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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENTBENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVEUn flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine.
Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 6.6).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUEPoudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre blanche, microcristalline.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiquesTraitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.
Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu un traitement par rituximab seul ou en association.
Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib.
4.2. Posologie et mode d'administrationPour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).
Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.
L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie.
Le traitement ne doit pas être débuté si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes chute à des valeurs respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl (voir rubrique 4.3).
Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie
100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 4 semaines.
Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patients réfractaires au rituximab
120 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2; toutes les 3 semaines.
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Myélome multiple
120-150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2, prednisone 60 mg/m2 IV ou per os de J1 à J4; toutes les 4 semaines.
Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl.
Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et > 100 000/µl.
Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le 20ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines.
Une surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voir rubrique 4.4).
En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se baser sur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé une diminution de dose de 50 % en cas d'apparition d'une toxicité de grade 3 et une interruption du traitement en cas d'apparition d'une toxicité de grade 4.
Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculée individuellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitement respectif.
Instructions pour la préparation et l'administration : voir rubrique 6.6.
Insuffisance hépatique
Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique 1,2 - 3,0 mg/dl).
Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.
Pédiatrie
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent avec le chlorhydrate de bendamustine.
Patients âgés
Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiques soient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
4.3. Contre-indications hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1) ; allaitement ; insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) ; ictère ; myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le taux de
leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl) ; intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement ; infections, notamment en cas de leucopénie ; vaccination contre la fièvre jaune.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Myélosuppression
Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression.
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Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par semaine.
Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes sont: > 4 000/µl ou > 100 000/µl.
Infections
Des infections telles que pneumonie et septicémie ont été rapportées. Dans de rares cas, l'infection a été associée à une hospitalisation, un choc septique et au décès. Les patients présentant une neutropénie et/ou une lymphopénie induite par le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections. Les patients présentant une myélosuppression induite par le chlorhydrate de bendamustine, doivent être informés de contacter leur médecin si des symptômes ou signes d'infection tels que fièvre, difficultés respiratoires apparaissent.
Réactions cutanées
Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles que rash, toxidermie, exanthème bulleux. Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité du chlorhydrate de bendamustine est incertaine. Lorsqu'une réaction cutanée apparaît, elle peut s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanées s'étendent, le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD doit être suspendu ou interrompu. Dans le cas où le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d'avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu.
Patients présentant des troubles cardiaques
Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doit être surveillée attentivement et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 35 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.
Nausées, vomissements
Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.
Syndrome de lyse tumorale
Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale, associé au traitement par chlorhydrate de bendamustine a été rapporté au cours du traitement.
Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1ère administration de chlorhydrate de bendamustine, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès.
Les mesures préventives comportent une volémie adéquate et une surveillance rapprochée du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique.
L'utilisation de l'allopurinol pendant une à deux semaines en début de traitement par BENDAMUSTINE ACCORD doit être considérée mais il n'est pas forcément un traitement standard. Cependant, quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés lors de l'administration concomitante de chlorhydrate de bendamustine et d'allopurinol.
Anaphylaxie
Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont été observées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées.
Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement.
Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayant présentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mis en œuvre.
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Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique importante n'ont généralement pas été retraités par chlorhydrate de bendamustine.
Contraception
Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d'infertilité irréversible.
Extravasation
En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'un traitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactionsAucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée.
En cas d'association à des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelle osseuse de BENDAMUSTINE ACCORD et/ou des médicaments associés peut être potentialisé. Tout traitement diminuant l'indice de performance du patient ou altérant la fonction médullaire est susceptible d'augmenter la toxicité de BENDAMUSTINE ACCORD.
L'association de BENDAMUSTINE ACCORD avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression avec un risque de lymphoprolifération.
Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps lors de l'utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risque d'infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladie sous-jacente.
L'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme du chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe une interaction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir et la cimétidine.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique (voir rubrique 5.3).
BENDAMUSTINE ACCORD ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire.
La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD est absolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informée sur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivement surveillée.
La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée.
Femme en âge de procréer / contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces avant et pendant le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD.
Les hommes traités par BENDAMUSTINE ACCORD doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leur sperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible au cours du traitement par BENDAMUSTINE ACCORD.
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Allaitement
Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, BENDAMUSTINE ACCORD est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par BENDAMUSTINE ACCORD.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinesAucune étude des effets sur la conduite et l'utilisation de machine n'a été réalisée.
Toutefois, une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines.
4.8. Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités dermatologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) et des effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).
Le tableau ci-après répertorie les données recueillies au cours des essais cliniques avec le chlorhydrate de bendamustine.
MedDRAclasse de système d’organe
très fréquent(≥1/10)
fréquent (≥1/100,<1/10)
peu fréquent(≥1/1000,<1/100)
rare (≥1/10 000,
<1/1000)très rare
(<1/10 000)
Fréquenceindéterminée(ne peut êtreestimée sur labase desdonnéesdisponibles)
Infections et infestations
InfectionSAP* Septicémie Pneumopathie
atypique primaire
Tumeursbénignes,malignes
Syndrome de lyse tumorale
Affectionshématologiques et dusystèmelymphatique
LeucopénieSAP*,thrombopénie
Hémorragie,anémie,neutropénie
Hémolyse
Affections dusystèmeimmunitaire
Réaction d'hypersensibilité SAP*
Réaction anaphylactique,réaction anaphylactoïde
Choc anaphylactique
Affections dusystème nerveux
Insomnie Somnolence,aphonie
Dysgueusieparesthésie,neuropathie sensorielle périphérique,syndrome anticholinergique,troubles neurologiques,ataxie,encéphalite
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Affectionscardiaques
Troubles cardiaques, tels quepalpitations,angine de poitrine,arythmie
Epanchementpéricardique
Tachycardie,infarctus dumyocarde,insuffisancecardiaque
Affectionsvasculaires
Hypotension,hypertension
Insuffisance circulatoire aiguë
Phlébite
Affectionsrespiratoires,thoraciques etmédiastinales
Insuffisance pulmonaire
Fibrose pulmonaire
Affectionsgastro-intestinales
Nausées,vomissement
Diarrhée,constipation,stomatite
Hémorragie œsophagienne,hémorragie digestive
Affections dela peau et dutissu sous-cutané
Alopécie,troubles cutanés SAP*
Erythème,dermatite,prurit,éruption maculo- papuleuse,rash,hyperhidrose
Affections desorganes dereproduction etdu sein
Aménorrhée Infertilité
Troublesgénéraux etanomalies ausite 'administration
Inflammation des muqueuses,fatigue, fièvre
Douleur, frissons,déshydratation,anorexie
Défaillance multi-organe
Investigations
Diminution du taux d'hémoglobine,augmentation de la créatinine et de l'urée
Augmentation du taux des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines, de la bilirubine, hypokaliémie
*SAP: sans autre précision.
Un petit nombre de cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés chez les patients traités par de la bendamustine en association avec l'allopurinol ou en association avec l'allopurinol et le rituximab.
Le ratio CD4/CD8 peut être diminué. Une diminution du nombre des lymphocytes a été mise en évidence. Chez les patients immunodéprimés, le risque d'infection peut être augmenté (par exemple avec le virus du zona).
Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés de nécrose ont été rapportés ainsi que des nécroses toxiques épidermiques, un syndrome de lyse tumorale et une anaphylaxie.
Des cas de tumeurs secondaires ont été rapportés incluant un syndrome myélodysplasique, des pathologies myéloprolifératives, une leucémie myéloïde aiguë et un carcinome bronchique. La relation avec le traitement par chlorhydrate de bendamustine n'a pas été déterminée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence
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nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
4.9. SurdosageAprès administration par perfusion de 30 minutes de chlorhydrate de bendamustine une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) a été de 280 mg/m2. La survenue d'évènements cardiaques de grade II CTC, compatibles avec les modifications de l'ECG de type ischémique a été considérée comme dose-limitant.
Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2 toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m2. La toxicité dose-limitant était une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaque n'a pas été dose-limitant avec ce schéma d'administration.
Mesures à prendre
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacement les effets indésirables d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.
Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans une faible mesure.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiquesGroupe pharmacothérapeutique: AGENTS ANTINEOPLASIQUES, AGENTS ALKYLANTS,
Code ATC: L01AA09.
Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédant une activité originale.
L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.
L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).
Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.
Leucémie lymphoïde chronique:
L'indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique a été établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avec le chlorambucil. Lors de l'étude prospective, randomisée, multicentrique, 319 patients n'ayant reçu aucun traitement préalable, présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement, ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine 100 mg/m2 IV à J1 et J2 (BEN) a été comparé au traitement par du chlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les 2 bras. Les patients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndrome de lyse tumorale.
La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement BEN que chez les patients recevant le traitement CLB (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globale n'était pas statistiquement significativement différente (médiane non atteinte). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le traitement BEN et de 6 mois avec le traitement CLB (p < 0,0001). L'évaluation du profil de sécurité pour chacun des deux traitements n'a
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pas montré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type que dans leur fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34% des patients. Le traitement avec BEN a été interrompu chez 3,9% des patients en raison de réactions allergiques.
Lymphome non-hodgkinien indolent:
L'indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolent s'appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II. Lors de l'étude pivot prospective, multicentrique, en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association, ont été traités par BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie.
Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie de BEN était de 120 mg/m2 IV à J1 et J2 planifiée pour au moins 6 cycles. La durée du traitement dépendait de la réponse à celui-ci (6 cycles planifiés). Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relecture indépendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58% de réponse partielle.
La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. BEN a été en général bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ce schéma d'administration.
L'indication est également basée sur une autre étude prospective, multicentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patients était plus hétérogène incluant: lymphome non-hodgkinien à cellules B indolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une durée médiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC: 22,1; 43,1]).
Myélome multiple:
Lors d'une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentrique, 131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus. Le traitement en 1ère ligne par l'association du chlorhydrate de bendamustine et de la prednisone (BP) a été comparé à l'association de melphalan et de prednisone (MP). Ni l'égibilité pour une transplantation, ni la présence de co-morbidités spécifiques n'ont joué un rôle pour l'inclusion dans l'étude. La posologie était de 150 mg/m2 IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m2 IV de melphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles pour le groupe BP et 8,7 cycles pour le groupe MP.
La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BP que dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12-21] versus 12 mois [95% IC 10-14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a été de 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée de rémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec le traitement MP. La survie globale n'était pas significativement différente (35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacun des deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deux médicaments avec significativement plus de réduction de dose dans le bras BP.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
La demi-vie d'élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de 120 mg/m2 chez 12 sujets a été de 28,2 minutes. Après l'administration d'une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de 19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IV en bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L. Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine).
Biotransformation
La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation de N-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par
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métabolisme hépatique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voie importante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec le glutathion.
In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ou le CYP 3A4.
Elimination
La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m2 de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minute. Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolites polaires.
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur infiltrant 30-70% du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas de différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénale normales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubine sérique.
Insuffisance rénale
Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.
Sujets âgés
Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études de pharmacocinétique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.
5.3. Données de sécurité précliniqueDes effets indésirables non observés lors des études cliniques, mais survenus chez l'animal lors d'une exposition au produit à un niveau équivalent à celui utilisé dans les études cliniques, et ayant une pertinence possible lors de son utilisation clinique, sont décrits ci-après.
L'examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l'examen macroscopique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence des modifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d'une immunosuppression, des modifications tubulaires au niveau des reins et des testicules, ainsi qu'une atrophie et des nécroses au niveau de l'épithélium de la prostate.
Chez l'animal, des études ont montré que la bendamustine était embryotoxique et tératogène.
La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagène à la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez la souris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipientsMannitol.
6.2. IncompatibilitésCe médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation3 ans.
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La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture du flacon.
La solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Solution pour perfusion:
Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 3,5 heures à 25°C et pendant 2 jours à une température comprise entre 2 et 8°C dans des poches en polyéthylène.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservationCe médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du produit reconstitué ou dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieurFlacon verre brun de type I de 10 mL ou de 50 mL muni d'un bouchon en bromobutyl maintenu par une capsule d'aluminium.
Un flacon de 10 mL contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine, en boîtes de 5, 10 et 20 flacons.
Un flacon de 50 mL contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine, en boîtes de 1 et 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulationLors de la manipulation de BENDAMUSTINE ACCORD, l'inhalation, le contact avec la peau ou les muqueuses doivent être évités (port de gants et de vêtements de protection!). Les parties du corps contaminées doivent être soigneusement rincées avec de l'eau et du savon; les yeux doivent être rincés avec une solution saline physiologique. Si possible, il est recommandé de travailler sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) dans laquelle aura été disposée une feuille de protection absorbante et imperméable aux liquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits antinéoplasiques.
La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables, puis diluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 % et ensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditions d'asepsie et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse doivent être respectées.
1. Reconstitution
Le flacon de BENDAMUSTINE ACCORD contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine est reconstitué en mélangeant par agitation la poudre du flacon et 10 mL d'eau pour préparations injectables.
Le flacon de BENDAMUSTINE ACCORD, contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine est reconstitué en mélangeant par agitation la poudre du flacon et 40 mL d'eau pour préparations injectables.
La solution à diluer reconstituée contient 2,5 mg/mL de chlorhydrate de bendamustine. La solution est limpide et incolore.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 11
2. Dilution
Dès qu'une solution claire est obtenue (généralement après 5 à 10 min), il est recommandé de diluer immédiatement la totalité de la dose de BENDAMUSTINE ACCORD dans une solution de NaCl à 0,9 % pour produire une solution finale d'environ 500 mL.
BENDAMUSTINE ACCORD ne doit être dilué qu'avec une solution de NaCl à 0,9 % et aucune autre solution injectable.
3. Administration
La solution doit être administrée en perfusion de 30 à 60 minutes par perfusion intraveineuse.
Les flacons sont à usage unique.
Tout produit non utilisé et tous les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 34009 550 164 1 0 : Flacon de 25 mg. Boîte de 5. 34009 550 164 2 7 : Flacon de 25 mg. Boîte de 10. 34009 550 164 3 4 : Flacon de 25 mg. Boîte de 20. 34009 550 164 4 1 : Flacon de 100 mg. Boîte de 5. 34009 550 164 5 8 : Flacon de 100 mg. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[A compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIESans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance pendant le traitement.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 14
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire
Emballage extérieur et Flacon de 50 Ml.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chlorhydrate de bendamustine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Un flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine.
Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Boîte de 5, 10 ou 20 flacons de 25 mg.
Boîte de 1 ou 5 flacons de 100 mg.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Le produit doit être dilué après la reconstitution.
Usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Cytotoxique.
8. DATE DE PEREMPTION
EXP {MM/AAAA}
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 15
Après reconstitution et dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Voir la notice pour plus d’informations.
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Sans objet.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX59000 LILLE
Exploitant
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX59000 LILLE
Fabricant
Sans objet
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Médicament autorisé N° :
13. NUMERO DE LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance pendant le traitement.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
Sans objet.
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformément à la réglementation en vigueur.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 16
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit être conforme à l'arrêté du 08 août 2008 pris pour l'application de l'article R.5121-139 du code de la santé publique et relatif à l'apposition d'un pictogramme sur le conditionnement extérieur de certains médicaments et produits.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 17
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURE/TYPE Plaquettes / Films
Sans objet.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet.
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet.
Exploitant
Sans objet.
3. DATE DE PEREMPTION
Sans objet.
4. NUMERO DE LOT
Sans objet.
5. AUTRES
Sans objet.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 18
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires
Flacon de 10mL.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chlorhydrate de bendamustine
Voie IV après reconstitution et dilution.
2. MODE D’ADMINISTRATION
Sans objet.
3. DATE DE PEREMPTION
EXP {MM/AAAA}
4. NUMERO DE LOT
Lot {numéro}
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
25mg/Flacon de 10 mL.
6. AUTRES
Cytotoxique.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 19
ANNEXE IIIB
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEURDénomination du médicament
BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chlorhydrate de bendamustine
Encadré
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Sommaire notice
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce que BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?
3. Comment utiliser BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?5. Comment conserver BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour
perfusion ?6. Informations supplémentaires.
1. QU’EST-CE QUE BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
Classe pharmacothérapeutique
BENDAMUSTINE ACCORD appartient à un groupe de médicaments dénommés médicaments cytotoxiques.
Indications thérapeutiques
BENDAMUSTINE ACCORD est un médicament utilisé dans le traitement de certaines maladies cancéreuses.
BENDAMUSTINE ACCORD est utilisé seul (monothérapie) ou en association avec d'autres médicaments dans le traitement des formes suivantes de cancer :
leucémie lymphoïde chronique, dans le cas où une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée pour vous ;
lymphome non hodgkinien, qui n'a pas ou très peu répondu à un traitement antérieur par rituximab ;
myélome multiple, dans le cas où le traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib n'est pas approprié pour vous.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 20
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?
Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament
Sans objet.
Contre-indications
N’utilisez jamais BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion :
si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active (chlorhydrate de bendamustine) ou à l'un des composants contenus dans BENDAMUSTINE ACCORD ;
si vous allaitez ; si vous souffrez d'un dysfonctionnement sévère du foie (atteinte des cellules fonctionnelles du
foie) ; si vous avez une coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux due à un problème hépatique
ou sanguin (jaunisse) ; si vous avez une atteinte sévère de la fonction de la moelle osseuse (myélosuppression) et des
modifications importantes du taux de globules blancs et/ou de plaquettes dans le sang (si les valeurs ont chuté respectivement de < 3 000/µl ou < 75 000/µl) ;
si vous avez subi une intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement ;
si vous avez une infection, notamment lorsque celle-ci est accompagnée d'une réduction du nombre de globules blancs (leucopénie) ;
si vous recevez le vaccin contre la fièvre jaune.
Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales
Mises en garde et précautions d’emploi
Ce médicament doit être utilisé AVEC PRECAUTION :
si vous avez une diminution des capacités de fabrication des cellules sanguines par la moelle osseuse. Vous devez faire contrôler votre taux de globules blancs et de plaquettes avant de commencer le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD, avant et entre chaque cure de traitement ;
si vous présentez des signes d'infection comme de la fièvre, des symptômes pulmonaires. Vous devez contacter votre médecin ;
si vous souffrez de réactions cutanées pendant le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD. Ces réactions peuvent s'aggraver ;
si vous présentez une maladie cardiaque (crise cardiaque, douleur thoracique, troubles sévères du rythme cardiaque) ;
si vous ressentez tout type de douleur, si vous avez du sang dans les urines, ou si vous urinez moins. Quand votre maladie est très grave, votre corps n'est pas capable d'éliminer tous les déchets cellulaires; c'est le syndrome de lyse tumorale. Il peut entraîner une insuffisance rénale et des problèmes cardiaques dans les 48 heures après la première administration de BENDAMUSTINE ACCORD. Vous devez informer votre médecin afin qu'il puisse vous prescrire d'autres médicaments pour prévenir ces effets ;
si vous souffrez de réactions allergiques sévères ou d'hypersensibilité. Vous devez faire attention aux éventuelles réactions dues à la perfusion après le premier cycle de traitement.
Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD et ce jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Avant de commencer le traitement, vous devez demander conseil sur la conservation du sperme en raison du risque d'infertilité permanente.
En cas d'injection non intentionnelle en dehors des vaisseaux sanguins (extravasation), l'administration doit être interrompue immédiatement. L'aiguille sera retirée après une courte aspiration et la zone cutanée affectée, refroidie. Le bras doit être surélevé. L'utilisation de traitements complémentaires comme les corticoïdes, n'a pas clairement démontré de bénéfices (voir rubrique 4 «Quels sont les effets indésirables éventuels ?»).
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 21
Interactions avec d'autres médicaments
Autres médicaments et BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Si BENDAMUSTINE ACCORD est utilisé en association avec des médicaments qui inhibent la formation des cellules sanguines dans la moelle osseuse, cet effet peut être intensifié.
Si BENDAMUSTINE ACCORD est utilisé en association avec des médicaments qui modifient votre réponse immunitaire, cet effet peut être intensifié.
Les médicaments cytotoxiques peuvent diminuer l'efficacité de la vaccination à base de virus vivants. De plus les médicaments cytotoxiques augmentent le risque d'infection après la vaccination avec un vaccin à base de virus vivants (par exemple vaccination virale).
Interactions avec les aliments et les boissons
Sans objet.
Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives
Sans objet.
Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement
Grossesse, allaitement et fertilité
Le chlorhydrate de bendamustine peut entraîner des atteintes génétiques et a été à l'origine de malformations, lors d'études chez l'animal. Vous ne devez pas utiliser BENDAMUSTINE ACCORD pendant la grossesse sauf si votre médecin le juge nécessaire. En cas de traitement, vous devez consulter un médecin sur les risques potentiels d'effets indésirables encourus pour l'enfant à naître et une consultation génétique est recommandée. Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser des moyens de contraception avant et pendant le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD.
Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez rapidement votre médecin et effectuez une consultation génétique.
Si vous êtes un homme, vous devez éviter de concevoir un enfant durant le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD et ce jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Du fait du risque d'infertilité irréversible, vous pouvez vous renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avant de débuter le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD.
BENDAMUSTINE ACCORD est contre-indiqué pendant l'allaitement. Si le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD est nécessaire alors que vous allaitez, l'allaitement devra être arrêté.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Sportifs
Sans objet.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Aucune étude sur les effets sur la conduite de véhicules ou de machines n'a été réalisée.
Ne conduisez ni n’utilisez de machines si vous avez des effets indésirables tels que des vertiges ou un manque de coordination.
Liste des excipients à effet notoire
Sans objet.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 22
3. COMMENT UTILISER BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?
Instructions pour un bon usage
Sans objet.
Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement
BENDAMUSTINE ACCORD est administré par voie intra-veineuse, en perfusion de 30 à 60 minutes, à différentes doses, seul (monothérapie), ou en association à d'autres médicaments.
Le traitement ne doit pas être initié si le nombre de globules blancs (leucocytes) est inférieur à 3 000 cellules/µl et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000 cellules/µl.
Votre médecin déterminera ces valeurs à intervalles réguliers.
Leucémie lymphoïde chronique
BENDAMUSTINE ACCORD 100 mg/m2 de surface corporelle (elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids)
à J1 et J2
Ce cycle de traitement sera répété 4 semaines plus tard et jusqu'à 6 fois
Lymphome non hodgkinien
BENDAMUSTINE ACCORD 120 mg/m2 de surface corporelle (elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids)
à J1 et J2
Ce cycle de traitement est répété 3 semaines plus tard au moins 6 fois
Myélome multiple
BENDAMUSTINE ACCORD 120 - 150 mg/m2 de surface corporelle (elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids)
à J1 et J2
Prednisone 60 mg/m2 de surface corporelle par voie intraveineuse (elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids)
à J1, J2, J3 et J4
Ce cycle de traitement est répété 4 semaines plus tard au moins 3 fois
Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de globules blancs (leucocytes) et/ou de plaquettes devient respectivement inférieur à 3 000/µl ou à 75 000/µl. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de globules blancs et de plaquettes est remonté pour atteindre des valeurs respectivement supérieures à 4 000 cellules/µl et 100 000 cellules/µl.
Insuffisances hépatique et rénale
Selon le degré d'insuffisance de votre fonction hépatique, il peut être nécessaire d'ajuster la dose à administrer (par une diminution de 30% de la dose en cas d'insuffisance hépatique modérée); Il n'est pas nécessaire de pratiquer d'ajustement de dose en cas d'insuffisance rénale. Votre médecin décidera si un ajustement de la dose est nécessaire.
Mode d’administration
Le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD doit être entrepris uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement des tumeurs. Votre médecin vous donnera la dose exacte de BENDAMUSTINE ACCORD et emploiera les précautions nécessaires.
Votre médecin administrera la solution pour perfusion après préparation selon la prescription. La solution est administrée par voie intraveineuse en perfusion courte de 30 à 60 minutes.
Durée du traitement
Il n'y a pas de règle générale définie concernant la durée de traitement par BENDAMUSTINE ACCORD. La durée du traitement dépend de la maladie et de la réponse au traitement.
Si vous êtes inquiet ou si vous avez des questions concernant le traitement par BENDAMUSTINE ACCORD, veuillez contacter votre médecin ou votre infirmière.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 23
Symptômes et instructions en cas de surdosage
Sans objet.
Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses
Si vous oubliez d’utiliser BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion :
En général, dans le cas où une dose de BENDAMUSTINE ACCORD a été oubliée, votre médecin maintiendra le schéma d'administration prévu.
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrêtez d’utiliser BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion :
Votre médecin décidera d'interrompre le traitement ou de le remplacer par une préparation différente.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
Description des effets indésirables
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des modifications des tissus (nécroses) ont très rarement été observées à la suite d'une injection accidentelle dans les tissus en dehors des vaisseaux sanguins (injection péri vasculaire). Une sensation de brûlure au point d'injection peut témoigner d'une injection en dehors des vaisseaux sanguins. La conséquence d'une telle administration peut être une douleur et une mauvaise cicatrisation de la peau.
L'effet indésirable dose limitant de BENDAMUSTINE ACCORD est une altération de la fonction de la moelle osseuse, qui habituellement revient à la normale à la fin du traitement. La suppression de la fonction de la moelle osseuse augmente le risque d'infection.
Très fréquent (peut toucher plus de 1 patient sur 10)
diminution du nombre de globules blancs du sang (leucopénie) ; diminution du taux de pigment rouge du sang (hémoglobine) ; diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie) ; infections ; mal au cœur (nausées) ; vomissement ; inflammation des muqueuses ; augmentation du taux de créatinine sanguine ; augmentation du taux d'urée sanguine ; fièvre ; fatigue.
Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10)
saignement (hémorragie) ; troubles du métabolisme dus aux produits libérés lors de la destruction des cellules cancéreuses ; diminution du nombre de globules rouges entraînant une pâleur et pouvant induire une faiblesse
ou un essoufflement (anémie) ; diminution de certains globules blancs dans le sang (neutropénie) ; réactions d'hypersensibilité telles qu'inflammation cutanée allergique (dermatite), urticaire ; augmentation des enzymes hépatiques ASAT/ALAT ; augmentation des enzymes phosphatases alcalines ; augmentation des pigments biliaires ; diminution du taux de potassium dans le sang ;
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 24
troubles de la fonction cardiaque (dysfonctionnement cardiaque) ; troubles du rythme cardiaque (arythmie) ; diminution de la pression artérielle (hypotension) ; augmentation de la pression artérielle (hypertension) ; troubles de la fonction pulmonaire ; diarrhée ; constipation ; inflammation de la bouche (stomatite) ; perte d'appétit ; chute des cheveux ; modifications de la peau ; absence de règles (aménorrhée) ; insomnie ; frissons ; douleur ; déshydratation.
Peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 100)
accumulation de liquide dans l'espace autour du cœur (fuite de liquide dans l'espace péricardique).
Rare (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 1000)
infection du sang (septicémie) ; réactions d'hypersensibilité allergiques sévères (réactions anaphylactiques) ; signes semblables aux réactions anaphylactiques (réactions anaphylactoïdes) ; somnolence ; extinction de voix (aphonie) ; insuffisance circulatoire aiguë ; rougeur de la peau (érythème) ; inflammation de la peau (dermatite) ; démangeaisons (prurit) ; éruption cutanée (exanthème maculaire) ; transpiration excessive (hyperhidrose).
Très rare (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10000)
inflammation atypique primaire des poumons (pneumonie) ; destruction des globules rouges (hémolyse) ; rapide diminution de la pression artérielle accompagnée parfois de réactions allergiques cutanées
ou de rash (choc anaphylactique) ; trouble du goût ; perceptions sensorielles anormales (paresthésie) ; atteinte des nerfs des membres (neuropathie périphérique) ; troubles du système nerveux (syndrome anticholinergique) ; troubles neurologiques ; manque de coordination (ataxie) ; inflammation du cerveau (encéphalite) ; accélération du rythme cardiaque (tachycardie) ; crise cardiaque, douleur thoracique (infarctus du myocarde) ; insuffisance cardiaque ; inflammation des veines (phlébite) ; formation de tissu dans les poumons (fibrose pulmonaire) ; inflammation de l'œsophage avec saignement (œsophagite hémorragique) ; saignement de l'estomac ou de l'intestin ; infertilité ; défaillance multi-viscérale.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 25
Des cas de tumeurs secondaires ont été rapportés (syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë et carcinome bronchique) lors d'un traitement par chlorhydrate de bendamustine. La relation avec le traitement par chlorhydrate de bendamustine n'est pas clairement déterminée.
Un petit nombre de cas de sévères réactions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson et nécroses toxiques épidermiques) ont été rapportés. La relation avec le traitement par chlorhydrate de bendamustine n'est pas clairement déterminée.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Date de péremption
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conditions de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Conserver le flacon dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 3,5 heures à 25°C et pendant 2 jours à une température comprise entre 2 et 8°C dans des poches en polyéthylène.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complète des substances actives et des excipients
Ce que contient BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion
La substance active est : chlorhydrate de bendamustine.
Un flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine.
Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.
Après reconstitution, 1 mL de la solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine.
L'autre composant est : mannitol.
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 26
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de BENDAMUSTINE ACCORD 2,5 mg/mL, poudre pour solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion, blanche et cristalline, 25 mg en flacon (verre brun) de 10 mL ou 100 mg en flacon (verre brun) de 50 mL, muni d'un bouchon en bromobutyl maintenu par une capsule d'aluminium.
BENDAMUSTINE ACCORD est disponible en boîte de :
5, 10 et 20 flacons contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine
et
1 et 5 flacons contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX59000 LILLE
Exploitant
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX59000 LILLE
Fabricant
ACCORD HEALTHCARE LIMITEDSAGE HOUSE, 319 PINNER ROADNORTH HARROW, MIDDLESEXHA1 4HFROYAUME-UNI
OU
WESSLING HUNGARY KFTFOTI UT 56BUDAPEST 1047HONGRIE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :
Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
Date d’approbation de la notice
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet.
Informations Internet
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).
CIS : 6 506 118 2 M000/1000/006 27
Informations réservées aux professionnels de santé
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:
Comme avec toutes les autres substances cytotoxiques, des mesures de sécurité plus strictes s'appliquent en ce qui concerne le personnel soignant et les médecins, en raison de l'effet potentiellement mutagène et cancérigène de la préparation. Lors de la manipulation de BENDAMUSTINE ACCORD, éviter l'inhalation (inspiration) et le contact du produit avec la peau et les muqueuses (port de gants, de vêtements de protection, et éventuellement d'un masque protecteur !). Si toutefois une partie du corps entre en contact avec le produit, la nettoyer soigneusement avec de l'eau et du savon et rincer les yeux avec une solution saline à 0,9 % (isotonique). Si possible, il est recommandé de travailler sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) avec une feuille absorbante jetable imperméable aux liquides. Les articles entrant en contact avec le produit sont à considérer comme des déchets cytotoxiques. Se conformer aux directives nationales relatives à la destruction du matériel cytotoxique. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques.
La solution prête à l'emploi doit être préparée par dissolution du contenu d'un flacon de BENDAMUSTINE ACCORD exclusivement avec de l'eau pour préparations injectables, comme suit:
1. Préparation de la solution concentrée
un flacon de BENDAMUSTINE ACCORD contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine est d'abord dissout dans 10 mL d'eau pour préparations injectables par agitation ;
un flacon de BENDAMUSTINE ACCORD contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine est d'abord dissout dans 40 mL d'eau pour préparations injectables par agitation.
2. Préparation de la solution pour perfusion
Dès qu'une solution limpide est obtenue (généralement après 5 à 10 minutes), la totalité de la dose recommandée de BENDAMUSTINE ACCORD est immédiatement diluée dans une solution saline à 0,9% (isotonique) pour obtenir un volume final d'environ 500 mL. BENDAMUSTINE ACCORD ne doit être dilué avec aucune autre solution pour perfusion ou injection. La solution pour perfusion de BENDAMUSTINE ACCORD ne doit pas être mélangée avec d'autres substances.
Autres
Sans objet.
