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Edição n.3 2016 ISSN 2447 - 6234
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Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES): Mecanismos
farmacológicos, emprego terapêutico e os seus riscos à saúde.
1 Diógenes Alexandre da Costa Lopes 2 Suzy Hellen Alves Dorado
3Rafaelly Braz Nardino
1. Introdução
Os anti-inflamatórios não esterodais (AINES), trata-se de uma classe
farmacológica extensamente utilizada por prescrições médicas e por
automedicação em todo o mundo.
O mecanismo de ação dos AINEs foi desvendado no ano de 1971, quando
Vane e colaboradores estabeleceram que as principais ações dos AINEs,
estavam relacionadas com a sua capacidade de inibir a oxidação do ácido
araquidônico pela inibição das cicloxigenases (COXs) (CARVALHO,
CARVALHO e SANTOS, 2004; RANG e DALE, 2011).
O uso de maneira inadequada, desnecessária e por contradição são
fatores relacionados aos medicamentos que é considerado como um fator
preocupante para a saúde pública, pois são responsáveis por aumentarem os
riscos de Reações Adversas a Medicamentos (RAM) e as intoxicações por
medicamentos (ARRAIS, 2002).
2. Processo Inflamatório
A inflamação é classificada como uma reação do organismo a uma
determinada agressão que pode ter uma origem química (substâncias tóxicas e
alterações do pH), física (traumas, mudanças de temperatura, cortes e
contusões) ou biológica (organismos causadores de doenças). Por ser uma
forma de defesa do organismo, entende-se que o processo inflamatório de certa
forma, não se caracteriza como uma reação prejudicial ao organismo (BECHARA
e SZABO, 2006; ROCHA, 2011).
1 Mestre em enfermagem, pós graduado em gerontologia, coordenador do curso de enfermagem da Faculdade do Norte
do Mato Grosso – AJES. [email protected]
2 Graduada em farmácia pela Universidade Federal do Mato Grosso, campus de Sinop. Discente no curso de especialização Lato sensu em farmacologia e farmácia clínica pela AJES - MT. [email protected] 3 Graduada em farmácia pela Universidade Federal do Mato Grosso, campus de Sinop.
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A resposta inflamatória consiste de dois componentes uma reação vascular
ou uma reação celular. Na inflamação estão envolvidas muitas células como os
neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas, células do
tecido conjuntivo incluindo os mastócitos, que estão ligados aos vasos
sanguíneos, fibroblastos do tecido conjuntivo, macrófagos locais e linfócitos.
Esta resposta inflamatória pode ser aguda ou crônica. A primeira é caracterizada
por uma vasodilatação local e uma permeabilidade capilar aumentada é um
processo inflamatório mais rápido, pois é mais curta e pode durar de minutos,
horas ou dias. Já a segunda é caracterizada por apresentar uma duração mais
longa e está associada à presença de linfócitos e macrófagos e a proliferação de
vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. (COTRAN et al., 2005)
Sem a inflamação as infecções poderiam ser desenvolver de forma
descontrolada, as feridas nunca cicatrizariam e os processos destrutivos nos
órgãos atacados seriam permanentemente. Porém, o processo inflamatório pode
ser lesivo quando ele não ocorre de forma controlada. Por exemplo, as reações
inflamatórias são a base para algumas doenças crônicas como artrite
reumatoide, aterosclerose, fibrose pulmonar (COTRAN et al., 2005).
Dessa forma, a inflamação deve ser interrompida quando manifestações
agudas como tumor, calor, rubor e dor se tornam insuportáveis ou quando o
processo atinge um patamar sistêmico, gerando danos em tecidos irreversíveis
ou incapacitantes (BECHARA e SZABO, 2006; PINHEIRO e WANNMACHER,
2012).
3. MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
O mecanismo de ação dos AINEs foi desvendado no ano de 1971,
quando Vane e colaboradores estabeleceram que as principais ações dos
AINEs, estavam relacionadas com a sua capacidade de inibir a oxidação do
ácido araquidônico pela inibição das cicloxigenases (COXs) (CARVALHO,
CARVALHO e SANTOS, 2004; RANG e DALE, 2011).
A ativação da fosfolipase A2, em resposta a diversos estímulos, hidrolisa
os fosfolipídios da membrana liberando ácido araquidônico no citoplasma, onde
ele passa a ser substrato para a ação de duas enzimas, a ciclooxigenase e a
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lipooxigenase. Por ação dessas duas enzimas no substrato são formadas as
prostaglandinas, tromboxanos A2 pela via da ciclooxigenase e pela via da
lipooxigenase, os leucotrienos, lipoxinas. (WANNMACHER e BREDEMEIER,
2004; BATLOUNI, 2010; RANG e DALE, 2011).
São duas principais isoformas da cicloxigenases. A isoforma da COX-1 é
uma enzima presente constitutivamente na maioria das células, ela está
presente nas condições fisiológicas, presente nos vasos sanguíneos, plaquetas,
estômago e rins. Já a COX-2, é uma enzima induzida nas células inflamatórias
por algum estímulo inflamatório estando presente não só em células mas
também no estômago, porém em quantidades muito menores, sua ação é
estimulada pela presença de citocinas pró-inflamatórias, ela é regulada durante
o processo inflamatório. Normalmente é inibida por glicocorticoides e por
algumas interleucinas (IL-4, IL-10 e IL-13). (CARVALHO, CARVALHO e
SANTOS, 2004, DAVENPORT e WAINE, 2010).
Apesar da maior parte da COX-2 ser produzida de maneira induzida,
alguns estudos apontam que a expressão constitutiva da COX-2 apesar de ser
mínima, contribuem positivamente nos processo de homeostase do organismo,
como a função renal, cardiovascular e pulmonar e na organogênese normal de
fetos. Por esse motivo, alguns trabalhos questionam o fato da inibição da COX-
2 estar somente relacionado aos efeitos benéficos das ações dos AINEs,
conforme os autores NAVARRO e BAGNOLI (2001) que demonstram que a
COX-2 está presente em importantes processos em especial no sistema
reprodutor feminino.
Os fármacos usados para a inflamação podem ser divididos em alguns
grupos, sendo empregados dependendo do processo inflamatório envolvido. Os
fármacos inibidores das enzimas ciclooxigenases (COXs) são os comumente
utilizados, eles são classificados como clássicos por não atuarem de forma
seletiva na inibição das ciclooxigenases e os coxibes que são conhecidos por
sua ação seletiva sobre COX-2. (RANG e DALE, 2011).
As prostaglandinas e dos leucotrienos, são denominados eicosanoides,
são derivados de ácidos graxos essenciais de vinte carbonos esterificados em
fosfolipídios da membrana. Os eicosanoides são sintetizados a partir de
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estímulos que ocorrem nos receptores de membrana que são acoplados a
proteína G, a estimulação pode levar a ativação da fosfolipase A2 ou a elevação
da concentração intracelular de Ca+2 (CARVALHO, CARVALHO e RIOS-
SANTOS, 2004).
A ativação da fosfolipase A2, em resposta a diversos estímulos, hidrolisa
os fosfolipídios da membrana liberando ácido araquidônico no citoplasma, onde
ele passa a ser substrato para a ação de duas enzimas, a ciclooxigenase e a
lipooxigenase. Por ação dessas duas enzimas no substrato são formadas as
prostaglandinas, tromboxanos A2 pela via da ciclooxigenase e pela via da
lipooxigenase, os leucotrienos, lipoxinas. (WANNMACHER e BREDEMEIER,
2004; BATLOUNI, 2010; RANG e DALE, 2011).
Recentemente foi proposta a existência de uma terceira isoforma da COX,
denominada COX-3, a qual, ao contrário da COX-1 e COX-2, não produziria
prostanóides pró-inflamatórios, mas sim substâncias anti-inflamatórias, o que
poderia explicar a remissão de algumas doenças inflamatórias crônicas como a
artrite reumatóide. A COX-3 apresenta uma expressão cerebral, medula espinal
e coração. (CHANDRASEKHARAN et. al., 2002; WARNER e MITCHELL, 2002;
KUMMER e COELHO, 2002; DAVIES et. al., 2004; CARVALHO, CARVALHO e
SANTOS, 2004).
Eles são facilmente absorvidos pelo trato gastrointestinal apresentando
picos de concentração entre 1 a 4 horas, eles ligam-se bem a proteínas
plasmáticas (95-99%), passam pelo metabolismo hepático e excreção renal
(MONTEIRO et al., 2008.; MURI, SPOSITO e METSAVAHT, 2009).
O uso prolongado dos AINEs desencadeiam inúmeros problemas para a
saúde em especial, envolvendo o sistema gastrointestinal, como dispepsia, dor
abdominal, sangramentos, úlcera e perfuração gástrica ou duodenal, esses
efeitos em geral, são provocados pela falta de especificidade da inibição da
COX-2 (BERTOLINI, OTTANI e SANDRINI, 2002).
4. Principais empregos terapêuticos dos AINEs
Atualmente os AINES são normalmente empregados no alívio sintomático
de dor, edema em artropatia crônica comum na osteoartrite, artrite reumatoide e
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em outras afecções inflamatórias mais agudas, como em fraturas, entorses e
lesões de partes moles. Farmacologicamente atuam como anti-inflamatório,
analgésico, antipirético e antitrombótico. (VILLETI e SANCHES, 2009; RANG e
DALE, 2011).
Se considerarmos os AINEs, quimicamente, eles são constituídos por um
ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional (MONTEIRO
et al.,2008) (Figura 1). Já na tabela 1 apresenta a estrutura química e os
mecanismo de ação de cada classe de AINEs.
Figura 1. Estruturas químicas de alguns AINEs.
Piroxicam
Ácido acetilsalicílico
Diclofenaco
Fonte: Brandão et al. (2008); Muller et al. (2004); Junior-Viegas, Bolzani e
Barreiro (2006).
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Tabela 1. Estrutura química dos AINEs com seu mecanismo de ação.
Classes terapêuticas
Nome do princípio
ativo
Efeitos mais importantes Mecanismo
de ação
Salicilatos Ácido acetilsalicílico
(AAS), ácido salicílico,
diflunisal
Aliviam as dores de baixa
intensidade, são antipiréticos,
porém apresentam efeitos sobre o
Trato gastrointestinal (TGI).
Inibidores não
seletivos da
COX.
Derivados do ácido
acético
Diclofenaco de
sódio;
Indometacina;
Sulindaco;
Etodolaco;
Cetorolaco.
Apresenta potência
moderada, superior ao
AAS, bem como efeito no
TGI;
Efeitos antiinflamatórios
comparáveis aos
salicilatos; Pró-droga; baixa
incidência de toxicidade
sobre o TGI.
Menor ação sobre o TGI
comparados a outros
AINEs. Potente analgésico,
moderada ação
antiinflamatória.
Inibidores não
seletivos da
COX.
Derivados do ácido
fenilantranílico
Ácido
mefenâmico
Ácido
flufenâmico
Ação central e periférica,
efeitos sobre o TGI,
antagonizam os efeitos das
prostaglandinas.
Ação antiinflamatória.
Inibidores não
seletivos da
COX.
Derivados do ácido
propiônico
Ibuprofeno, naproxeno,
cetoprofeno.
Inibidores não seletivos da COX
com efeitos terapêuticos e
colaterais comuns de outros AINEs.
Inibidores não
seletivos da
COX.
Derivados do ácido
enólico
Piroxicam, meloxicam Inibidor não seletivo da COX.
Modesta seletividade para COX-2
Inibidores não
seletivos da
COX.
FONTE: MURI, SPOSITO e METSAVAHT, 2009
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Para os efeitos antiinflamatórios, colaboração dos AINEs ocorre pela
diminuição da vasodilatação, decorrente da síntese de prostaglandinas que
apresentam atividades vasodilatadoras e no edema sua ação é de maneira
indireta, pois, ao diminuir a vasodilatação consequentemente há menos
mediadores químicos atuando diminuindo assim a permeabilidade de vênulas
pós-capilares (RANG e DALE, 2011).
O efeito antipirético dos AINEs relaciona-se a capacidade que ele
apresenta para reajustar o equilíbrio no hipotálamo inibindo a produção de
prostaglandinas naquele local, responsável pelo controle da temperatura
corporal. As prostaglandinas não são as únicas responsáveis pela febre, por
isso, supõe-se que exista outro mecanismo para o controle da temperatura que
ainda não é conhecido (RANG e DALE, 2011).
Os AINEs apresenta seu efeito analgésico, pela redução de produção de
prostaglandinas que são responsáveis na sensibilização de nociceptores para os
mediadores da inflamação como a bradicina. Com a indução da síntese de COX-
2 que ocorre nos processos inflamatórios aumenta-se o número de
prostagladinas, a inibição da enzima auxilia na redução da dor (RANG e DALE,
2011).
5. USO IRRACIONAL DE AINEs E SEUS RISCOS PARA A SAÚDE
Entende-se por um uso racional de um medicamento como aquele que
apresenta o consumo de forma segura, embasado em um diagnóstico preciso.
Qualquer outro medicamento traz riscos para o organismo quando não utilizado
de maneira bem orientada, percebe-se que muitos medicamentos estão sendo
utilizados pela população de maneira não racional (RET-SUS, 2012).
Assim, a principal limitação no uso dos AINES são os seus efeitos
gastrointestinais que estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor
abdominal e úlcera gástrica (Chandrasekharan et. al., 2002), podendo esses
efeitos serem agravados quando usados de maneira incorreta e sem orientação
médica ou do profissional farmacêutico.
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Pode-se citar como exemplo do uso incorreto, um estudo conduzido por
Lima et al. (2015), no qual os autores constataram o uso irracional de diclofenaco
de potássio em idosos no município de Goiás. Os resultados do estudo
demonstraram que o AINEs pertence à classe dos medicamentos mais
consumidos no Brasil, verificaram ainda que na maioria das vezes, o
medicamento foi vendido sem a prescrição médica e sem a correta orientação
técnica, sendo indicada por balconistas de farmácias. Ressaltaram a falta da
presença do farmacêutico em drogarias.
Os idosos geralmente se enquadram nos chamados grupos especiais que
requerem uma atenção especial quanto ao consumo de medicamentos, nos
idosos ocorrem alterações fisiológicas inerentes ao envelhecimento e são
responsáveis por alterarem alguns parâmetros farmacocinéticos e
farmacodinâmicos da ação de alguns fármacos. O que se observa com muita
preocupação é que a população idosa está cada vez mais “polimedicada”
gerando um maior risco de interações medicamentosas, interações alimento-
medicamento, reações adversas aos medicamentos (RAMs) e intoxicações
medicamentosas (LIMA et al. 2016).
O uso de anti-inflamatórios não esterodais em gestante também é algo
preocupante. As gestantes devem ser bem orientadas para tomarem os
medicamentos devidamente prescritos, mas mesmo na receita, o farmacêutico
deve verifica-los antes da dispensação. Guerra et al. (2008), verificaram que
muitas gestantes fizeram uso dessa classe de medicamentos durante o primeiro
trimestre de gestação aumentando as chances de problemas fetais, já que eles
são classificadas na categoria de risco D.
Os AINEs são uma classe de medicamentos muito empregada na
pediatria e também de maneira irracional. Um dos contribuintes que colaboram
para isso é justamente a falta de informações e critérios na condução de
prescrição de medicamentos para crianças. Em muitos países os AINEs, como
nimesulida e diclofenaco somente podem ser tomados por crianças a partir dos
doze anos, por ainda não haver estudos que demonstrem segurança ao ser
usado por crianças de faixas etárias menores (FERREIRA et al. 2013).
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Em geral, os AINEs apresentam como principais efeitos colaterais,
problemas gastrointestinais como úlceras ou sangramentos digestivos, além de
lesão renal, por isso, são fundamentais atitudes do prescritor e do dispensador
o conhecimento prévio dos possíveis riscos ao desenvolvimento de insuficiência
renal, por pacientes que apresentam uma suscetibilidade a problemas renais ou
fatores que contribuíam para esse quadro (BITTENCOURT, 2010).
Pacientes que apresentam hipertensão arterial devem ter um cuidado a
mais, porque existe uma interação medicamentosa entre os anti-hipertensivos e
os AINEs. O mecanismo envolvido na elevação da pressão arterial é a redução
da produção de prostaglandinas que participam da homeostase renal, elas
atuam mantendo a homeostasia renal por regulação da reabsorção de sódio e
água, mediando o tônus vascular e a liberação de renina. É adequado nesses
casos um acompanhamento da função renal e da pressão arterial sanguínea em
pacientes que necessitam fazer uso de AINEs (JUNIOR et al., 2008).
Um dos efeitos adversos mais observados nos AINEs e está muito
associado ao uso prolongado estão os distúrbios gastrointestinais. Os AINEs
seletivos para COX-2 apresentam um pouco menor, porém não desprezível
toxicidade gastrointestinal. Eles ficaram conhecidos como coxibs, e contrariando
o que se achava da pequena ofensividade, alguns estudos têm demonstrado
problemas cardiovasculares e tromboembólicos (RANG e DALE, 2011;
CASTIER, KLUMB, ALBUQUERQUE, 2013).
6. CONCLUSÕES
Os AINEs são uma importante classe farmacológica de medicamentos, o
conhecimento dessa classe se faz necessário em especial pela sua intensa
utilização. É um grupo heterogêneo de compostos que apresentam funções
fundamentais para inibição do processo inflamatório, tanto agudo como
crônico. Entendendo-se que os AINEs são essenciais em diversas indicações
terapêuticas. Entretanto, não são inofensivos, podendo gerar danos a saúde
quando são utilizados de forma irracional e sem a correta orientação realizada
por profissionais capacitados.
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Referências
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