ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUITec.europa.eu/health/documents/community-register/1997/19970623… · Absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME):

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ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT CYSTAGON 50 mg 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque gélule contient 147,24 mg de bitartrate de cystéamine (bitartrate de mercaptamine, INN), correspondant à 50 mg de cystéamine exprimée en base libre. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques CYSTAGON est destiné au traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La cystéamine réduit l’accumulation de cystine dans certaines cellules (leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l’apparition d’une insuffisance rénale. Le traitement par CYSTAGON doit être instauré sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience du traitement de la cystinose. 4.2 Posologie et mode d’administration Le but du traitement est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol/hémicystine/mg de protéine. Le taux de cystine intra-leucocytaire doit donc être contrôlé pour permettre l’ajustement de la posologie. Il doit être mesuré 5 à 6 heures après la prise et contrôlé fréquemment en début de traitement (par exemple tous les mois), puis tous les 3 - 4 mois une fois la posologie stabilisée. • Chez les enfants jusqu’à l’âge de 12 ans, la dose recommandée de CYSTAGON est de 1,30 g /m²/jour, exprimée en base libre (soit 50 mg/kg/jour environ), répartie en quatre prises. Cette dose de CYSTAGON 50 mg peut être déterminée approximativement à l’aide du tableau ci-dessous, basé sur le poids en tenant compte de la surface corporelle. Poids en kg mg de cystéamine en base libre

(toutes les 6 heures) 0 - 5 5 - 9 10 - 13 14 - 18 19 - 22 23 - 31 32 - 41 42 - 50 > 50

100 150 200 250 300 350 400 450 500

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• Chez les patients de plus de 12 ans et d’un poids supérieur à 50 kg, la dose de CYSTAGON 50 mg recommandée est de 2 g/jour, répartie en quatre prises. La dose de départ doit être de 1/4 à 1/6 de la dose d’entretien prévue, et être augmentée progressivement sur une période de 4-6 semaines afin d’éviter tout phénomène d’intolérance. La dose ne devra être augmentée que si la tolérance est correcte et que le taux de cystine intra-leucocytaire reste > 1 nmol/hémicystine/mg de protéine. La dose maximale de CYSTAGON utilisée dans les essais cliniques a été de 1,95 g/m²/jour. Chez les enfants jusqu’à l’âge de 6 ans, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu mélangé à la nourriture à température normale pour un repas. Quelques informations préliminaires montrent que la poudre peut être mélangée parfaitement aux aliments tels que le lait, les pommes de terre et d’autres produits à base d’amidon. Il convient cependant d’éviter les boissons acides telles que le jus d’orange avec lesquelles la poudre se mélange mal et peut précipiter. Patients sous dialyse ou après transplantation: Une expérience limitée nous a appris que certaines formes de cystéamine sont parfois moins bien tolérées par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite du taux de cystine intra-leucocytaire est recommandée chez ces patients. Patients atteints d’insuffisance hépatique: Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire, mais il convient de surveiller le taux de cystine intra-leucocytaire. 4.3 Contre-indications CYSTAGON est contre-indiqué en cas d’allaitement. CYSTAGON ne doit normalement pas être utilisé au cours de la grossesse (cf. 4.6 Utilisation au cours de la grossesse et de l’allaitement). CYSTAGON est contre-indiqué chez les patients qui ont développé une hypersensibilité au CYSTAGON, à la cystéamine ou à la pénicillamine. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi Mises en garde spéciales : Le traitement par CYSTAGON doit être commencé rapidement après la confirmation du diagnostic de cystinose néphropathique, afin d’en obtenir un bénéfice maximal. Le diagnostic de cystinose néphropathique repose sur des signes cliniques et des examens biochimiques (détermination du taux de cystine intra-leucocytaire). Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération - formule sanguine. La cystéamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine ; il convient donc de poursuivre l’usage de toute solution ophtalmique de cystéamine prescrite dans cette indication. A la différence de la phosphocystéamine, CYSTAGON ne contient pas de phosphore. La plupart des patients reçoivent déjà un complément de phosphore, dont la dose devra

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éventuellement être modifiée lors du remplacement de la phosphocystéamine par CYSTAGON. Précautions d’emploi particulières : Les gélules de CYSTAGON ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants de moins de 6 ans environ en raison du risque d’étouffement (cf. 4.2 Posologie et mode d’administration). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été étudiées. CYSTAGON peut être administré simultanément aux électrolytes et minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu’à la vitamine D et aux hormones thyroïdiennes. L’indométacine et CYSTAGON ont été utilisés conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, CYSTAGON a été utilisé en association avec des médicaments immunosuppresseurs. 4.6 Utilisation au cours de la grossesse et de l’allaitement Voir 4.3 Contre-indications Grossesse : Les études de la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fœtotoxiques (résorptions et avortements) chez des rates recevant une dose de cystéamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n’a été décelé chez le rat et les études chez le lapin n’ont pas permis de conclure. En raison de la grande sensibilité de cette dernière espèce à la cystéamine, il n’est pas possible d’exclure un éventuel effet tératogène. On a également observé une diminution de la fertilité chez des rats soumis à une dose de 375 mg/kg/jour, associée à un retard significatif de la prise de poids. De même, un retard significatif de la prise de poids et une augmentation de la mortalité ont été notés lors du sevrage de la progéniture. En raison de l’insuffisance de données et du manque d’expérience dans l’espèce humaine, l’utilisation de CYSTAGON est donc déconseillée au cours de la grossesse. On ignore également les effets de la cystinose non traitée sur la grossesse. Allaitement : Les études sur l’animal montrent qu’à dose élevée, la cystéamine perturbe l’allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez l’animal. L’administration de cystéamine à des rats nouveau-nés a entraîné l’apparition de cataractes. On ne sait rien sur l’excrétion de CYSTAGON dans le lait maternel. L’allaitement maternel est donc contre-indiqué chez les femmes prenant CYSTAGON. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines CYSTAGON peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu’à ce qu’on connaisse les effets individuels de ce médicament. 4.8 Effets indésirables CYSTAGON peut entraîner une mauvaise odeur de l’haleine et du corps. Les réactions indésirables les plus fréquemment observées avec CYSTAGON concernent l’appareil digestif et le système nerveux central. Si ces effets apparaissent au début du traitement par la cystéamine, il est possible d’améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.

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Dans les études cliniques de la cystéamine, les principaux effets indésirables rapportés ont été les nausées/vomissements (35%), l’anorexie (31%), la fièvre (22%), la diarrhée (16%), la léthargie (11%) et les éruptions cutanées (7%). On a rapporté quelques cas de déshydratation, d’hypertension artérielle, de douleurs abdominales, de gastro-entérite et, rarement, d’ulcérations et d’hémorragies digestives. Des effets sur le système nerveux central, à type de somnolence, d’encéphalopathie, de céphalées et, rarement, de crises convulsives, ont été observés. Il est possible de noter des effets psychiatriques : nervosité, dépression et rarement hallucinations. Quelques rares cas d’urticaire et de néphrite interstitielle ont été rapportés. CYSTAGON peut induire une anémie et une leucopénie, ainsi qu’une élévation des enzymes hépatiques. 4.9 Surdosage Un seul cas de surdosage massif a été rapporté. Le patient a immédiatement vomi le médicament et n’a présenté aucun trouble. Dans une telle éventualité, il convient d’assurer une assistance cardio-vasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d’antidote spécifique. On ignore si la cystéamine est éliminée par l’hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmaco-thérapeutique : produit à visée digestive et métabolique, code ATC: A16AA04. Les sujets sains et les hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont respectivement des taux de cystine intra-leucocytaire < 0,2 et habituellement < 1 nmol/hémicystine/mg de protéine. Les sujets atteints de cystinose néphropathique présentent une augmentation de la cystine intra-leucocytaire supérieure à 2 nmol/hémicystine/mg de protéine. La cystéamine réagit avec la cystine pour former un mélange de disulfures de cystéamine et de cystéine, ainsi que de la cystéine. Le mélange comportant les disulfures est ensuite transporté hors des lysosomes par le système intact de transport de la lysine. Dans une étude clinique, le taux basal de cystine intra-leucocytaire était de 3,73 nmol/hémicystine/mg de protéine (valeurs extrêmes 0,13 - 19,8) et s’est maintenu approximativement à 1 nmol/hémicystine/mg de protéine avec une dose de cystéamine de l’ordre de 1,3-1,95 g/m²/jour. L’administration de cystéamine a entraîné une diminution de la concentration de la cystine intra-leucocytaire, l’effet maximal étant observé après une heure environ. Dans une étude plus ancienne, 94 enfants atteints de cystinose néphropathique ont été traités avec des doses croissantes de cystéamine de façon à obtenir une concentration intra-leucocytaire de cystine inférieure à 2 nmol/hémicystine/mg de protéine, 5-6 heures après la prise, et l’évolution de ces enfants a été comparée à celle d’un groupe de contrôle historique de 17 enfants recevant un placebo. Les principaux critères d’efficacité étaient la créatininémie, la clairance de la créatinine et la croissance (taille). La concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire a atteint en cours de traitement la valeur de 1,7 ± 0,2 nmol/hémicystine/mg de protéine. Chez les patients recevant la cystéamine, la fonction glomérulaire est restée inchangée au cours du temps. En revanche, les patients recevant le placebo ont présenté une élévation progressive de la

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créatininémie. Par rapport aux patients non traités, ceux recevant le produit actif ont continué à grandir, mais leur vitesse de croissance n’a pas été suffisante pour rejoindre les valeurs normales pour l’âge. La fonction tubulaire rénale n’a pas été modifiée par le traitement. Des résultats identiques ont été obtenus dans deux autres études. Dans toutes les études, la réponse a été meilleure lorsque l’instauration du traitement chez des sujets jeunes, à la fonction rénale encore intacte, a été faite. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques CYSTAGON est équivalent au chlorhydrate de cystéamine et à la phosphocystéamine à la suite d’une dose orale unique de 1,05 gramme, exprimée en base libre, de chacun. Pour CYSTAGON, le temps d’apparition du pic de concentration est de 1,5 heures environ, le pic de concentration plasmatique moyen de 4 µg/ml et la demi-vie de 5 heures environ. Chez deux patients, la cystéamine liée aux protéines plasmatiques a été de l’ordre de 10-18% de la cystéamine plasmatique totale. Absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME): Aucune étude formelle de l’ADME n’a été réalisée avec le bitartrate de cystéamine. Une étude du chlorhydrate de cystéamine a montré que la majeure partie de la cystéamine est excrétée dans l’urine sous forme de sulfate. 5.3 Données de sécurité précliniques Aucune étude préclinique de la sécurité n’a été réalisée avec CYSTAGON (bitartrate de cystéamine), à l’exception d’études de reproduction chez le rat et le lapin (segment II). Les données précliniques disponibles concernent essentiellement le chlorhydrate de cystéamine. Des doses élevées de cystéamine, administrées par voie orale ou parentérale, provoquent des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L’administration expérimentale de ce médicament entraîne une déplétion en somatostatine dans plusieurs espèces animales et inhibe la sécrétion de prolactine. Le retentissement de ce phénomène sur l’utilisation clinique du médicament est inconnu. La cystéamine s’est révélée mutagène au cours de plusieurs test in vitro, y compris sur des cellules de mammifère (aberrations chromosomiques). On ne dispose d’aucune donnée permettant d’évaluer complètement le potentiel génotoxique de CYSTAGON. Aucune étude du potentiel carcinogène de CYSTAGON n’a été réalisée. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, lauryl sulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, gélatine, dioxyde de titane, encre noire sur les gélules (E172, E132, E129, E133, E104). 6.2 Incompatibilités

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Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C et à l’abri de la lumière et de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l’emballage Flacons en polyéthylène haute densité, contenant 100 ou 500 gélules opaques blanches portant les mentions CYSTAGON 50 sur le corps et MYLAN sur le capuchon. Le flacon contient également un agent dessiccant composé de charbon noir activé et de granules de gel de silice. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France 8. NUMEROS AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION /RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR ( PARTIELLE ) DU TEXTE

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT CYSTAGON 150 mg 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque gélule contient 441,72 mg de bitartrate de cystéamine (bitartrate de mercaptamine, INN), correspondant à 150 mg de cystéamine exprimée en base libre. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques CYSTAGON est destiné au traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La cystéamine réduit l’accumulation de cystine dans certaines cellules (leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l’apparition d’une insuffisance rénale. Le traitement par CYSTAGON doit être instauré sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience du traitement de la cystinose. 4.2 Posologie et mode d’administration Le but du traitement est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol/hémicystine/mg de protéine. Le taux de cystine intra-leucocytaire doit donc être contrôlé pour permettre l’ajustement de la posologie. Il doit être mesuré 5 à 6 heures après la prise et contrôlé fréquemment en début de traitement (par exemple tous les mois), puis tous les 3-4 mois une fois la posologie stabilisée. • Chez les enfants jusqu’à l’âge de 12 ans, la dose recommandée de CYSTAGON est de 1,30 g/m²/jour, exprimée en base libre (soit 50 mg/kg/jour environ), répartie en quatre prises. Cette dose de CYSTAGON 150 mg peut être déterminée approximativement à l’aide du tableau ci-dessous, basé sur le poids en tenant compte de la surface corporelle. Poids en kg mg de cystéamine en base libre

(toutes les 6 heures) 0 - 5 5 - 9 10 - 13 14 - 18 19 - 22 23 - 31 32 - 41 42 - 50 > 50

100 150 200 250 300 350 400 450 500

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• Chez les patients de plus de 12 ans et d’un poids supérieur à 50 kg, la dose de CYSTAGON recommandée est de 2 g/jour, répartie en quatre prises. La dose de départ doit être de 1/4 à 1/6 de la dose d’entretien prévue, et être augmentée progressivement sur une période de 4-6 semaines afin d’éviter tout phénomène d’intolérance. La dose ne devra être augmentée que si la tolérance est correcte et que le taux de cystine intra-leucocytaire reste >1 nmol/hémicystine/mg de protéine. La dose maximale de CYSTAGON utilisée dans les essais cliniques a été de 1,95 g/m²/jour. Chez les enfants jusqu’à l’âge de 6 ans, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu mélangé à la nourriture à température normale pour un repas. Quelques informations préliminaires montrent que la poudre peut être mélangée parfaitement aux aliments tels que le lait, les pommes de terre et d’autres produits à base d’amidon. Il convient cependant d’éviter les boissons acides telles que le jus d’orange avec lesquelles la poudre se mélange mal et peut précipiter. Patients sous dialyse ou après transplantation: Une expérience limitée nous a appris que certaines formes de cystéamine sont parfois moins bien tolérées par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite du taux de cystine intra-leucocytaire est recommandée chez ces patients. Patients atteints d’insuffisance hépatique: Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire, mais il convient de surveiller le taux de cystine intra-leucocytaire. 4.3 Contre-indications CYSTAGON est contre-indiqué en cas DÕallaitement. CYSTAGON ne doit normalement pas être utilisé au cours de la grossesse (cf. 4.6 Utilisation au cours de la grossesse et de l'allaitement). CYSTAGON est contre-indiqué chez les patients qui ont développé une hypersensibilité au CYSTAGON, à la cystéamine ou à la pénicillamine. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi Mises en garde spéciales : Le traitement par CYSTAGON doit être commencé rapidement après la confirmation du diagnostic de cystinose néphropathique, afin d’en obtenir un bénéfice maximal. Le diagnostic de cystinose néphropathique repose sur des signes cliniques et des examens biochimiques (détermination du taux de cystine intra-leucocytaire). Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération - formule sanguine. La cystéamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine ; il convient donc de poursuivre l’usage de toute solution ophtalmique de cystéamine prescrite dans cette indication. A la différence de la phosphocystéamine, CYSTAGON ne contient pas de phosphore. La plupart des patients reçoivent déjà un complément de phosphore, dont la dose devra

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éventuellement être modifiée lors du remplacement de la phosphocystéamine par CYSTAGON. Précautions d’emploi particulières : Les gélules de CYSTAGON ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants de moins de 6 ans environ en raison du risque d’étouffement (cf. 4.2 Posologie et mode d'administration). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été étudiées. CYSTAGON peut être administré simultanément aux électrolytes et minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu’à la vitamine D et aux hormones thyroïdiennes. L’indométacine et CYSTAGON ont été utilisés conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, CYSTAGON a été utilisé en association avec des médicaments immunosuppresseurs. 4.6 Utilisation au cours de la grossesse et de l’allaitement Voir 4.3 Contre-indications Grossesse : Les études de la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fœtotoxiques (résorptions et avortements) chez des rates recevant une dose de cystéamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n’a été décelé chez le rat et les études chez le lapin n’ont pas permis de conclure. En raison de la grande sensibilité de cette dernière espèce à la cystéamine, il n’est pas possible d’exclure un éventuel effet tératogène. On a également observé une diminution de la fertilité chez des rats soumis à une dose de 375 mg/kg/jour, associée à un retard significatif de la prise de poids. De même, un retard significatif de la prise de poids et une augmentation de la mortalité ont été notés lors du sevrage de la progéniture. En raison de l’insuffisance de données et du manque d’expérience dans l’espèce humaine, l’utilisation de CYSTAGON est donc déconseillée au cours de la grossesse. On ignore également les effets de la cystinose non traitée sur la grossesse. Allaitement : Les études sur l’animal montrent qu’à dose élevée, la cystéamine perturbe l’allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez l’animal. L’administration de cystéamine à des rats nouveau-nés a entraîné l’apparition de cataractes. On ne sait rien sur l’excrétion de CYSTAGON dans le lait maternel. L’allaitement maternel est donc contre-indiqué chez les femmes prenant CYSTAGON. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines CYSTAGON peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu’à ce qu’on connaisse les effets individuels de ce médicament. 4.8 Effets indésirables CYSTAGON peut entraîner une mauvaise odeur de l’haleine et du corps. Les réactions indésirables les plus fréquemment observées avec CYSTAGON concernent l’appareil digestif et le système nerveux central. Si ces effets apparaissent au début du traitement par la cystéamine, il est possible d’améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.

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Dans les études cliniques de la cystéamine, les principaux effets indésirables rapportés ont été les nausées/vomissements (35%), l’anorexie (31%), la fièvre (22%), la diarrhée (16%), la léthargie (11%) et les éruptions cutanées (7%). On a rapporté quelques cas de déshydratation, d’hypertension artérielle, de douleurs abdominales, de gastro-entérite et, rarement, d’ulcérations et d’hémorragies digestives. Des effets sur le système nerveux central, à type de somnolence, d’encéphalopathie, de céphalées et, rarement, de crises convulsives, ont été observés. Il est possible de noter des effets psychiatriques : nervosité, dépression et rarement hallucinations. Quelques rares cas d’urticaire et de néphrite interstitielle ont été rapportés. CYSTAGON peut induire une anémie et une leucopénie, ainsi qu’une élévation des enzymes hépatiques. 4.9 Surdosage Un seul cas de surdosage massif a été rapporté. Le patient a immédiatement vomi le médicament et n’a présenté aucun trouble. Dans une telle éventualité, il convient d’assurer une assistance cardio-vasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d’antidote spécifique. On ignore si la cystéamine est éliminée par l’hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmaco-thérapeutique: produit à visée digestive et métabolique, code ATC: A16AA04. Les sujets sains et les hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont respectivement des taux de cystine intra-leucocytaire <0,2 et habituellement <1 nmol/hémicystine/mg de protéine. Les sujets atteints de cystinose néphropathique présentent une augmentation de la cystine intra-leucocytaire supérieure à 2 nmol/hémicystine/mg de protéine. La cystéamine réagit avec la cystine pour former un mélange de disulfures de cystéamine et de cystéine, ainsi que de la cystéine. Le mélange comportant les disulfures est ensuite transporté hors des lysosomes par le système intact de transport de la lysine. Dans une étude clinique, le taux basal de cystine intra-leucocytaire était de 3,73 nmol/hémicystine/mg de protéine (valeurs extrêmes 0,13 - 19,8) et s’est maintenu approximativement à 1 nmol/hémicystine/mg de protéine avec une dose de cystéamine de l’ordre de 1,3-1,95 g/m²/jour. L’administration de cystéamine a entraîné une diminution de la concentration de la cystine intra-leucocytaire, l’effet maximal étant observé après une heure environ. Dans une étude plus ancienne, 94 enfants atteints de cystinose néphropathique ont été traités avec des doses croissantes de cystéamine de façon à obtenir une concentration intra-leucocytaire de cystine inférieure à 2 nmol/hémicystine/mg de protéine, 5-6 heures après la prise, et l’évolution de ces enfants a été comparée à celle d’un groupe de contrôle historique de 17 enfants recevant un placebo. Les principaux critères d’efficacité étaient la créatininémie, la clairance de la créatinine et la croissance (taille). La concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire a atteint en cours de traitement la valeur de 1,7 ± 0,2 nmol/hémicystine/mg de protéine. Chez les patients recevant la cystéamine, la fonction glomérulaire est restée inchangée au cours du temps. En revanche, les patients recevant le placebo ont présenté une élévation progressive de la

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créatininémie. Par rapport aux patients non traités, ceux recevant le produit actif ont continué à grandir, mais leur vitesse de croissance n’a pas été suffisante pour rejoindre les valeurs normales pour l’âge. La fonction tubulaire rénale n’a pas été modifiée par le traitement. Des résultats identiques ont été obtenus dans deux autres études. Dans toutes les études, la réponse a été meilleure lorsque l’instauration du traitement chez des sujets jeunes, à la fonction rénale encore intacte, a été faite. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques CYSTAGON est équivalent au chlorhydrate de cystéamine et à la phosphocystéamine à la suite d’une dose orale unique de 1,05 gramme, exprimée en base libre, de chacun. Pour CYSTAGON, le temps d’apparition du pic de concentration est de 1,5 heures environ, le pic de concentration plasmatique moyen de 4 µg/ml et la demi-vie de 5 heures environ. Chez deux patients, la cystéamine liée aux protéines plasmatiques a été de l’ordre de 10-18% de la cystéamine plasmatique totale. Absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME): Aucune étude formelle de l’ADME n’a été réalisée avec le bitartrate de cystéamine. Une étude du chlorhydrate de cystéamine a montré que la majeure partie de la cystéamine est excrétée dans l’urine sous forme de sulfate. 5.3 Données de sécurité précliniques Aucune étude préclinique de la sécurité n’a été réalisée avec CYSTAGON (bitartrate de cystéamine), à l’exception d’études de reproduction chez le rat et le lapin (segment II). Les données précliniques disponibles concernent essentiellement le chlorhydrate de cystéamine. Des doses élevées de cystéamine, administrées par voie orale ou parentérale, provoquent des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L’administration expérimentale de ce médicament entraîne une déplétion en somatostatine dans plusieurs espèces animales et inhibe la sécrétion de prolactine. Le retentissement de ce phénomène sur l’utilisation clinique du médicament est inconnu. La cystéamine s’est révélée mutagène au cours de plusieurs test in vitro, y compris sur des cellules de mammifère (aberrations chromosomiques). On ne dispose d’aucune donnée permettant d’évaluer complètement le potentiel génotoxique de CYSTAGON. Aucune étude du potentiel carcinogène de CYSTAGON n’a été réalisée. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, lauryl sulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, gélatine, dioxyde de titane, encre noire sur les gélules (E172, E132, E129, E133, E104). 6.2 Incompatibilités

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Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C et à l’abri de la lumière et de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l’emballage Flacons en polyéthylène haute densité, contenant 100 ou 500 gélules opaques blanches portant les mentions CYSTAGON 150 sur le corps et MYLAN sur le capuchon. Le flacon contient également un agent dessiccant composé de charbon noir activé et de granules de gel de silice. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France 8. NUMEROS AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION /RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 10. DATE DE MISE A JOUR ( PARTIELLE ) DU TEXTE

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ANNEXE II TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION

RESPONSABLE DE L’IMPORTATION ET DE LA LIBÉRATION DES LOTS, CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION, ET

OBLIGATIONS SPÉCIFIQUES INCOMBANT AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

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A. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE FABRICATION Fabricant responsable de l’importation et de la libération des lots dans l'Espace économique européen: Packpharm Ltd, 7 Charles Street, Ruddington, Nottingham, NG 11 6HH, Royaume-Uni. Une autorisation de fabrication a été accordée le 12 novembre 1993 par Medecines Control Agency (Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5 NQ, Royaume-Uni). B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION Médicament soumis à prescription médicale restreinte non renouvelable. C. OBLIGATIONS SPÉCIFIQUES Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit mener à terme le programme d'études suivant selon le calendrier indiqué; les résultats obtenus serviront de base pour la réévaluation annuelle du profile bénéfice/risque (lettre datée du 19 février 1997). Documentation toxicologique et pharmacologique

1. ORPHAN EUROPE effectuera des études toxicologiques afin de déterminer la mutagénicité et la génotoxicité (cf. Test d'AMES et essai sur micronucléus de souris). Les protocoles de ces études devront être soumis au plus tard le 31 mai 1997 et les résultats au plus tard le 30 novembre 1997.

Documentation clinique 1. ORPHAN EUROPE fournira les résultats d’une étude pharmacocinétique basée sur

des patients se trouvant aux Etats-Unis. Le protocole sera fourni au plus tard le 1er mai 1997. Les résultats seront communiqués au plus tard le 1er septembre 1998.

2. ORPHAN EUROPE fournira un rapport sur les informations cliniques obtenues en

utilisant les formulaires réglementaires d’enregistrement de données cliniques tous les 6 mois en même temps que le rapport périodique mis à jour concernant la sécurité.

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ANNEXE III ÉTIQUETAGE ET NOTICE

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A. ÉTIQUETAGE

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ETIQUETAGE EXTERIEUR CYSTAGON 50 mg Bitartrate de mercaptamine (bitartrate de cystéamine) Gélule Bitartrate de mercaptamine (bitartrate de cystéamine) 147,24 mg, correspondant à 50 mg de cystéamine exprimée en base libre. 500 gélules (le flacon contient également un agent dessiccant). Voie orale. Tenir hors de portée des enfants. Date de péremption : Conserver à une température comprise entre 15 et 25°C. Protéger de la lumière et de l’humidité. Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France Numéro d’autorisation de mise sur le marché Numéro de lot: Médicament délivré uniquement sur prescription médicale. Consulter la notice.

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ETIQUETAGE INTERIEUR CYSTAGON 50 mg Bitartrate de mercaptamine (bitartrate de cystéamine) Gélule Bitartrate de mercaptamine (bitartrate de cystéamine) 147,24 mg, correspondant à 50 mg de cystéamine exprimée en base libre. 500 gélules (le flacon contient également un agent dessiccant) Voie orale. Conserver à une température comprise entre 15 et 25°C. Protéger de la lumière et de l’humidité. Date de péremption : Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France Numéro d’autorisation de mise sur le marché Numéro de lot: Médicament délivré uniquement sur prescription médicale. Tenir hors de portée des enfants.

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B. NOTICE

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NOTICE Cette notice contient un résumé des informations disponibles sur CYSTAGON gélules. Elle doit être conservée jusqu’à ce que le flacon soit vide : vous pouvez avoir besoin de la relire. Cette notice ne contient pas toutes les informations sur CYSTAGON gélules et ne doit en aucun cas remplacer les conseils de votre médecin. Si vous avez des questions concernant ce médicament, pensez à les poser à votre médecin ou au pédiatre. DESCRIPTION DU MEDICAMENT CYSTAGON 50 mg contient 147,24 mg de bitartrate de cystéamine (bitartrate de mercaptamine), correspondant à 50 mg de cystéamine exprimée en base libre. CYSTAGON 50 mg contient également les excipients suivants: Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium /lauryl sulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, gélatine, dioxyde de titane, encre noire sur les gélules (E172, E132, E129, E133, E104). CYSTAGON 50 mg est présenté dans des flacons contenant 100 ou 500 gélules, ainsi qu’un agent dessiccant . Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France Fabricant Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham NG11 6HH, Royaume-Uni A QUOI SERT CYSTAGON? CYSTAGON est destiné au traitement de la cystinose néphropathique, maladie héréditaire rare caractérisée par l’accumulation de cystine dans certains organes tels que les reins. Cette accumulation provoque une altération des reins, ainsi qu’une excrétion excessive de glucose, de protéines et d’électrolytes. CYSTAGON réagit avec la cystine et en diminue le taux cellulaire. QUAND NE PAS UTILISER CYSTAGON? CYSTAGON ne doit pas être utilisé si vous-même ou votre enfant avez développé une hypersensibilité (allergie) au CYSTAGON, à la cystéamine ou à la pénicillamine. CYSTAGON ne doit pas être utilisé en période d’allaitement.

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Vous ne devez pas prendre CYSTAGON si vous êtes enceinte. EN CAS DE DOUTE, DEMANDEZ CONSEIL A VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D’EMPLOI Ce médicament a été prescrit spécifiquement à vous ou à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes, même si elles présentent des symptômes identiques. Ne l’utilisez pas dans d’autres buts thérapeutiques. CYSTAGON n’empêche pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine ; il convient donc de poursuivre l’utilisation de toute solution ophtalmique (collyre) de cystéamine prescrite dans cette indication. A la différence de la phosphocystéamine, CYSTAGON ne contient pas de phosphore. Il se peut que vous receviez déjà des suppléments de phosphore et qu’il soit nécessaire d’en modifier la dose lors du remplacement de la phosphocystéamine par CYSTAGON. CYSTAGON peut induire une somnolence. En début de traitement, il convient que vous-même ou votre enfant évitiez toute activité potentiellement dangereuse jusqu’à ce qu’on connaisse parfaitement les effets du médicament. SI VOUS AVEZ LE MOINDRE DOUTE CONCERNANT L’EMPLOI DE CE MEDICAMENT, DEMANDEZ L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. TENIR HORS DE PORTEE DES ENFANTS. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS AFIN D’EVITER TOUTE EVENTUELLE INTERACTION ENTRE CYSTAGON ET D’AUTRES MEDICAMENTS, INFORMEZ TOUJOURS VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN DE TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS. GROSSESSE ET ALLAITEMENT CYSTAGON ne doit pas être utilisé en période d’allaitement. Vous ne devez pas prendre CYSTAGON si vous êtes enceinte. Veuillez consulter votre médecin si vous envisagez une grossesse. COMMENT PRENDRE OU ADMINISTRER CYSTAGON? La dose de CYSTAGON qui a été prescrite, à vous ou à votre enfant, est basée sur le poids corporel et devrait être de l’ordre de 50 mg/kg/jour. CYSTAGON ne doit être pris ou administré que par voie orale, en se conformant exactement aux instructions du médecin ou du pédiatre. L’efficacité de CYSTAGON dépend des conditions suivantes :

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• CYSTAGON doit être pris 4 fois par jour, toutes les 6 heures. Il est important de respecter le plus possible un intervalle de 6 heures entre les prises. • Suivez exactement les instructions du médecin. N’augmentez et ne diminuez pas les doses du médicament sans l’accord de votre médecin. • En cas d’omission d’une dose, il convient de la prendre aussitôt que possible. Cependant, s’il reste moins de deux heures avant la prochaine prise, attendez celle-ci et reprenez l’horaire de prise habituel. Ne doublez pas la dose. • Les gélules ne doivent pas être administrées aux enfants de moins de six ans (environ) qui peuvent être incapables de les avaler et risquent de s’étouffer. Chez les enfants de moins de six ans (environ), les gélules doivent être ouvertes et leur contenu mélangé à la nourriture (par exemple du lait, des pommes de terre ou des farineux) ou mélangé avec du lait en poudre. Eviter le mélange avec des boissons acides telles que le jus d’orange. Consultez votre médecin pour avoir de plus amples détails. • En plus de CYSTAGON, votre traitement, ou celui de votre enfant, peut comporter un ou plusieurs suppléments destinés à compenser les importantes pertes rénales d’électrolytes. Il est indispensable de prendre ou de donner ces suppléments exactement de la manière prescrite. En cas d’omission de plusieurs doses de ces suppléments ou en cas d’apparition d’une sensation de faiblesse ou d’une somnolence, demandez l’avis de votre médecin. • Des analyses sanguines régulières pour mesurer le taux de cystine dans les globules blancs sont nécessaires à la détermination de la dose correcte de CYSTAGON. Votre médecin ou le pédiatre programmera les examens sanguins à pratiquer. De même, des tests sanguins et urinaires pour déterminer le taux des principaux électrolytes de l’organisme sont également nécessaires pour que votre médecin ou le pédiatre puisse ajuster correctement les doses de ces suppléments. Le traitement par CYSTAGON doit être poursuivi à vie, de la façon prescrite par votre médecin. SUIVEZ TOUJOURS SCRUPULEUSEMENT LA PRESCRIPTION DE VOTRE MEDECIN. Surdosage Vous devez contacter immédiatement votre médecin ou le pédiatre, ou le service des urgences de l’hôpital, en cas d’ingestion d’une quantité supérieure à celle prescrite, s’il survient une somnolence ou des vomissements persistants. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES POSSIBLES (EFFETS SECONDAIRES)? CYSTAGON peut entraîner chez certaines personnes une somnolence ou une baisse de la vigilance. Assurez-vous de bien savoir de quelle façon vous-même ou votre enfant réagissez à ce médicament avant d’effectuer une tâche susceptible d’être dangereuse en cas d’altération de la vigilance. Les effets secondaires les plus fréquemment observés avec CYSTAGON sont les suivants: nausées, vomissements, perte d’appétit, fièvre, diarrhée, somnolence, éruption cutanée, mauvaise odeur de l’haleine ou du corps, déshydratation, hypertension artérielle, douleurs abdominales, gastro-entérite, effets sur le système nerveux (maux de tête,

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nervosité, dépression et, dans de rares cas, convulsions et hallucinations), réactions de type allergique et effets sur les reins. On a rapporté de rares cas d’ulcérations et d’hémorragies digestives au cours de ce traitement. En raison du caractère grave de ces effets secondaires, demandez à votre médecin ou au pédiatre de vous en expliquer les signes annonciateurs. INFORMEZ VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN DE TOUT EFFET INDESIRABLE QUI N’EST PAS INDIQUE DANS CETTE NOTICE. CONSERVATION Conserver à une température compris entre 15°C et 25°C, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Si vous observez des signes de détérioration d’un flacon de gélules, rapportez-le à votre pharmacien. DATE DE PEREMPTION NE PAS UTILISER CE MEDICAMENT AU-DELA DE LA DATE DE PEREMPTION INDIQUEE EN CLAIR SUR LE CONDITIONNEMENT. DATE DE LA DERNIERE MISE A JOUR DE LA NOTICE AUTRES INFORMATIONS CYSTAGON ne peut être délivré que sur ordonnance de votre médecin ou du pédiatre. Pour toute information sur ce médicament, veuillez contacter le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

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Pour la Belgique, la France, la Grèce, l’Italie, le Luxembourg, les Pays-Bas, le Portugal et l’Espagne : Orphan Europe SARL Immeuble "Le Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France Tél. : 01 47 73 64 58 Pour le Royaume-Uni et l’Irlande : Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 2BH Royaume-Uni Tél. : 01491 414333 Pour l’Autriche et l’Allemagne : Orphan Europe Germany Kaiser Friedrich Promenade 2 61348 Bad Homburg Allemagne Tél. : 06172 983 560 Pour la Suède : Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 11160 Stockholm Suède Tél. : 08 402 83 30 Pour la Finlande : Oy Orphan Finland Ab ElectroCity Tykistökatu 4D 20520 Turku Finlande Tél. : 02 410 17 54 Pour le Danemark : Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V 1403 København K Danemark Tél. : 32 96 68 69

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NOTICE Cette notice contient un résumé des informations disponibles sur CYSTAGON gélules. Elle doit être conservée jusqu’à ce que le flacon soit vide : vous pouvez avoir besoin de la relire. Cette notice ne contient pas toutes les informations sur CYSTAGON gélules et ne doit en aucun cas remplacer les conseils de votre médecin. Si vous avez des questions concernant ce médicament, pensez à les poser à votre médecin ou au pédiatre. DESCRIPTION DU MEDICAMENT CYSTAGON 150 mg contient 441,72 mg de bitartrate de cystéamine (bitartrate de mercaptamine), correspondant à 150 mg de cystéamine exprimée en base libre. CYSTAGON 150 mg contient également les excipients suivants : Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium/lauryl sulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, gélatine, dioxyde de titane, encre noire sur les gélules (E172, E132, E129, E133, E104). CYSTAGON 150 mg est présenté dans des flacons contenant 100 ou 500 gélules, ainsi qu’un agent dessiccant. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Orphan Europe SARL Immeuble Le "Guillaumet" 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France Fabricant Packpharm Ltd. 7 Charles Street Ruddington Nottingham NG11 6HH, Royaume-Uni A QUOI SERT CYSTAGON? CYSTAGON est destiné au traitement de la cystinose néphropathique, maladie héréditaire rare caractérisée par l’accumulation de cystine dans certains organes tels que les reins. Cette accumulation provoque une altération des reins, ainsi qu’une excrétion excessive de glucose, de protéines et d’électrolytes. CYSTAGON réagit avec la cystine et en diminue le taux cellulaire. QUAND NE PAS UTILISER CYSTAGON? CYSTAGON ne doit pas être utilisé si vous-même ou votre enfant avez développé une hypersensibilité (allergie) au CYSTAGON, à la cystéamine ou à la pénicillamine. CYSTAGON ne doit pas être utilisé en période d’allaitement.

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Vous ne devez pas prendre CYSTAGON si vous êtes enceinte. EN CAS DE DOUTE, DEMANDEZ CONSEIL A VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D’EMPLOI Ce médicament a été prescrit spécifiquement à vous ou à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes, même si elles présentent des symptômes identiques. Ne l’utilisez pas dans d’autres buts thérapeutiques. CYSTAGON n’empêche pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine ; il convient donc de poursuivre l’utilisation de toute solution ophtalmique (collyre) de cystéamine prescrite dans cette indication. A la différence de la phosphocystéamine, CYSTAGON ne contient pas de phosphore. Il se peut que vous receviez déjà des suppléments de phosphore et qu’il soit nécessaire d’en modifier la dose lors du remplacement de la phosphocystéamine par CYSTAGON. CYSTAGON peut induire une somnolence. En début de traitement, il convient que vous-même ou votre enfant évitiez toute activité potentiellement dangereuse jusqu’à ce qu’on connaisse parfaitement les effets du médicament. SI VOUS AVEZ LE MOINDRE DOUTE CONCERNANT L’EMPLOI DE CE MEDICAMENT, DEMANDEZ L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. TENIR HORS DE PORTEE DES ENFANTS. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS AFIN D’EVITER TOUTE EVENTUELLE INTERACTION ENTRE CYSTAGON ET D’AUTRES MEDICAMENTS, INFORMEZ TOUJOURS VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN DE TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS. GROSSESSE ET ALLAITEMENT CYSTAGON ne doit pas être utilisé en période d’allaitement. Vous ne devez pas prendre CYSTAGON si vous êtes enceinte. Veuillez consulter votre médecin si vous envisagez une grossesse. COMMENT PRENDRE OU ADMINISTRER CYSTAGON? La dose de CYSTAGON qui a été prescrite, à vous ou à votre enfant, est basée sur le poids corporel et devrait être de l’ordre de 50 mg/kg/jour. CYSTAGON ne doit être pris ou administré que par voie orale, en se conformant exactement aux instructions du médecin ou du pédiatre. L’efficacité de CYSTAGON dépend des conditions suivantes : • CYSTAGON doit être pris 4 fois par jour, toutes les 6 heures. Il est important de respecter le plus possible un intervalle de 6 heures entre les prises.

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• Suivez exactement les instructions du médecin. N’augmentez et ne diminuez pas les doses du médicament sans l’accord de votre médecin. • En cas d’omission d’une dose, il convient de la prendre aussitôt que possible. Cependant, s’il reste moins de deux heures avant la prochaine prise, attendez celle-ci et reprenez l’horaire de prise habituel. Ne doublez pas la dose. • Les gélules ne doivent pas être administrées aux enfants de moins de six ans (environ) qui peuvent être incapables de les avaler et risquent de s’étouffer. Chez les enfants de moins de six ans ( environ ), les gélules doivent être ouvertes et leur contenu mélangé à la nourriture (par exemple du lait, des pommes de terre ou des farineux) ou mélangé avec du lait en poudre. Eviter le mélange avec des boissons acides telles que le jus d’orange. Consultez votre médecin pour avoir de plus amples détails. • En plus de CYSTAGON, votre traitement, ou celui de votre enfant, peut comporter un ou plusieurs suppléments destinés à compenser les importantes pertes rénales d’électrolytes. Il est indispensable de prendre ou de donner ces suppléments exactement de la manière prescrite. En cas d’omission de plusieurs doses de ces suppléments ou en cas d’apparition d’une sensation de faiblesse ou d’une somnolence, demandez l’avis de votre médecin. • Des analyses sanguines régulières pour mesurer le taux de cystine dans les globules blancs sont nécessaires à la détermination de la dose correcte de CYSTAGON. Votre médecin ou le pédiatre programmera les examens sanguins à pratiquer. De même, des tests sanguins et urinaires pour déterminer le taux des principaux électrolytes de l’organisme sont également nécessaires pour que votre médecin ou le pédiatre puisse ajuster correctement les doses de ces suppléments. Le traitement par CYSTAGON doit être poursuivi à vie, de la façon prescrite par votre médecin. SUIVEZ TOUJOURS SCRUPULEUSEMENT LA PRESCRIPTION DE VOTRE MEDECIN. Surdosage Vous devez contacter immédiatement votre médecin ou le pédiatre, ou le service des urgences de l’hôpital, en cas d’ingestion d’une quantité supérieure à celle prescrite, s’il survient une somnolence ou des vomissements persistants. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES POSSIBLES (EFFETS SECONDAIRES)? CYSTAGON peut entraîner chez certaines personnes une somnolence ou une baisse de la vigilance. Assurez-vous de bien savoir de quelle façon vous-même ou votre enfant réagissez à ce médicament avant d’effectuer une tâche susceptible d’être dangereuse en cas d’altération de la vigilance. Les effets secondaires les plus fréquemment observés avec CYSTAGON sont les suivants : nausées, vomissements, perte d’appétit, fièvre, diarrhée, somnolence, éruption cutanée, mauvaise odeur de l’haleine ou du corps, déshydratation, hypertension artérielle, douleurs abdominales, gastro-entérite, effets sur le système nerveux (maux de tête, nervosité, dépression et, dans de rares cas, convulsions et hallucinations), réactions de type allergique et effets sur les reins.

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On a rapporté de rares cas d’ulcérations et d’hémorragies digestives au cours de ce traitement. En raison du caractère grave de ces effets secondaires, demandez à votre médecin ou au pédiatre de vous en expliquer les signes annonciateurs. INFORMEZ VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN DE TOUT EFFET INDESIRABLE QUI N’EST PAS INDIQUE DANS CETTE NOTICE. CONSERVATION Conserver à une température compris entre 15°C et 25°C, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Si vous observez des signes de détérioration d’un flacon de gélules, rapportez-le à votre pharmacien. DATE DE PEREMPTION NE PAS UTILISER CE MEDICAMENT AU-DELA DE LA DATE DE PEREMPTION INDIQUEE EN CLAIR SUR LE CONDITIONNEMENT. DATE DE LA DERNIERE MISE A JOUR DE LA NOTICE AUTRES INFORMATIONS CYSTAGON ne peut être délivré que sur ordonnance de votre médecin ou du pédiatre. Pour toute information sur ce médicament, veuillez contacter le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

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Pour la Belgique, la France, la Grèce, l’Italie, le Luxembourg, les Pays-Bas, le Portugal et l’Espagne : Orphan Europe SARL Immeuble « Le Guillaumet » 60, Avenue du Président Wilson 92046 Paris La Défense France Tél. : 01 47 73 64 58 Pour le Royaume-Uni et l’Irlande : Orphan Europe (UK) Ltd. 32 Bell Street Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 2BH Royaume-Uni Tél. : 01491 414333 Pour l’Autriche et l’Allemagne : Orphan Europe Germany Kaiser Friedrich Promenade 2 61348 Bad Homburg Allemagne Tél. : 06172 983 560 Pour la Suède : Swedish Orphan AB Drottninggatan 98 11160 Stockholm Suède Tél. : 08 402 83 30 Pour la Finlande : Oy Orphan Finland Ab ElectroCity Tykistökatu 4D 20520 Turku Finlande Tél. : 02 410 17 54 Pour le Danemark : Orphan Denmark A/S Wilders Plads Bygning V 1403 København K Danemark Tél. : 32 96 68 69

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Documents

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUITec.europa.eu/health/documents/community-register/1997/19970623… · Absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME):