • se o líquido obtido após reconstituição tiver cor ou puder ver partículas a flutuarem neste. 11. DATA EM QUE O FOLHETO INFORMATIVO FOI REVISTO PELA ÚLTIMA VEZ

12. OUTRAS INFORMAÇÕES Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado: Belgique/Belgi‘/Luxembourg/Nederland Biogen B.V. Atrium Building Stawinskylaan 3127 1077 ZX Amsterdão Holanda Telefone: (31) 20 57 11 866

Suomi Suomen Astra OY Kirkkosummi Finlândie Telefone: (358) 9 61 3651

Danmark Astra Danmark A/S Roskildevej 22 2620 Albertslund Dinamarca Telefone: (45) 43 66 64 62

Deutschland/…sterreich Biogen GmbH Karl Wiechert Allee 74 30625 Hannover - Alemanha Telefone: (49) 511 540 570

Espa–a Km. 36, Ctra. Nacional I 28750 San Augustin de Guadalix - Madrid - Espanha Telefone (34) 91 841 82 50

France/ /Portugal Biogen France S.A. "Le Capitole" 55 avenue des Champs Pierreux 92012 Nanterre Cedex - França Telefone: 41 37 95 95

United Kingdom/Ireland Biogen Limited The Ocean House, The Ring Bracknell, Berkshire RG12 1DL Reino Unido Telefone: (44) 1 344 867 033

Italia Dompé Biotec S.p.A. Via Santa Lucia, 4 20122 Milão - Itália Telefone: (39) 2 583 834 10

Sverige Astra Läkemedel AB 151 85 Södertälje

Suécia Telefone (46) 8 553 260 00