ANJİOJENEZ - TFD

anjiojenez

Prof. Dr. Prof. Dr. İİbrahim Gbrahim GüüllllüüHacettepe Hacettepe ÜÜniversitesiniversitesi

Onkoloji EnstitOnkoloji Enstitüüssüü

ANJANJİİOJENEZOJENEZveve

ANJANJİİOJENEZ OJENEZ İİNHNHİİBBİİTTÖÖRLERRLERİİ

Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanıımmııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarııAnjiojenik mAnjiojenik molekoleküüllerller ve inhibitörlerve inhibitörlerAnjiojenezin Anjiojenezin ööneminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenez

ANJANJİİOJENEZOJENEZ

anjiojenez

Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanıımmııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarıııAnjiojeniik moleAnjiojeniik moleAnjiojeniik molekkküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenez


ANGIOGENESISANGIOGENESISvar olan damarvar olan damarıın dallanmasn dallanmasıı

VASCULOGENESISVASCULOGENESISprimitif damar oluprimitif damar oluşşumuumu

ARTERIOGENESISARTERIOGENESISdamar genidamar genişşlemesilemesi

ANJANJİİOJENEZ NEDOJENEZ NEDİİR?R?

anjiojenez


ArtArtışış

AzalAzalışışANJANJANJİİİOJENEZOJENEZOJENEZ

KanserKanserD.RetinopatiD.Retinopati

Romatoit ArtritRomatoit Artrit

PsoriazisPsoriazis

İİnfertilitenfertilite SklerodermaSkleroderma

Kalp HastalKalp Hastalııklarklarıı

Referans: McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725.

Normal yapNormal yapıı Anormal yapAnormal yapıı

anjiojenez

Tümör Damarlanması

Reference: Marx J. Science. 2003;301:452-454.

SARKOMSARKOM

NORMAL DAMARLARNORMAL

DAMARLAR

ANORMAL DAMARLARANORMAL

DAMARLAR

anjiojenez

Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarıı

Anjiojenik molekAnjiojenik molekAnjiojenik moleküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezAntiAntiAnti---anjiojenik tedavianjiojenik tedavianjiojenik tedavi


ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI

VazodilatasyonVazodilatasyonBazal Membran ve Matrix yBazal Membran ve Matrix yııkkıımmııEnEndoteldotel h.nin proliferasyonu ve gh.nin proliferasyonu ve göçüöçüLLüümen olumen oluşşumu umu (t(tüüp formasyonu)p formasyonu)MaturasyonMaturasyon

anjiojenez

TTÜÜMMÖÖRR

4. L4. Lüümen olumen oluşşumuumu(t(tüüp formasyonu)p formasyonu)

Anjiojenik Anjiojenik faktfaktöörlerin rlerin salsalıınnıımmıı

3. Endotel h3. Endotel hüücrelerinincrelerininProliferasyonu ve migrasyonuProliferasyonu ve migrasyonu


5. Maturasyon5. Maturasyon

2. B.M. Ve ExtrasellExtrasellüüler ler matriksinmatriksin

PROTEOLİZİ

1.Vazodilatasyon1.Vazodilatasyon

11-- Vazodilatasyon:Vazodilatasyon:Bu aBu aşşamada amada VEGF ve NO VEGF ve NO öönemlidir. nemlidir.

22-- BBazal azal MMembranembran ve ve Matrix(Matrix(ECMECM)) yyııkkıımmıı::MMatrix atrix MMetalloproteazlaretalloproteazlar öönemlidir: nemlidir:

TipTip--IV kollagenazlar IV kollagenazlar (( MMPMMP--2 ve 2 ve MMPMMP--9 ) 9 )


anjiojenez

3. Endotel H3. Endotel Hüücre proliferasyon ve migrasyonu:cre proliferasyon ve migrasyonu:

ÖÖnemli birtaknemli birtakıım anjiojenik ajanlarla germ anjiojenik ajanlarla gerççekleekleşşirirBunlar en azBunlar en azıından ndan üçüç mekanizmayla ortaya mekanizmayla ortaya ççııkarlar:karlar:

11-- TTüümmöör hr hüücrelerinden sentezcrelerinden sentez22-- TTüümmöör hr hüücrelerinin uyardcrelerinin uyardığıığı hhüücrelerden salcrelerden salıınnıımm33-- ExtrasellExtrasellüüler matrixler matrix’’deki depo bdeki depo böölgelerinden mobilizasyonlgelerinden mobilizasyon


VEGFVEGF

HGF/SFHGF/SF

AngiogenikAngiogenikFaktFaktöörlerrler

NO

bFGFbFGF

TGF-βTNF-alfa

EGFEGF

PDGFPDGF

anjiojenez

55-- Maturasyon:Maturasyon:Anjiojenez sadece njiojenez sadece endotel hendotel hüücrecre

proliferasyonundan ibaret deproliferasyonundan ibaret değğildir; dildir; düüzkas, zkas, perisit gibi elemanlar da perisit gibi elemanlar da öönemlidirnemlidir.

Angiopoetinler:Angiopoetinler:Angiopoetin 1 Angiopoetin 1 öönemlidir. Ang1, TIE 2 reseptnemlidir. Ang1, TIE 2 reseptöörrüü

üüzerinden aktivite gzerinden aktivite göösterirsterir

((TIETIE : : TTyryr--kinaz with kinaz with IIg and g and EEGF homology)GF homology)


Endotel Endotel HHüücresicresi

Damar dDamar düüz kas hz kas hüücresicresi

Mezenkimal hMezenkimal hüücrecre(perisit)(perisit)

Endotel Endotel HHüücresicresi

anjiojenez

Tümör damarlarında perisitler ile çevrelenme

Reference: Pasqualini R et al. Trends Mol Med. 2002;8:563-571.

Perisitler (kırmızı) endotel (yeşil) ile sıkı ilişki içindedir

Perisitler düzensiz bir biçimdedir ve endotel ile bağlantısı zayıftır

Normal Anormal

Mevcut tümör damar ağı, tümörü besler4

anjiojenez

Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarıAnjiojenez basamaklarıAnjiojenez basamaklarıAnjiojenik moleküller ve inhibitörlerAnjiojenik moleküller ve inhibitörlerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezAntiAntiAnti---anjiojenik tedavianjiojenik tedavianjiojenik tedavi


VEGF, FGF, EGF VEGF, FGF, EGF Proliferasyon ve migrasyonProliferasyon ve migrasyonHGF/SF HGF/SF Proliferasyon ve tProliferasyon ve tüüp formasyonup formasyonu

TNFTNF--αα MigrasyonMigrasyonTGFTGF--ββ TTüüp formasyonu p formasyonu VCAMVCAM--11 KemotaksisKemotaksisNNitric oxideitric oxide Vazodilatasyon Vazodilatasyon AngiopoetinAngiopoetin MaturasyonMaturasyon

ANJANJİİOJENOJENİİK MOLEKK MOLEKÜÜLLERLLER

anjiojenez

Homodimeric yapHomodimeric yapııdada

Heparin binding glycoproteinHeparin binding glycoprotein

VEGF (A, B, C, D, E...)VEGF (A, B, C, D, E...)

VEGFVEGF--A: 121, 145,A: 121, 145, 165, 183,189, 206, 165, 183,189, 206,

VEGF *VEGF *

Tyr kinaz yapTyr kinaz yapııssıındanda

VEGFRVEGFR--1 (flt1 (flt--1 )1 )

VEGFRVEGFR--2 (flk2 (flk--1 / KDR)1 / KDR)

VEGFRVEGFR--3 (flk3 (flk--4 )4 )

VEGF VEGF reseptreseptöörlerirleri ( VEGFR( VEGFR ))

anjiojenez

GRB2GRB2 SOSSOS

rasras

PLCPLCγγ

p85p85

NNüükkleusleus

ReRessepteptöör r dimerizadimerizasysyononuuVe FVe Fososffororiilalasyonsyon

LigandLigandbbaağğlanlanıımmıı

DimeriDimerikkVEGF VEGF ligandligandıı

Tirozin kinaz aktivasyonuTirozin kinaz aktivasyonu

VEGF VEGF sinyal yolusinyal yoluTirozin kinaz aktivasyonuTirozin kinaz aktivasyonu

VasodilatVasodilatasyonasyonPermeabilitPermeabiliteeProteolizProteolizProliferaProliferasysyononMigraMigrasysyonon

anjiojenez

2. 2. proteolitik aktiviteyiproteolitik aktiviteyiartartıırrıırr

1.1. Damar permeabiitesiniDamar permeabiitesiniarttarttıırrıırr

4. 4. Diferansiyasyon Diferansiyasyon Ve maturasyonVe maturasyon

3. 3. Endotel hEndotel hüücre gcre göçüöçüve artmve artmışış proliferasyonproliferasyon

VEGF VEGF FonksiyonlarFonksiyonlarıı

VEGF permeabiliteyi artırır

Extracellular fibrin gel promotes endothelial cell migration

Interstitial fluid pressure impairs delivery of O2

and drugs

VEGF

A hypoxia loop is created, further stimulating VEGF

production

anjiojenez

NORMAL ARTMIŞ VEGF

VEGF Etkisi

Normal VEGF Etkisi

anjiojenez

29

VEGF Etkisi (Endotelyal filizlenmeler)

TÜMÖRTÜMÖR

ENDOTELYAL FİLİZLENMELERENDOTELYAL

FİLİZLENMELER

Reference: McDonald DM et al. Chest. 2005;128:602S-608S.

Uyarlanmıştır, McDonald 2005. izin alınarak basılmıştır, Chest’. Copyright 2006.

Uyarlanmıştır, Baluk 2005. İzin alınarak basılmıştır, Current Opinion in Genetics & Development.

anjiojenez

VEGF damar gelişimini indükler

00:0000:3001:0001:3002:0002:30

Reference: Gerhardt H et al. J Cell Biol. 2003;161:1163-1177.

00:00 00:30 01:00

01:30 02:00 02:30

Uyarlanmıştır,Gerhardt 2003. İzin alınarak basılmıştır, Rockefeller University Press. Copyright 2006.

Anti-VEGF ajanlarla antianjiojenik etki

anjiojenez

Anti-VEGF ajanlarla antianjiojenik etki

Kontrol ANTİ-VEGF

NegatifNegatifregregüülatlatöörlerrler

Pozitif Pozitif regregüülatlatöörlerrler

Anjiojenez DengesiAnjiojenez Dengesi

anjiojenez

Proteolitik FragmanlarProteolitik FragmanlarAngiostatin*Endostatin*VasostatinVasostatinCanstatinCanstatinArrestinArrestin

TIMPTIMP’’lerlerTIMPTIMP--11TIMPTIMP--22TIMPTIMP--33

Endojen Anjiojenez Endojen Anjiojenez İİnhibitnhibitöörlerirleri

İİnterlnterlöökinlerkinlerILIL--11ILIL--44ILIL--1010ILIL--12*12*ILIL--1818

İİnterferonlarnterferonlarIFNIFN--αα**IFNIFN--ββIFNIFN--γγ


anjiojenez

DiDiğğer Moleker Moleküüller :ller :Trombospondin* Trombospondin* ((TSPTSP--1 , TSP1 , TSP--2)2)Vit D3Vit D3AngiopoetinAngiopoetin--22MaspinMaspinEMAPEMAP--IIII

PSAPSAProtamineProtamineRetinoik AsitRetinoik AsitTGFTGF--β1β1PLFPLF-- 44p16 p16


BBüüyyüüme faktme faktöörlerirleri(( VEGFVEGF, FGF, EGF, PDGF..., FGF, EGF, PDGF...))AngiogeniAngiogenikk kkemokinemokinlerler (IL(IL--8...8...) )

AnjiojenAnjiojenik Dik Döönnüüşşüümm

TSPTSP’’ler ...ler ...PeptidlerPeptidler ((egeg endostatinendostatin......))AngiostatiAngiostatikk kkemokinemokinlerler ((IFN, ILIFN, IL--12,12, PPLLF4F4......))

İnhibitörler

StimStimüülatlatöörlerrler

+

--

ANJANJİİOJENOJENİİK DK DÖÖNNÜÜŞŞÜÜMM (Angiogenic Switch)(Angiogenic Switch)

anjiojenez

ANJİYOJENİK DÖNÜŞÜM

Uyarlanmıştır, Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10

Küçük tümör (1–2mm çap)• avasküler• sessiz

Büyük tümör• vasküler• metastatik potansiyel

Anjiyojenik geçiş

Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarıııAnjiojenik Anjiojenik Anjiojenik molekmolekmoleküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin ööneminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenezAntiAntiAnti---anjiojenik tedavianjiojenik tedavianjiojenik tedavi


anjiojenez

1971 y1971 yııllıında Folkman kanlanma artnda Folkman kanlanma artışıışınnıın n ttüümmöörrüün indn indüüklediklediğği yeni damar olui yeni damar oluşşumuna umuna

babağğllıı olduolduğğunu sunu sööylemiylemişştirtir

ANJANJİİOJENEZ KAVRAMIOJENEZ KAVRAMI

ANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİ

Anjiojenezle Anjiojenezle İİlgili Deneyler:lgili Deneyler:


İİzole perfzole perfüüze organ/fare deneylerize organ/fare deneyleri

TavTavşşan gan göözzüünde nde öönkamara/iris deneylerinkamara/iris deneyleri

bFGF negatif tbFGF negatif tüümmöör hr hüücre deneylericre deneyleri

anjiojenez


TTÜÜMMÖÖR = 1 R = 1 –– 2 mm2 mm33 TTÜÜMMÖÖR = 1 R = 1 –– 2 cm2 cm33

TransplantasyonTransplantasyon

İİZOLE PERFUZE ORGANZOLE PERFUZE ORGAN( ( Anjiojenez Anjiojenez YOK YOK ))

-- I I --((Anjiojenez Anjiojenez VAR VAR ))

-- II II --

ANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİÖÖn n

KamaraKamara

1 mm1 mm33 39 mm39 mm33

İİrisris

anjiojenez


Anjiojenezin tanAnjiojenezin tanAnjiojenezin tanııımmmıııAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarAnjiojenez basamaklarııı ve aracve aracve aracııı

molekmolekmoleküüüllerllerllerAnjiojenezin Anjiojenezin Anjiojenezin ööönemineminemiKanser ve anjiojenezKanser ve anjiojenez


anjiojenez

TanTanıı ve prognozve prognozBBüüyyüümemeSemptomlarSemptomlarıın ortaya n ortaya ççııkmaskmasıı

MetastazMetastaz

KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ

BBüüyyüüme:me:A. BeslenmeBeslenme::Yeni damar olmaksYeni damar olmaksıızzıın tn tüümmöörler rler

0.5 0.5 -- 1 mm3 b1 mm3 büüyyüüklklüüğğüünnüü gegeççemezler.emezler.

B. B. Parakrin stimParakrin stimüülasyonlasyon: Endotel h: Endotel hüücre kcre köökenli kenli growth faktgrowth faktöörler: rler: FGF, EGF, PDGF, IGF1 ve 2FGF, EGF, PDGF, IGF1 ve 2

KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ

anjiojenez

01.11.2007 49

SemptomlarSemptomlarıın ortaya n ortaya ççııkmaskmasıı::Over kanserinde ascite oluOver kanserinde ascite oluşşumu.umu.Beyin tBeyin tüümmöörlerinde basrlerinde basıı semptomlarsemptomlarıı..

Metastaz:Metastaz:Damarlanma arttDamarlanma arttııkkçça dolaa dolaşışıma kama kaççan tan tüümmöör hr hüücresi cresi artarartar

KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ KANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZ OJENEZ

anjiojenez

HHüücre dizilimi dcre dizilimi düüzensizzensizHeterojen ve anarHeterojen ve anarşşik hik hüücrelercrelerAnormal bazal membranAnormal bazal membranGeniGenişş porlarporlarFüzyon hücre kavramıFüzyon hücre kavramı

TTÜÜMMÖÖR DAMARLARININ R DAMARLARININ ÖÖZELLZELLİİKLERKLERİİ

anjiojenez

Normal kan damarları Tümör kan damarları

Matürasyon faktörleri

Büyüme faktörleri yok Sıkı epitel bağlantısı

Sızıntılı

Daha az destek hücresi

Büyüme faktörleri (VEGF)

Destek hücreleri

Tümör damarlarında anormallikler

Jain R. Nat Med 2003;9:685–93Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–60

Tümör damarlarında anormallikler

Normal damar*

Sıkı endotelyal bağlantılar

Tümör damarı

Genişlemiş hücreler arası boşluk ve üst üste binen endotelyal hücreler

Tümör damarıAltta yatan bazal membran

iplikçikleri

anjiojenez

55

Tümör damarlarında anormallikler– Damar dışında kan göllenmelerinin oluştuğunu

gösterir RIP-Tag2 fare tümörünün mikroskobik görüntüleri

Reference: McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725. Uyarlanmıştır, McDonald 2003. İzin alınarak basılmıştır, Macmillan Publishers Ltd: in Nature Medicine, volume 9(6). Copyright 2006.

TRANSFORMASYON ANJIOJENEZ MOTMOTİİLLİİTETE & & İİNVANVAZYZYONON

KAPİLLERie,Venüs, Lenfatikler

ADHERENS

KAPKAPİİLLER YATAKTALLER YATAKTADURAKLAMADURAKLAMA

EMBOLİ &DOLAŞIM

EXTRAVAZASYON

MİKROÇEVREYE CEVAP

TTÜÜMMÖÖR HR HÜÜCRE CRE PROLPROLİİFERASYONU FERASYONU

VE ANJVE ANJİİOJENEZOJENEZ

METASTAMETASTAZZ

METASTAZINMETASTAZI

TRANSPORT

anjiojenez

İİNVAZYONNVAZYONEndotelEndotel

MetastatikMetastatikHHüücrelercreler

Angiogenik Angiogenik faktfaktöörlerrler

Proteolitik Proteolitik enzimlerenzimler

GGüüle le GGüüle !!le !!

TTüümmöörrHHüücrelericreleri

ANJIOJENEZANJIOJENEZVar olan damarVar olan damarıın dallanmasn dallanmasıı

ANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARIOJENEZ BASAMAKLARIVazodilatasyonVazodilatasyonBazal Membran ve Matrix yBazal Membran ve Matrix yııkkıımmııEnEndoteldotel h.nin proliferasyonu ve gh.nin proliferasyonu ve göçüöçüLLüümen olumen oluşşumu umu (t(tüüp formasyonu)p formasyonu)MaturasyonMaturasyon

ÖÖZET...ZET...

anjiojenez

TTÜÜMMÖÖRR

4. L4. Lüümen olumen oluşşumuumu(t(tüüp formasyonu)p formasyonu)

Anjiojenik Anjiojenik faktfaktöörlerin rlerin salsalıınnıımmıı

3. Endotel h3. Endotel hüücrelerinincrelerininProliferasyonu ve migrasyonuProliferasyonu ve migrasyonu

ÖZETÖZETANJANJİİOJENEZ BASAMAKLARI OJENEZ BASAMAKLARI

5. Maturasyon5. Maturasyon

2. B.M. Ve ExtrasellExtrasellüüler ler matriksinmatriksin

PROTEOLİZİ

1.Vazodilatasyon1.Vazodilatasyon

VEGF, FGF, EGF VEGF, FGF, EGF Proliferasyon ve migrasyonProliferasyon ve migrasyonHGF/SF HGF/SF Proliferasyon ve tProliferasyon ve tüüp formasyonup formasyonu

TNFTNF--αα MigrasyonMigrasyonTGFTGF--ββ TTüüp formasyonu p formasyonu VCAMVCAM--11 KemotaksisKemotaksisNNitric oxideitric oxide Vazodilatasyon Vazodilatasyon AngiopoetinAngiopoetin MaturasyonMaturasyon

ÖZET ÖZET ANJANJİİOJENOJENİİK MOLEKK MOLEKÜÜLLERLLER

anjiojenez

GRB2GRB2 SOSSOS

rasras

PLCPLCγγ

p85p85

NNüükkleusleus

ReRessepteptöör r dimerizadimerizasysyononuuVe FVe Fososffororiilalasyonsyon

LigandLigandbbaağğlanlanıımmıı

DimeriDimerikkVEGF VEGF ligandligandıı

Tirozin kinaz aktivasyonuTirozin kinaz aktivasyonu

ÖZET ÖZET -- VEGF VEGF sinyal yolusinyal yolu

VasodilatVasodilatasyonasyonPermeabilitPermeabiliteeProteolizProteolizProliferaProliferasysyononMigraMigrasysyonon

Peptid yapPeptid yapııllıı bbüüyyüüme faktme faktöörlerirleri(( VEGFVEGF, FGF, EGF, PDGF..., FGF, EGF, PDGF...))AngiogeniAngiogeniKK kkemokinemokinlerler (IL(IL--8...8...) )

Anjiojenik Dönüşüm

TSPTSP’’ler ...ler ...PeptidlerPeptidler ((egeg endostatinendostatin......))AngiostatiAngiostatikk kkemokinemokinlerler ((IFN, ILIFN, IL--12,12, PPLLF4F4......))

İnhibitörler

StimulatStimulatöörlerrler

+

--

ÖÖzetzet( Angiogenic Switch)( Angiogenic Switch)

anjiojenez

Anjiojenezle Anjiojenezle İİlgili Deneyler:lgili Deneyler:İİzole perfzole perfüüze organ/fare deneylerize organ/fare deneyleri

TavTavşşan gan göözzüünde nde öönkamara/iris deneylerinkamara/iris deneyleri

bFGF negatif tbFGF negatif tüümmöör hr hüücre deneylericre deneyleri

ÖÖZETZETANJANJİİOJENEZOJENEZİİN N ÖÖNEMNEMİİ

TanTanıı ve prognozve prognozBBüüyyüümemeSemptomlarSemptomlarıın ortaya n ortaya ççııkmaskmasıı

MetastazMetastaz

ÖZETÖZETKANSER ve ANJKANSER ve ANJİİOJENEZOJENEZ

anjiojenez

HHüücre dizilimi dcre dizilimi düüzensizzensizHeterojen ve anarHeterojen ve anarşşik hik hüücrelercrelerAnormal bazal membranAnormal bazal membranGeniGenişş porlarporlar

TTÜÜMMÖÖR DAMARLARININ R DAMARLARININ ÖÖZELLZELLİİKLERKLERİİ

TRANSFORMASYON ANJIOJENEZ MOTMOTİİLLİİTETE & & İİNVANVAZYZYONON

KAPİLLERie,Venüs, Lenfatikler

ADHERENS

KAPKAPİİLLER YATAKTALLER YATAKTADURAKLAMADURAKLAMA

EMBOLİ &DOLAŞIM

EXTRAVAZASYON

MİKROÇEVREYE CEVAP

TTÜÜMMÖÖR HR HÜÜCRE CRE PROLPROLİİFERASYONU FERASYONU

VE ANJVE ANJİİOJENEZOJENEZ

METASTAMETASTAZZ

METASTAZINMETASTAZI

TRANSPORT

anjiojenez

SON

Documents

ANJİOJENEZ - TFD