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ANNEXE I

CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS

DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT PRÉSENTÉS PAR L'EMEA

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CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES

Résumé général de l'évaluation scientifique d'Hypnovel et noms associés

- Questions relatives à la qualité

Aucun problème notable n'a été identifié à propos de la qualité. Les données pharmaceutiques présentées dans le RCP ont été harmonisées, à l'exception des sectionsqui doivent être introduites au niveau national par les États membres lors de l'application du résuméharmonisé des caractéristiques du produit (section 6).

- Questions relatives à l'efficacité

Les divergences qui existaient auparavant entre les RCP des États membres de l'UE incluaient:

Section Indications.

� sédation prolongée en unité de soins intensifs� prémédication avant induction de l'anesthésie� indications pédiatriques

qui étaient toutes approuvées dans certains seulement des États membres de l'UE. Il existait également des divergences à propos de l'indication pédiatrique, les différences concernantsoit les indications approuvées, soit les groupes d'âge décrits, par exemple :� prémédication avant des procédures diagnostiques ou thérapeutiques, sous anesthésie

locale ou non, et avant une sédation prolongée en unité de soins intensifs� induction de l'anesthésie� entretien de l'anesthésie� prémédication avant anesthésie� ataralgésie (en association avec la kétamine)

Après examen des pièces fournies par le TAMM et évaluation des pratiques cliniques en vigueur danstoute l'UE à propos de l'utilisation d'Hypnovel, aucun problème majeur n'a été identifié à partl'indication "ataralgésie" (midazolam associé à la kétamine) qui était approuvée dans cinq Étatsmembres de l'UE mais qui n'a pas été incluse dans le RCP harmonisé. Dans la pratique médicaleactuelle, le midazolam a parfois été administré par voie intraveineuse à faible dose en association avecla kétamine pour une anesthésie, principalement pour minimiser les effets indésirables de la kétamine(cauchemars). Deux études récentes randomisées en double aveugle versus placebo, comparant lakétamine seule à l'association i.v. midazolam + kétamine, à une dose de 0,05 mg/kg de midazolam i.v.dans une étude ou de 0,1 mg/kg de midazolam i.v. dans l'autre étude, n'ont fait apparaître aucun effetdu midazolam sur l'agitation pendant la phase de réveil ou les cauchemars et les hallucinations aprèsl'ataralgésie. L'association i.m. de kétamine et de midazolam n'a jamais été étudiée dans une étuderandomisée versus placebo, mais les données des deux essais randomisés cités publiés en 2000semblent mettre en doute le bien-fondé de cette indication. C'est pourquoi cette indication a été retiréedu RCP.

Le texte suivant a été considéré comme étant le texte harmonisé le plus appropriée pour la section 4.1Indications thérapeutiques:

4.1 Indications thérapeutiques

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HYPNOVEL est un inducteur de sommeil à action brève dont les indications sont lessuivantes:

Chez l'adulteSÉDATION VIGILE avant et pendant des procédures diagnostiques ou thérapeutiques, sousanesthésie locale ou nonANESTHÉSIE- prémédication avant induction de l'anesthésie- induction de l'anesthésie- en tant qu'agent d'induction de l'anesthésie ou en tant qu'élément sédatif en association

avec d'autres agents anesthésiquesSÉDATION EN UNITÉ DE SOINS INTENSIFS

Chez l'enfantSÉDATION VIGILE avant et pendant des procédures diagnostiques ou thérapeutiques, sousanesthésie locale ou nonANESTHÉSIE- prémédication avant induction de l'anesthésieSÉDATION EN UNITÉ DE SOINS INTENSIFS

Section 4.2. Posologie et mode d'administration

Des décisions divergentes existaient à propos de la posologie et du mode d'administration, enparticulier chez l'enfant et, notamment, s'agissant de l'administration rectale chez celui-ci.

Sur la base des pièces fournies par le TAMM et de l'évaluation des pratiques cliniques en vigueur danstoute l'UE à propos de l'utilisation d'Hypnovel, le texte harmonisé le plus approprié en ce qui concernela section 4.2 Posologie a été approuvé (voir annexe III). Chez l'enfant, la voie d'administrationrecommandée est la voie rectale, qui est considérée comme moins douloureuse que la voie i.m. Àl'exception de ce point, le texte du résumé harmonisé des caractéristiques du produit ne diffère pas desRCP actuellement approuvés au point de changer notablement les pratiques cliniques.

- Questions relatives à la sécurité

Section 4.3. Contre-indicationsLes contre-indications suivantes ont été énumérées dans le RCP de certains seulement des Étatsmembres de l'UE, ou étaient considérées comme des contre-indications dans certains RCP maisplacées dans des sections différentes dans d'autres:

� myasthénie gravis� apnée du sommeil� association à l'alcool ou intoxication� dépression respiratoire aiguë� grossesse et allaitement� insuffisance hépatique ou rénale grave

Sur la base des pièces fournies par le TAMM et de l'évaluation des pratiques cliniques en vigueur danstoute l'UE à propos de l'utilisation d'Hypnovel, le texte harmonisé le plus approprié en ce qui concernela section 4.3 Contre-indications a été approuvé (voir annexe III). Le texte du résumé harmonisé descaractéristiques du produit ne diffère pas des RCP actuellement approuvés au point de changernotablement les pratiques cliniques.

4

Section 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi Des mises garde et des précautions d'emploi importantes étaient couvertes par les RCP de tous lespays, cependant l'étendue de l'information fournie variait entre les États membres, en particulier àpropos:

� de l'utilisation chez les enfants, les personnes âgées et les patients à risque(insuffisance rénale, hépatique ou respiratoire, défaillance cardiaque),

� du risque accru avec des doses augmentées administrées par voie i.v. et de la vitesse deperfusion,

� de la possibilité de sédation résiduelle après interruption de la perfusion destinée à unesédation prolongée en unité de soins intensifs,

� de l'effet de rebond après interruption du traitement,� des précautions à prendre chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme et de

toxicomanie.

Sur la base des pièces fournies par le TAMM et de l'évaluation des pratiques cliniques en vigueur dansl'UE à propos de l'utilisation d'Hypnovel, le texte harmonisé le plus approprié en ce qui concerne lasection 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi a été approuvé (voir annexeXX). Le texte du résumé harmonisé des caractéristiques du produit ne diffère pas des RCPactuellement approuvés au point de changer notablement les pratiques cliniques.

Toutes les autres sections du RCP ont été harmonisées à la suite de la procédure de saisine (voir lesexceptions ci-dessous; Données administratives).

- Données administratives

Les autres sections du RCP qui n'ont pas été harmonisées et qui doivent être introduites au niveaunational par les États membres lors de l'application du résumé harmonisé des caractéristiques duproduit sont les suivantes: TAMM, numéro d'autorisation de mise sur le marché, date de premièreautorisation/renouvellement de l'autorisation, date de mise à jour du texte. Conditions relatives au rapport bénéfice/risqueSur la base des pièces fournies par le TAMM et de la discussion scientifique au sein ducomité, le CPMP a considéré que le rapport bénéfice/risque d'Hypnovel est favorable pour uneutilisation relative à l'anesthésie et à la sédation.

MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DUPRODUIT Considérant que,

� la saisine était destinée à l'harmonisation des résumés des caractéristiques du produit,� le résumé des caractéristiques du produit proposé par les titulaires de l'autorisation de

mise sur le marché a été évalué en se fondant sur les pièces fournies et la discussionscientifique au sein du comité,

le CPMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles lerésumé des caractéristiques du produit est défini à l'annexe III et dans les conditions fixées à l'annexeIV de l'avis. Les principales divergences identifiées au début de la saisine ont été résolues.

5

ANNEXE II

LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LES DOSAGES DUMÉDICAMENT, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES TITULAIRES DE

L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ, LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ETLES TAILLES D'EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES

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ANNEXE III

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

11

1. 1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Hypnovel et noms associés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de midazolam................................................................................................. 1 mgpour 1 ml

Pour les excipients, cf 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hypnovel (et noms associés) est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont lesindications sont:

Chez l'adulte

� SEDATION VIGILE avant et pendant les procédures à visée diagnostique outhérapeutique avec ou sans anesthésie locale

� ANESTHESIE- Prémédication avant l'induction de l'anesthésie- Induction de l'anesthésie- Agent sédatif en association avec d'autres agents anesthésiques/analgésiques

� SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

Chez l'enfant

� SEDATION VIGILE avant et pendant les procédures à visée diagnostique outhérapeutique avec ou sans anesthésie locale

� ANESTHESIE- Prémédication avant l'induction de l'anesthésie

� SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

12

4.2 Posologie et mode d'administration

POSOLOGIES STANDARDLe midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d'être administré lentement et enappliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir leniveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et desmédicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l'adulte en mauvais état généralou l'adulte atteint de maladie chronique, et en pédiatrie, la posologie doit être déterminée avecprudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte systématiquement.Les posologies standard sont fournies dans le tableau ci-dessous à titre indicatif. Pour plus dedétails référez-vous au texte après le tableau.

IndicationAdultes < 60 ans Adultes � 60 ans ou

adulte en mauvaisétat général ouadulte avec maladiechronique

Enfants

Sédationvigile

I.V.Dose initiale : 2-2,5mgDose de titration : 1mgDose totale : 3,5-7,5mg

I.V.Dose initiale : 0,5-1mgDose de titration :0,5-1 mgDose totale : < 3,5 mg

I.V. : de 6 mois à 5 ansDose initiale : 0,05-0,1 mg/kgDose totale : < 6 mgI.V. : de 6 à 12 ansDose initiale : 0,025-0,05mg/kgDose totale : < 10 mgvoie rectale : > 6 mois0,3-0,5 mg/kgI.M. : de 1 à 15 ans0,05-0,15 mg/kg

Anesthésieprémédication

I.M.0,07-0,1 mg/kg

I.M.0,025-0,05 mg/kg

voie rectale : > 6 mois0,3-0,5 mg/kgI.M. : de 1 à 15 ans0,08-0,2 mg/kg

Anesthésieinduction

I.V.0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 sansprémédication)

I.V.0,1-0,2 mg/kg (0,15-0,3 sansprémédication)

Anesthésieagent sédatifenassociationavec d'autresagentsanesthésique

I.V.Doses intermittentes de0,03-0,1 mg/kg ouperfusion continue de0,03-0,1 mg/kg/h

I.V.Doses inférieures à cellesrecommandées pourl'adulte < 60 ans

13

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Sédation enunité desoinsintensifs

I.V.Dose de charge : 0,03-0,3 mg/kg par fractionsde 1-2,5 mgDose d'entretien : 0,03-0,2 mg/kg/h

I.V. : nouveau-nés < 32semaines d'âge de gestation0,03 mg/kg/hI.V. : nouveau-nés > 32semaines et enfants jusqu'à 6mois0,06 mg/kg/hI.V. : > 6 moisDose de charge : 0,05-0,2 mg/kgDose d'entretien : 0,06-0,12mg/kg/h

14

POSOLOGIE EN SEDATION VIGILE

Pour la sédation vigile avant une procédure à visée diagnostique ou thérapeutique, lemidazolam est administré par voie I.V. La posologie doit être déterminée individuellement,administrée par la méthode de titration et en aucun cas par injection rapide ou en bolusunique.L'obtention de la sédation peut varier de façon individuelle et dépend de l'état physique dupatient et des modalités précises d'administration (vitesse d'administration, dose administrée).Si cela s'avère nécessaire, d'autres doses fractionnées peuvent être administrées en fonctiondes besoins individuels. L'effet commence environ 2 minutes après l'injection. L'effetmaximal est obtenu dans les 5 à 10 minutes environ.

AdultesL'injection I.V. doit être administrée lentement à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes.Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg administrée en 5 à 10minutes avant le début de la procédure. Des doses complémentaires de 1 mg peuvent êtredonnées, si nécessaire. En moyenne, les doses utilisées sont comprises entre 3,5 et 7,5 mg. Engénéral une dose totale supérieure à 5 mg n'est pas nécessaire. Chez l'adulte âgé de plus de 60ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint de maladie chronique, commencer parune dose de 0,5 à 1 mg. Des doses complémentaires de 0,5 mg à 1 mg peuvent êtreadministrées, si nécessaire. En général, une dose totale supérieure à 3,5 mg n'est pasnécessaire.

EnfantsAdministration I.V. : le midazolam doit être administré lentement selon la méthode detitration jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché. La dose initiale de midazolam doitêtre administrée en 2 à 3 minutes. Il faut ensuite attendre entre 2 et 5 minutes pour pouvoirpleinement évaluer l'effet sédatif avant de commencer la procédure prévue ou de répéter ladose. Si un niveau de sédation plus important est nécessaire, continuer d'utiliser la méthode detitration avec augmentation croissante de la dose par petits paliers jusqu'à l'obtention duniveau de sédation recherché. Chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 5 ans,des doses sensiblement plus élevées (mg/kg) que chez les enfants plus âgés et chez lesadolescents peuvent être nécessaires.

- Enfants de moins de 6 mois : ces enfants sont particulièrement sensibles aux obstructionsdes voies aériennes et à l'hypoventilation. Pour cette raison, l'utilisation dans la sédationvigile chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée.

- Enfants de 6 mois à 5 ans : dose initiale de 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à0,6 mg/kg peut être nécessaire pour obtenir l'effet recherché, mais la dose totale ne doitpas dépasser 6 mg. Aux doses plus élevées une sédation prolongée et un risqued'hypoventilation peuvent être associés.

- Enfants de 6 à 12 ans : dose initiale de 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à0,4 mg/kg avec un maximum de 10 mg peut être nécessaire. Aux doses plus élevées unesédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent être associés.

- Enfants entre 12 et 16 ans : la posologie de l'adulte doit être appliquée.

15

Administration rectale : la dose totale de midazolam utilisée habituellement est compriseentre 0,3 et 0,5 mg/kg. L'administration rectale de la solution en ampoule se fait parl'intermédiaire d'un dispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume àadministrer est trop faible, de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml. La dosetotale doit être administrée en une fois, l'administration répétée par voie rectale devant êtreévitée.L'utilisation chez l'enfant de moins de 6 mois n'est pas recommandée, les données disponiblesdans cette population étant limitées.

Administration I.M. : la dose utilisée est comprise entre 0,05 et 0,15 mg/kg. Une dose totalesupérieure à 10 mg n'est habituellement pas nécessaire. Cette voie ne doit être utiliséequ'exceptionnellement. Il est préférable d'utiliser la voie rectale, car l'injection I.M. estdouloureuse.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser lessolutions de midazolam de concentration supérieure à 1 mg/ml. Les concentrations plusélevées doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

POSOLOGIE EN ANESTHESIE

PREMEDICATION

La prémédication avec le midazolam administré peu de temps avant une procédureanesthésique permet d'obtenir une sédation (induction de l'endormissement ou somnolence etdiminution de l'appréhension) et une diminution de la mémorisation préopératoire. Lemidazolam peut également être administré en association avec des anti-cholinergiques. Danscette indication, le midazolam doit être administré par voie intramusculaire profonde dans unemasse musculaire importante 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie, ou depréférence par voie rectale chez les enfants (voir ci-dessous). Après administration de laprémédication, une surveillance appropriée du patient est obligatoire, car la sensibilitéinterindividuelle est variable et des symptômes de surdosage peuvent survenir.

AdultesPour obtenir une sédation préopératoire et une diminution de la mémorisation préopératoire,la dose recommandée pour les adultes âgés de moins de 60 ans, ASA I - II, est de 0,07 à 0,1mg/kg en injection I.M. La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque lemidazolam est administré chez des adultes âgés de plus de 60 ans, des adultes en mauvais étatgénéral ou des adultes atteints de maladie chronique. Une dose de 0,025 à 0,05 mgadministrée par voie I.M. est recommandée. La dose usuelle est de 2 à 3 mg.

EnfantsAdministration par voie rectale : la dose totale de midazolam, est habituellement compriseentre 0,3 et 0,5 mg/kg, elle doit être administrée 15 à 30 minutes avant l'induction del'anesthésie. L'administration rectale de solution en ampoule est effectuée à l'aide d'undispositif plastique fixé à l'extrémité d'une seringue. Si le volume à administrer est trop faible,de l'eau peut être ajoutée jusqu'à un volume total de 10 ml.

16

Administration par voie I.M. : l'administration par voie I.M. étant douloureuse, cette voie nedoit être utilisée que dans des cas exceptionnels. On doit lui préférer l'administration par voierectale. Cependant, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une dose comprise entre 0,08 et 0,2mg/kg de midazolam administrée en I.M. ont été démontrées. Chez les enfants entre 1 et 15ans, des doses proportionnellement plus élevées en fonction du poids corporel que chezl'adulte sont nécessaires.

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée, car les donnéesdisponibles sont limitées.

Chez les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser lessolutions de midazolam dont les concentrations sont supérieures à 1 mg/ml. Lesconcentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de 1 mg/ml.

INDUCTION

AdultesQuand le midazolam est utilisé en induction de l'anesthésie avant l'administration d'autresagents anesthésiques, la réponse individuelle est variable. La dose doit donc être administréepar la méthode de titration en tenant compte de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque lemidazolam est administré avant ou en association avec d'autres agents I.V. ou par inhalationen induction de l'anesthésie, la dose initiale de chaque agent doit être significativementréduite. La méthode de titration permet d'atteindre le niveau d'anesthésie recherché. La dosed'induction de midazolam par voie I.V. doit être administrée lentement par doses fractionnées.Chaque fraction doit être inférieure à 5 mg et injectée en 20 à 30 secondes en laissant 2minutes entre chaque palier successif.

- Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans, une dose I.V. de 0,15 à 0,2 mg/kg est normalementsuffisante. Chez l'adulte âgé de moins de 60 ans non prémédiqué, la dose peut êtresupérieure (0,3 à 0,35 mg/kg I.V.). Pour compléter l'induction si nécessaire, des fractionsd'environ 25% de la dose initiale utilisée pourront être administrées. L'induction peut aussiêtre complétée par des agents anesthésiques par inhalation. Dans des cas résistants, unedose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour obtenir l'induction, mais detelles doses peuvent entraîner un retard de réveil.

- Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint demaladie chronique, la dose est de 0,1 à 0,2 mg/kg administré en I.V. L'adulte âgé de plusde 60 ans non prémédiqué nécessite habituellement une dose supérieure de midazolampour l'induction ; une dose initiale de 0,15 à 0,30 mg/kg est recommandée. Le patient nonprémédiqué atteint d'une maladie systémique sévère ou autre facteur débilitant, requièrehabituellement une dose moindre de midazolam pour l'induction. Une dose initiale de 0,15à 0,25 mg/kg est habituellement suffisante.

AGENT SEDATIF EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES AGENTSANESTHESIQUES/ANALGESIQUES

17

AdultesLe midazolam peut être donné comme agent sédatif en association avec d'autres agentsanesthésiques en l'administrant soit par petites doses I.V. intermittentes (comprises entre 0,03et 0,1 mg/kg) soit en perfusion continue (entre 0,03 et 0,1 mg/kg/h) généralement enassociation avec des analgésiques. La dose et les intervalles entre les doses varient en fonctionde la réponse du patient.Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, l'adulte en mauvais état général ou l'adulte atteint demaladie chronique, des doses d'entretien plus faibles peuvent être nécessaires.

SEDATION EN UNITE DE SOINS INTENSIFS

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées demidazolam), suivie soit par une perfusion continue soit par des injections intermittentes enbolus, en fonction du besoin clinique, de l'état physique, de l'âge et des médicaments associés(cf 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).

AdultesLa dose de charge I.V. de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions.Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutesentre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction,ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent êtreadministrés en premier de façon à ce que l'effet sédatif du midazolam puisse être contrôlé partitration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.

Dose d'entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez lespatients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d'entretien devraêtre réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d'une sédationprolongée, un phénomène d'échappement thérapeutique peut se développer et uneaugmentation de la dose peut être nécessaire.

Enfants de plus de 6 moisChez les enfants intubés ou ventilés, une dose de charge de 0,05 à 0,2 mg/kg en I.V. doit êtreadministrée lentement en au moins 2 à 3 minutes afin d'obtenir l'effet clinique recherché. Lemidazolam ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide. La dose de charge estsuivie d'une perfusion continue de 0,06 à 0,12 mg/kg/h (1 à 2 µg/kg/min). La vitesse deperfusion peut être augmentée ou diminuée (généralement de 25% de la vitesse initiale ou encours) si nécessaire, ou des doses supplémentaires de midazolam I.V. peuvent êtreadministrées pour augmenter ou entretenir l'effet recherché.

Lorsque l'on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l'équilibrehémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon laméthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à larecherche d'une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont

18

particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitentune surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Nouveau-nés et enfants jusqu'à 6 moisLe midazolam doit être administré en perfusion I.V. continue, en commençant par 0,03mg/kg/h (0,5 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation < 32 semaines ou0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min) chez les nouveau-nés avec un âge de gestation > 32 semaines etchez les enfants jusqu'à 6 mois.

Les doses de charge ne sont pas recommandées chez les prématurés, les nouveau-nés et lesenfants jusqu'à 6 mois, en conséquence la vitesse de perfusion continue peut être plus rapidependant les premières heures afin d'atteindre les taux plasmatiques thérapeutiques. Cettevitesse de perfusion doit être prudemment et fréquemment réévaluée, en particulier après lespremières 24 heures, de manière à administrer la plus petite dose efficace et de réduire lerisque d'accumulation du produit.

Il est nécessaire de surveiller étroitement la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Chez les prématurés, les nouveau-nés et les enfants dont le poids est inférieur à 15 kg, il n'estpas recommandé d'utiliser les solutions de midazolam dont la concentration est supérieure à 1mg/ml. Les concentrations supérieures doivent être diluées pour obtenir une concentration de1 mg/ml.

4.3 Contre-indications

Utilisation de ce produit chez les patients ayant une hypersensibilité connue auxbenzodiazépines ou à tout autre composant du produit.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoiresévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Le midazolam doit être utilisé uniquement lorsque des équipements de réanimation appropriésà l'âge et la taille sont disponibles, car l'administration de midazolam par voie I.V. peutdéprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés dans de rares cas. Ces effets étaient dépressionrespiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant lepronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque unedose élevée est administrée. Les enfants de moins de 6 mois sont particulièrement sensibles àl'obstruction des voies aériennes et à l'hypoventilation, par conséquent la titration qui consisteà fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroitede la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

Lorsque le midazolam est utilisé en prémédication, une surveillance appropriée du patientaprès administration est obligatoire, du fait de la variabilité interindividuelle et de la survenuepossible de symptômes de surdosage.

19

Une précaution particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à despatients à haut risque :

� Adultes âgés de plus de 60 ans,� Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple:

- Patients atteints d'insuffisance respiratoire chronique,- Patients atteints d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou

d'insuffisance cardiaque,- Enfants, particulièrement ceux ayant une instabilité cardio-vasculaire.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (Cf. 4.2 Posologie et moded'administration) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premierssignes d'altération des fonctions vitales.

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant desantécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes,une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patientatteint de myasthénie grave.

ToléranceDes échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé ensédation prolongée en unité de soins intensifs.

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DépendanceLorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenued'une dépendance physique au midazolam est à envisager. Le risque de dépendance augmenteen fonction de la dose et la durée du traitement.

Syndrome de sevrageAu cours d'un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, unedépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourras'accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir :céphalées, myalgies, anxiété, tension, agitation, confusion, irritabilité, insomnie de rebond,changements d'humeur, hallucinations et convulsions. Le risque des symptômes de sevrageétant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuerprogressivement les doses.

AmnésieLe midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable danscertaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa duréeest directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter desproblèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention.Après l'administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir del'hôpital ou du cabinet de consultation uniquement s'ils sont accompagnés.

Réactions paradoxalesLes réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y comprisconvulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accèsde colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec lemidazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injectionest trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujetâgé.

Elimination retardée du midazolamL'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits quiinhibent ou induisent le CYP3A4 (Cf. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autresformes d'interaction).

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique, un débit cardiaque bas et chez les nouveau-nés (Cf. 5.2 Propriétéspharmacocinétiques chez les populations particulières).

Prématurés et nouveau-nésDu fait d'un risque augmenté d'apnée, une extrême prudence est conseillée lors de la sédationdes prématurés. Une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation enoxygène est nécessaire.Une injection rapide doit être évitée chez les nouveau-nés.Les nouveau-nés ont des fonctions organiques réduites et/ou immatures et sont également plussensibles aux effets respiratoires importants et/ou prolongés du midazolam.

Des effets indésirables hémodynamiques ont été rapportés chez les enfants ayant uneinstabilité cardio-vasculaire ; une injection intraveineuse rapide (bolus) doit être évitée danscette population.

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4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Le métabolisme du midazolam est presque exclusivement réalisé par l'isoenzyme CYP3A4 ducytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 (Cf. 4.4 Mises engarde et précautions particulières d'emploi), mais également d'autres substances actives (voirci-dessous) peuvent conduire à une interaction médicamenteuse avec le midazolam.

Etant donné que le midazolam subit un effet de premier passage hépatique important, lemidazolam administré par voie parentérale devrait théoriquement être moins affecté par desinteractions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient êtrelimitées.

� Itraconazole, fluconazole et kétoconazoleL'administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés(itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante lesconcentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d'élimination,conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Lesdemi-vies d'élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courtedurée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquementsignificative par l'itraconazole, en conséquence, une réduction de la posologie n'est pasnécessaire. Cependant, l'administration de doses élevées ou des perfusions prolongées demidazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, parexemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés,à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptationposologique.

� Vérapamil et diltiazemAucune étude in vivo d'interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et levérapamil ou le diltiazem n'est disponible.

Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façoncliniquement significative lorsqu'il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, enparticulier sont observés un quasi doublement de la demi-vie et du pic plasmatiqueconduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant lacoordination et la fonction cognitive ainsi qu'une sédation profonde. Lorsque lemidazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralementrecommandée. Bien qu'aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsquele midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si lemidazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou audiltiazem.

� Antibiotiques Macrolides : érythromycine et clarithromycineL'administration concomitante de midazolam per os et d'érythromycine ou declarithromycine augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) dumidazolam, (approximativement d'un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vied'élimination du midazolam selon l'étude considérée. Des modifications importantes dansles tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé pour la voie orale,d'ajuster la posologie du midazolam du fait d'un retard significatif du réveil.

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Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courtedurée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquementsignificative par l'érythromycine, quoiqu'une diminution significative de la clairanceplasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voieintraveineuse est administré en association à l'érythromycine ou la clarithromycine. Il n'apas été démontrée d'interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autresmacrolides.

� Cimétidine et ranitidineL'administration concomitante de cimétidine (à une dose � 800 mg/ jour) et du midazolampar voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam àl'état d'équilibre, ce qui pourrait peut être conduire à un retard de réveil, alors que laranitidine n'a eu aucun effet.La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os.Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologiqueen association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/ jour) et de ranitidine.

� SaquinavirL'administration concomitante d'une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en I.V. 3 à5 jours après l'administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56% et augmenté la demi-vied'élimination de 4,1 à 9,5 h. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuellesanalogiques avec l'item "effet global du produit") étaient intensifiés par le saquinavir.

En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec lesaquinavir. Cependant, dans le cas d'une perfusion prolongée du midazolam, uneréduction de la dose totale est recommandée afin d'éviter un retard du réveil (cf 4.4 Misesen garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

� Autres anti-protéases : ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprenavirAucune étude d'interactions in vivo n'est disponible avec le midazolam I.V. et les autresinhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentield'inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose demidazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu'ilest administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.

� Dépresseurs du système nerveux centralLes autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.Les classes pharmacologiques de dépresseurs du système nerveux central comportent lesmorphiniques (lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements desubstitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées commeanxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, lesantihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.

L'effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé àd'autres agents sédatifs.

De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrementsurveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou lesbenzodiazépines.

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L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorptiond'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam.

Autres interactions

L'administration I.V. de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM)des agents anesthésiques halogénés volatils.

4.6 Grossesse et allaitement

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploichez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais,comme avec les autres benzodiazépines, un effet fœtotoxique a été observé.Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premierstrimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant ledernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésiepour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le fœtus (risqued'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion,hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par desbenzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et dessymptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, à moins d'une absolue nécessité, le midazolam ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse. Il est préférable d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, lerisque pour le nouveau-né doit être pris en considération.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doiventêtre informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent uneadministration du midazolam.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecterl'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhiculeou d'utiliser une machine avant d'être complètement réveillé. Le médecin doit décider dumoment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soitaccompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (très rarement) lors de l'administration dumidazolam:

Troubles de la peau et des phanères: rash cutané, urticaire, prurit.

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Troubles du système nerveux central et périphérique et troubles psychiatriques: somnolenceet sédation prolongée, diminution de la vigilance, confusion, euphorie, hallucinations, fatigue,céphalée, vertiges, ataxie, sédation post-opératoire, amnésie antérograde. La durée de ceseffets est directement liée à la dose administrée. L'amnésie antérograde peut encore êtreprésente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a étérapportée.Des réactions paradoxales, telles que agitation, mouvements involontaires (incluant desmouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité,accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été rapportées,particulièrement chez les enfants et les sujets âgés.Les convulsions ont été rapportées plus fréquemment chez les prématurés et les nouveau-nés.L'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendancephysique, après une administration I.V. prolongée. L'arrêt brutal peut s'accompagner d'unsyndrome de sevrage et notamment des convulsions.Troubles du système gastro-intestinal: nausée, vomissement, hoquet, constipation, sécheressede bouche.

Troubles cardio-respiratoires: effets indésirables cardio-respiratoires sévères: dépressionrespiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque, hypotension, troubles du rythmecardiaque, vasodilatation, dyspnée, spasme laryngé.

Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisancecardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une doseélevée est administrée (cf 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi).

Organisme dans son ensemble - troubles généraux: réactions d'hypersensibilité généralisée:réactions cutanées, réactions cardio-vasculaires, bronchospasme, choc anaphylactique.

Troubles au point d'injection: érythème et douleur au point d'injection, thrombophlébite,thrombose.

4.9 Surdosage

Symptômes:Les symptômes d'un surdosage sont principalement une intensification des effetspharmacologiques: somnolence, confusion mentale, léthargie et relaxation musculaire ouexcitation paradoxale. Les symptômes plus graves seraient aréflexie, hypotension, dépressioncardio-respiratoire, apnée et coma.

Traitement:Dans la plupart des cas, seule la surveillance des fonctions vitales est requise. Dans la prise encharge d'un surdosage, une attention particulière, en unité de soins intensifs, doit être accordéeaux fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. L'utilisation de l'antagoniste desbenzodiazépines, le flumazénil, est indiquée dans les cas d'intoxications sévères avec coma oudétresse respiratoire. Une prudence particulière doit être observée lors de l'utilisation duflumazénil dans les cas de surdosage mixte et chez les patients épileptiques traités parbenzodiazépines. Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par desantidépresseurs tricycliques, des médicaments épileptogènes ou des patients ayant desanomalies de l'ECG (allongement des segments QRS ou QT).

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Hypnotiques et sédatifs: dérivés des benzodiazépines, code ATC N05CD08.

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est unesubstance lipophile peu soluble dans l'eau.La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active dumidazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit unesolution pour injection stable et bien tolérée.

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d'action due àune dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Ilexerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courtedurée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activitémaximale du produit).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption après administration par voie I.M.Après administration par voie intramusculaire, le midazolam est absorbé rapidement etcomplètement. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 minutes. Labiodisponibilité absolue est de plus de 90%.

Absorption après administration par voie rectaleAprès administration par voir rectale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentrationplasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes. La biodisponibilité absolue estd'environ 50%.

DistributionAprès administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-tempsmontre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'étatd'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.96% - 98% du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Lepassage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement nonsignificatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta etpénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dansle lait maternel.

Métabolisme:Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransfomation. La fraction de la doseextraite par le foie a été estimée à 30-60%. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolamreprésentent 12% de celles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam estpharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10%) à l'effet dumidazolam administré par voie intraveineuse.

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Elimination:Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminéprincipalement par voie rénale (60 à 80% de la dose administrée) et est retrouvé sous formed'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1% de la dose administrée estretrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré enperfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit uneadministration en bolus.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgésChez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatrefois.

EnfantsLe taux d'absorption après administration par voie rectale chez l'enfant est similaire à celuides adultes, mais la biodisponibilité est plus faible (5-18%). La demi-vie d'élimination aprèsadministration I.V et rectale est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1 - 1,5 heures)que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairancemétabolique chez les enfants.

Nouveau-nésChez les nouveau-nés, la demi-vie d'élimination est comprise entre 6 et 12 heuresprobablement en raison de l'immaturité du foie et de la réduction de la clairance plasmatique(cf 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi).

ObèsesLa demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50% du volume de distributioncorrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique n'est pas significativementdifférente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatiqueLa demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut-être plus longue et la clairanceplasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains (cf 4.4 Mises en gardeet précautions particulières d'emploi).

Patients ayant une insuffisance rénaleLa demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire àcelle des volontaires sains.

Patients en unité de soins intensifsLa demi-vie d'élimination du midazolam peut-être prolongée de six fois chez les patients enréanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque:La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaquecongestive que celle des volontaires sains (cf 4.4 Mises en garde et précautions particulièresd'emploi).

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5.3 Données de sécurité précliniques

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs desinformations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

6.2 Incompatibilités

6.3 Durée de conservation

6.4 Précautions particulières de conservation

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Voir Annexe II.Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation <et l'élimination>

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL'AUTORISATION

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE