ISSN 1437-8019 · Einzelverkaufspreis 4,– €

TZM

Fortgeschrittenes malignes MelanomMarkus Heppt, Saskia A. Graf und Carola Berking geben ein Update zu aktuellen Therapieoptionen

Mikrotumoren im 3D-ModellEine neue validierte Entscheidungshilfe für die individuelle Therapieauswahl, vorgestellt von Barbara Mayer, Karl-Walter Jauch und Jens Werner

„Der wichtigste Kongress zur Immuntherapie“Eine Bilanz zum ITOC-3-Meeting im Gespräch mit Volkmar Nüssler und Sebastian Kobold

Ein neues Bayerisches Krebsregistergesetz!Die regionalen klinischen Krebsregister sollen komplett umstrukturiert werden. Ein Zwischenruf von Jutta Engel

Ausgabe 2 2016

w w w . t u m o r z e n t r u m - m u e n c h e n . d e

News

Zeitschrift des Tumorzentrums München an den Medizinischen Fakultäten der Ludwig-Maximilians-Universität

und der Technischen Universität

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MSD Oncology © MSD SHARP & DOHME GMBH, 2016. MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar, www.msd.de. Alle Rechte vorbehalten.

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Melanom d. Auges. Behandl. nach Risikoabwägung b. Pat. mit: HIV-, Hepatitis-B- od. Hepatitis-C-Infekt.; akt., system.

Autoimmunerkrank.; Pneumonitis od. schwerer Über empf.-keit gg. e. and. monoklonalen Antikörper in d. Anamnese;

laufender Ther. mit Immunsuppressiva; schweren immunvermittelten Nebenw. unter Ipilimumab in d. Anamnese

(jegliche Grad 4 od. Grad 3 Toxizität), d. eine Kortikosteroid-Behandl. über mehr als 12 Wo. erforderte (mehr als

10 mg/Tag Prednison od. Äquivalent in entspr. Dosierung); aktiv. Infekt.-erkrank. Nicht empf.: Kdr. u. Jugendl. < 18

J. Schwangerschaft (Anw. nur, wenn klinisch erforderl.). Nebenw.: Sehr häufig: Diarrhö; Übelk. Hautausschl.

(erythemat., follikul., general., makulärer, makulo-papulöser, papulöser, juck., vesikul., genital. Hautausschl.); Pruri-

tus (Urtikaria, papul. Urtikaria, general. u. genital. Pruritus); Vitiligo (Hautdepigmentier., Hauthypopigmentier. u.

Hypopigmentier. d. Augenlids). Arthralgie. Müdigk./Erschöpf. Häufig: Anämie. Infusionsbedingte Reakt. ( Über-

empf.-keit gg. d. Arzneim., anaphylakt. Reakt., Überempf.-keit u. „Cytokine-Release-Syndrom“ [Zyto kin freisetzung-

Syndrom]). Hyperthyreose; Hypothyreose. Vermind. Appetit. Schlaflosigk. Kopfschm.; Dysgeusie; periph. Neuropathie;

Schwindelgef. Trock. Augen. Pneumonitis (interstit. Lungenkrank.) (teils mit tödl. Ausgang); Dyspnoe; Husten. Kolitis

(mikroskop. Kolitis, Enterokolitis); Erbr.; Abdominalschm. (Abdominalbeschw., Oberbauch- u. Unterbauchschm.);

Obstipat.; Mundtrockenh. Hepatitis (autoimmune Hepatitis). Schwere Hautreakt. (exfoliativ. Dermatitis, Erythema

multiforme, exfoliativ. Hautausschl., Pemphigoid, SJS, folg. Grad ≥ 3 Nebenw.: Pruritus, Hautausschl., general. Haut-

ausschl., makulo-papulöser Hautausschl.); Ekzem; Erythem; trock. Haut; Änderung d. Haarfarbe; Alopezie. Myositis

(Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica u. Rhabdomyolyse); muskuloskelett. Schm. (muskuloskelett. Beschw.,

Rückenschm., muskulo skelett. Steifheit, muskuloskelett. Brustschm. sowie Torticollis); Schm. in d. Extremitäten; Arthri-

tis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss). Ödeme (lokale Schwellungen, periphere Ödeme, generali-

sierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlid- u. Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme

sowie periorbitale Ödeme); Asthenie; Fieber; grippeähnl. Erkrank.; Schüttelfrost. Erhöh. Werte von: AST, ALT, Bilirubin

im Blut, alkal. Phosphatase im Blut. Gelegentl.: Thrombozytopenie; Neutro penie; Lymphopenie; Leukopenie; Eosino-

philie. Hypophysitis (Hypophysenunterfunkt.); Nebennieren insuff.; Thyreoiditis. Typ-I-Diabetes mellitus (diabetische

Ketoazidose); Hypokaliämie; Hyponatriämie; Hypokalz ämie. Epilepsie; Lethargie. Uveitis (Iritis u. Iridocyclitis). Hyper-

tonie. Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis). Lichenoide Keratose (Lichen planus u. Lichen sclerosus); Psoriasis;

akneiforme Dermatitis; Dermatitis; Papeln; Erythema nodosum. Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnen-

schm.). Nephritis (auto immune Nephritis, tubulointerstit. Nephritis u. Nierenversagen od. akutes Nierenversagen

mit Anzeichen einer Nephritis). Erhöh. Werte von: Amylase, Kreatinin im Blut; Hyperkalzämie. Selten: Immunthrombo-

zytopen. Purpura; hämolyt. Anämie. Guillain-Barré-Syndrom; Myasthenie-Syndrom. Dünndarmperforation. Zusätzl.: Opt. Neuritis. Fokale Krampfanfälle b. einem Pat. mit Entzündungsherden im Hirnparenchym. Ther.-bedingte Anti-

körper. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfängl. vorübergeh. Tumorwachstums od. kleiner neuer Läsionen

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Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Vereinigtes Königreich

Lokaler Ansprechpartner:

MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar

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Liebe Leserin, lieber Leser,wenn Sie diese Zeilen lesen, ist der international größte Krebs -kongress, die Jahrestagung der US-amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO), etwa drei Wochen vorüber. Studienergebnisse von diesem Kongress sind schon in den Schwer-punktbeitrag dieser Ausgabe eingeflossen. Gerade am Beispiel desfortgeschrittenen malignen Melanoms wird aber ein Dilemma deutlich: Für eine bestimmte Patientengruppe existieren dank der außerordentlichen Fortschritte in der Therapie zwei nahezugleichwertige medikamentöse Behandlungsstrategien, die muta-tionsbasierte zielgerichtete Kinasehemmung einerseits und dieImmun therapie andererseits. Für die Bevorzugung der einen vor der anderen Behandlung existiert bislang keine befriedigende Evidenz, und es wird noch Jahre dauern, bis Studienergebnisse zu dieser Fragestellung vorliegen. Lesen Sie, was die Autoren unseres Schwerpunktbeitrags dazu meinen.

Ein anderes drängendes Thema dieser Ausgabe haben wir im letzten Augenblick noch aufgenommen: die mit dem Entwurf zur Neufassung des Bayerischen Krebsregistergesetzes sich abzeichnende komplette Umstrukturierung unseres Tumor-registers. Jutta Engel, die Leiterin des Registers, befürchtet mittelfristig eine deutliche Verschlechterung der Datenlage, die sich letztlich auch negativ auf die Patientenversorgungauswirken wird.

Gute Nachrichten schließlich kommen aus der experimentellen Onkologie. Der Gruppe um Barbara Mayer ist es gelungen, an3D-Tumormodellen individueller Patienten die Wirksamkeit von Medikamenten vor der eigentlichen Applikation zu testen. Wir wünschen Ihnen eine anregende Lektüre.

HerzlichstIhre

Thomas Kirchner Volkmar Nüssler

Schwerpunkt ................................................................. 4Fortgeschrittenes malignes MelanomMarkus Heppt, Saskia A. Graf, Carola BerkingZielgerichtete, mutationsbasierte Therapien mit Kinase-Inhibitoren einerseits und die Immuntherapie mit Ipilimumab oder PD1-Inhibitoren bilden heute die Pfeiler der Behandlung.

TZM internGesundheitsgespräch für Menschen mit Krebs ..................8Alle Manuale des Tumorzentrums München.......................8Alle Projekt- und Arbeitsgruppen des Tumorzentrums München auf einen Blick .........................12

Experimentelle Onkologie ......................................... 10Das 3D-Miktrotumormodell: Validierte Entscheidungs-hilfe für die individuelle TherapieauswahlBarbara Mayer, Karl-Walter Jauch, Jens WernerAus Zellen des Tumors werden in Kultur Mikro-Replikatehergestellt, an denen sich die unterschiedlichen Therapieoptionen testen lassen.

Interview ..................................................................... 13„Der ITOC ist sicher der wichtigste Kongress zur Immuntherapie in Europa“Volkmar Nüssler und Sebastian Kobold im Gespräch mit den TZM-News

Kommentar ................................................................. 15Ein neues Bayerisches Krebsregistergesetz!Jutta Engel, die Leiterin des Tumorregisters München, über einen Gesetzentwurf, der die völlige Umstrukturierungder sechs klinischen Krebsregister in Bayern vorsieht.

Editorial

Prof. Dr. Thomas KirchnerProf. Dr. Volkmar Nüssler

TZM-NewsISSN: 1437-8019© 2016 by Tumorzentrum München und LUKON Verlagsgesellschaft mbH, München

RedaktionProf. Dr. med. Volkmar Nüssler (verantwortlich), Günter Löffelmann, Petra Möbius, Hermann Werdeling, Ludger Wahlers, Tina Schreck (CvD), Anschrift wie Verlag

AnzeigenReinhard Bröker (Fon: 089-820737-20;R.Broeker@Lukon.de), Anschrift wie Verlag

HerausgeberGeschäftsführender Vorstand des Tumorzentrums München, c/o Geschäftsstelle des Tumor zentrums München, Pettenkoferstraße 8 a, 80336 München, Fon: 089-44005-2238, Fax: 089-44005-4787tzmuenchen@med.uni-muenchen.dewww.tumorzentrum-muenchen.de

VorsitzenderProfessor Dr. med T. Kirchner, Direktor des Pathologischen Instituts der LMU

1. stellvertretende VorsitzendeProf. Dr. med. S. E. Combs, Direktorin der Radioonkologie und Strahlentherapie am Klinikumrechts der Isar der TU München

2. stellvertretender VorsitzenderProf. Dr. med. J.E. Gschwend, Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der TU München

SekretärProf. Dr. med. Ch. Peschel, Direktor der 3. MedizinischenKlinik der Technischen Universität München

SchatzmeisterProf. Dr. med. R. Gradinger, Ärztlicher Direktor des Klinikumsrechts der Isar der TU München

Direktor CCCLMU und CCC MünchenProf. Dr. med. V. Heinemann, Direktor Krebs zentrum CCCLMU, Klinikum der Universität München, Großhadern

Direktor RHCCC und CCC München (Stellvertreter)Prof. Dr. rer. soc. P. Herschbach, Direktor Roman-Herzog-Krebs zentrum, Klinikum rechts der Isar der TU München

Leitung TRMProf. Dr. med. J. Engel, Tumorregister München, Klinikum der Universität München, GroßhadernGeschäftsführender KoordinatorProf. Dr. med. V. Nüssler (Anschrift wie Herausgeber)

VerlagLUKON Verlagsgesellschaft mbHLandsberger Straße 480 a, 81241 München, Fon: 089-820 737-0, Fax: 089-820 737-17E-Mail: TZM-News@Lukon.de, www.lukon-verlag.de

AbonnementDie TZM-News erscheint viermal jährlich zum Einzel-preis von 4,00 €. Der Preis für ein Jahresabonnementbeträgt 15,00 €. Die genannten Preise verstehen sich zu-züglich Versandkosten: Inland 3,00 €; Ausland: 12,00 €.Die Bezugs dauer beträgt ein Jahr. Der Bezug verlängertsich automatisch um ein weiteres Jahr, wenn das Abon-nement nicht spätestens sechs Wochen vor Ablauf desBezugsjahres schriftlich gekündigt wird. Für Mit gliederdes Tumor zentrums München ist der Bezug der TZM-News im Mitgliedsbeitrag bereits enthalten.

Layout und IllustrationCharlotte Schmitz, 42781 Haan

BildnachweisAlle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz,Haan; Titel links und S. 8: F. Möbius; Titel rechts und S. 10: Barbara Mayer, München; S. 12, 13, 15: Klinikumder Universität München

DruckFlyeralarm, 97080 Würzburg; Printed in Germany

Urheber- und VerlagsrechtDie Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheber rechtlich ge-schützt. Mit Annah me des Manuskripts gehen das Rechtzur Veröffent lichung sowie die Rechte zur Übersetzung,zur Vergabe von Nach druck rechten, zur elektro nischenSpeiche rung in Datenbanken, zur Her stellung vonSonder drucken, Fotokopien und Mikrokopien an denVerlag über. Jede Verwer tung außer halb der durch dasUrheber rechts gesetz festgeleg ten Grenzen ist ohne Zu -stim mung des Verlags unzulässig. In der unaufge for -derten Zusendung von Beiträgen und In formationen anden Verlag liegt das jederzeit widerrufliche Ein -verständnis, die zugesandten Beiträge beziehungs weiseInformationen in Daten banken einzustellen, die vomVerlag oder Dritten geführt werden.

Auflage 2.500 Exemplare

Impressum

0,71; 95%CI 0,55–0,92). In der Kombinationsgruppe überlebten74% beziehungsweise 51% der Patienten das erste beziehungsweisezweite Behandlungsjahr; das ist ein signifikant besseres Ergebnisals das mit der Dabrafenib-Monotherapie erreichte. Auch das pro-gressionsfreie Überleben war mit 11,0 gegenüber 8,8 Monatensignifikant verlängert (HR 0,67; 95%CI 0,53–0,84) [8].

Bei der ASCO-Jahrestagung Anfang Juni 2016 wurden aktualisierteÜberlebensraten präsentiert: Nach 3 Jahren hatten in der Kombi-nationsgruppe 44% gegenüber 32% der Patienten in der Mono-therapiegruppe überlebt. Auch waren 22% aller mit Dabrafenibund Trametinib behandelten Studienteilnehmer nach 3 Jahrennoch progressionsfrei; in der BRAF-Inhibitor-Monotherapie-Gruppewar das nur bei 12% der Fall [18].

Vemurafenib plus CobimetinibDie Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib ist seit EndeNovember 2015 in Deutschland zugelassen. Zu beachten ist, dassder MEK-Inhibitor Cobimetinib – im Gegensatz zu Trametinib –nach einem diskontinuierlichen Schema über 21 Tage mit einemfreien Intervall von 7 Tagen Pause eingenommen werden muss.Nach 14,2 Monaten Nachbeobachtung lag in der coBRIM-Studiedie effektive Ansprechrate dieser Kombination bei 70% gegenüber50% in der Monotherapie mit Vemurafenib und das mediane pro-gressionsfreie Überleben bei 12,3 versus 7,2 Monaten (HR 0,58;95%CI 0,46–0,72) [3, 7].

Tabelle 1: Vergleich der aktuell verfügbaren zielgerichteten, mutations-basierten Kombinationstherapien.

Zielgerichtete, mutationsbasierte Therapien mit Kinase-Inhi-

bitoren einerseits und die Immuntherapie mit Ipilimumab oder

PD1-Inhibitoren andererseits stellen heute die Pfeiler einer

modernen und effektiven Behandlung dar. Die Chemotherapie

mit Dacarbazin dagegen wird aus der klinischen Praxis mehr

und mehr verdrängt.

Die Einführung von zielgerichteten, mutationsbasierten Therapienmit Kinasehemmstoffen einerseits und von Immun-Checkpoint-Inhibitoren andererseits hat die Therapie des fortgeschrittenenMelanoms in den vergangenen fünf Jahren geradezu revolutio-niert. Mittlerweile sind auch Kombinationen aus unterschiedlichenKinasehemmstoffen und unterschiedlichen Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Einsatz (Abb. 1).

Zielgerichtete, mutationsbasierte TherapieBei Vorliegen der aktivierenden Mutationen V600E oder V600Kim Codon 600 des Onkogens BRAF kommt eine zielgerichteteTherapie mit Kinasehemmstoffen in Betracht. Mehrere Phase-III-Studien konnten eindrücklich zeigen, dass eine primäre Kombi-nationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor plus einem MEK-In-hibitor der Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor überlegenist. Derzeit existieren zwei zugelassene Kombinationen: Dabrafenibplus Trametinib sowie Vemurafenib plus Cobimetinib (Tab. 1).

Dabrafenib plus TrametinibDie Ansprechraten der Kombination Dabrafenib plus Trametiniblagen in einer großen Phase-III-Studie (COMBI-d) bei 69% im Ver-gleich zu 53% unter alleiniger Behandlung mit Dabrafenib, dasmediane Gesamtüberleben bei 25,1 gegenüber 18,7 Monaten (HR

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A k t u e l l e T h e r a p i e o p t i o n e n

Markus Heppt, Saskia A. Graf, Carola BerkingKlinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie des Klinikums der Universität München

Fortgeschrittenesmalignes Melanom

TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)

Abbildung 1: Neu zugelassene Substanzen in der Therapie des fortge-schrittenen Melanoms. Zulassungsstatus in Deutschland. Quellen: Fach-informationen zu Detimedac®, Yervoy®, Zelboraf®, Opdivo®, Keytruda®,Tafinlar®, Mekinist®, Cotellic®.

Einnahmeschema p.o.

Objektives AnsprechenMedianes progressionsfreiesÜberlebenMedianes Gesamtüberleben1-Jahres-Überleben2-Jahres-ÜberlebenHäufigste Nebenwirkungen

Vemurafenib + Cobimetinib [1, 3]Vemurafenib 960 mg 1-0-1 durchgehendCobimetinib 60 mg 1-0-0 über 21 Tage,dann 7 Tage Pause70%

12,3 Monate

22,3 Monate

75%48%Diarrhö (56%) Übelkeit (40%) Erbrechen (21%)Photosensitivität (28%)Fatigue (32%)

Dabrafenib + Trametinib [8]Dabrafenib 150 mg 1-0-1 durchgehendTrametinib 2 mg 1-0-0 durchgehend

69%

11 Monate

25,1 Monate

74%51%Pyrexie (52%) Schüttelfrost (28%)Fatigue (27%) Hautausschlag (24%)Übelkeit (20%)

Dabrafenib

Vemurafenib

DTIC Pembrolizumab

Nivolumab

Nivolumab +Ipilimumab

TrametinibVemurafenib +Cobimetinib

Dabrafenib +Trametinib

1975 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Ipilimumab

Immuntherapie

Zielgerichtete,mutationsbasierteTherapie

Nach 18,5 Monaten Nachbeobachtungszeit wurden kürzlich auchDaten zum Gesamtüberleben der Kombination bekannt gegeben.Diesbezüglich war die Kombination in allen vor der Studie klinischund molekular definierten Subgruppen einer Monotherapie mitVemurafenib überlegen. Das mediane Gesamtüberleben lag bei22,3 gegenüber 17,4 Monaten (HR 0,70; 95%CI 0,55–0,90). Auchbei prognostisch ungünstigen Patienten mit erhöhter Lactatde-hydrogenase blieb dieser Überlebensvorteil signifikant erhalten.Hingegen konnte die Expression von molekularen Tumormerk-malen wie dem Proliferationsmarker Ki-67 oder dem Tumorsup-pressorgen PTEN keinen Unterschied im Gesamtüberleben diskri-minieren [1].

Diese Daten stehen in Übereinstimmung mit den 2-Jahres-Über-lebensdaten der Studie COMBI-v (Dabrafenib plus Trametinib ver-sus Vemurafenib). Hier lag das mediane Gesamtüberleben unterder Kombination bei 25,6 Monaten gegenüber 18 Monaten unterVemurafenib allein [7]. Auch die 2-Jahres-Überlebensraten dercoBRIM-Studie von 48% sind mit den Raten der COMBI-v-Studievon 51% gut vergleichbar.

Nebenwirkungen der gleichzeitigen BRAF- und MEK-InhibitionObwohl in der coBRIM-Studie die Inzidenz schwerer Nebenwirkun-gen in der Kombinationsgruppe (Vemurafenib plus Cobimetinib)leicht erhöht ist, zeigen andere Studien und die klinische Praxis,dass die Sicherheit und Verträglichkeit sowohl von Vemurafinib/Co-bimetinib als auch von Dabrafenib/Trametinib gut ist. KutaneNebenwirkungen wie die Entwicklung von palmoplantaren Hyper-keratosen, Plattenepithelkarzinomen oder Haarausfall, die unterBRAF-Inhibitor-Monotherapie häufig auftreten, sind in der Kom-bination durch die gleichzeitige Hemmung von MEK seltener. Aller-dings treten hier häufiger Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf.

Eine der häufigsten Nebenwirkungen von Dabrafenib/Trametinibist Pyrexie, die in über 50% aller Fälle beobachtet wurde [8]. Da-gegen wird bei Vemurafenib/Cobimetinib in über 20% der FällePhotosensitivität beobachtet [3]. Ein Klasseneffekt von MEK-Inhibitoren ist darüber hinaus die Verringerung der linksventri-kulären Ejektionsfraktion bis hin zur klinisch manifesten Herzin-suffizienz sowie die Entwicklung einer zentralen serösen Retino -pathie [15]. Regelmäßige kardiologische Untersuchungen mit EKGmonatlich und transthorakaler Echokardiographie alle 3 Monatesowie eine Untersuchung der Netzhaut vor Therapie sind daher in-diziert.

Immuntherapie mit IpilimumabDer gegen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)gerichtete Antikörper Ipilimumab wirkt in erster Linie in der Pri-ming-Phase, also während der Antigenpräsentation in den Lymph-knoten, während PD1-Inhibitoren (Programmed cell death protein1) eher in der Effektorphase, also in der Auseinandersetzung zwi-schen T-Zellen und Tumorzellen in der Peripherie wirksam werden.CTLA-4 wird im Gegensatz zu den PD1-Inhibitoren nur 4-mal inAbständen von jeweils 3 Wochen intravenös appliziert. Kürzlichwurden Daten aus mehreren Phase-II- und Phase-III-Studien zu-sammengefasst, die ein medianes Überleben von 11,4 Monatenzeigten [14]. Interessanterweise stabilisiert sich die Überlebens-kurve ab 3 Jahre nach Therapie und zeigt ein Plateau, das sogar

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TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)Schwerpunktnoch über 10 Jahre anhält. Allerdings sind immunvermittelteNebenwirkungen unter Ipilimu mab wie Kolitis und Hypophysitismit Hormoninsuffizienz häufig schwer und zum Teil irreversibel[2, 13]. In den bisher veröffentlichten Studien sind die Ansprech-raten von Ipilimumab niedriger als die von PD1-Inhibitoren unddie Rate an schweren Nebenwirkungen ist höher. Dennoch bleibtIpilimumab durch seine Langzeitwirkung und die zeitlich be-grenzte Gabe gerade bei Patienten mit geringer Tumorlast einesinnvolle Alternative.

Monotherapie mit den PD1-Inhibitoren Pembrolizumab oder NivolumabDer PD1-Inhibitor Pembrolizumab ist seit dem 17. Juli 2015 inEuropa und damit auch in Deutschland für die Behandlung desmetastasierten oder inoperablen Melanoms zugelassen und kannaktuell in jeder Therapielinie gegeben werden. Die Therapie erfolgtintravenös in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen undwird bei Therapieansprechen als Dauertherapie über mindestens1–2 Jahre fortgeführt. Das Ansprechen lag in mehreren multizen-trischen Studien konstant zwischen 30%–40% mit 1-Jahres-Über-lebensraten von über 70% [10, 12]. Der PD1-Inhibitor Nivolumabist in Deutschland seit dem 19. Juni 2015 in jeder Therapieliniezur Monotherapie des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. Eswird in einer Dosierung von 3 mg/kg KG alle 2 Wochen intravenösverabreicht.

Die Phase-III-Studie CheckMate 037 untersuchte Nivolumab gegen-über frei gewählter Chemotherapie bei Ipilimumab-refraktärenPatienten. In dieser Studie lag die objektive Ansprechrate vonNivolumab bei 32% gegenüber 11% unter Chemotherapie [16].Bei unbehandelten Patienten ohne Vorliegen einer BRAF-Mutationwar Nivolumab noch wirksamer, was in der Phase-III-Studie Check-Mate 066 deutlich gezeigt werden konnte. Die 1-Jahres-Überle-bensrate lag hier bei 73% verglichen mit 42% unter Chemotherapiemit Dacarbazin, die objektiven Ansprechraten lagen bei 40%gegenüber 14%. Auch das mediane progressionsfreie Überlebenwar mit 5,1 Monaten versus 2,2 Monaten (HR 0,43; 95%CI 0,34–0,56) im Nivolumab-Arm deutlich besser [11].

Kürzlich wurden aktualisierte Daten nach einer medianen Nach-beobachtungszeit von 18,5 Monaten vorgestellt. Nach dieser Zeitwar das mediane Gesamtüberleben im Nivolumab-Arm noch nichterreicht, wogegen es im Dacarbazin-Arm bei 11,2 Monaten lag.Das mediane progressionsfreie Überleben verbesserte sich noch-mals auf 5,4 Monate gegenüber 2,2 Monaten unter Dacarbazin(HR 0,42). Die objektive Ansprechrate von Nivolumab lag bei43%. Nach 2 Jahren waren je nach Expression des Liganden vonPD1 (PD-L1) noch 54%–68% aller mit Nivolumab behandeltenPatienten am Leben [1].

Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil von PD1-InhibitorenDas Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil von Pembrolizumab undNivolumab ist sehr ähnlich. Generell sind Grad-3/4-Nebenwirkungenseltener als bei Ipilimumab und treten in circa 10% aller behan-delten Fälle auf. Am häufigsten sind Diarrhö, Fatigue, Übelkeitsowie Veränderungen von Laborparametern wie Erhöhung der Trans-aminasen oder von Pankreasenzymen wie Lipase.

TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)

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Unter den endokrinen Nebenwirkungen treten bei PD1-Inhibitorenam häufigsten Störungen der Schilddrüse auf (Hypo- und Hyper-thyreose), hingegen werden Hypophysitiden wie bei Ipilimumabeher seltener beobachtet. Eine weitere häufiger auftretende Neben-wirkung ist Pruritus.

Kombination von Ipilimumab und PD1-InhibitionMehrere Studien zeigen, dass eine primäre Kombination aus Ipi-limumab und PD1-Inhibition noch wirksamer ist als die jeweiligeMonotherapie. Hohe Ansprechraten und eine Verbesserung desmedianen progressionsfreien Überlebens für die Kombination ausIpilimumab und Nivolumab in der Erstlinie wurden schon in zweifrühen Phase-I-Studien deutlich gezeigt [9, 17].

In der dreiarmigen Studie CheckMate 067 wurden nun die Kom-binationen aus Nivolumab und Ipilimumab gegenüber Nivolumabbeziehungsweise Ipilimumab alleine in der Phase III verglichen.Die primären Endpunkte dieser Studie waren progressionsfreiesÜberleben und Gesamtüberleben (Tab. 2).

Ergebnisse zum medianen progressionsfreien Überleben wurdenbereits publiziert und lagen in der Kombination bei 11,5 gegenüber6,9 Monaten mit Nivolumab und 2,9 Monaten mit Ipilimumab.Der klinische Benefit der Kombination war bei Patienten mit Tu-moren ohne Expression von PD-L1 am besten sichtbar. Die An-sprechraten lagen bei 58% (Kombination), 44% (Nivolumab alleine)und 19% (Ipilimumab alleine). Daten zum Gesamtüberleben liegen für diese Studie noch nicht vor [4].

Diese hohen Ansprechraten wurden allerdings von einer hohenRate von unerwünschten Wirkungen begleitet. In der Kombina-tionskohorte Nivolumab plus Ipilimumab hatten 96% aller Patien-ten mindestens eine Nebenwirkung, davon erlitten über die Hälfte(55%) eine Grad-3- oder -4-Nebenwirkung. Bei 36% musste dieImmunkombination wegen Nebenwirkungen wie Diarrhö mit Kolitisoder Hepatitis mit Erhöhung der Leberenzyme abgebrochen werden.Im Kombinationsarm wurde jedoch kein therapiebedingter Todesfallverzeichnet, und durch geeignete Therapiemaßnahmen wurden85%–100% der ernsten Nebenwirkungen erfolgreich behandeltund waren reversibel [4]. Aufgrund dieser Studiendaten wurdedie Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab am 12. Mai 2016auch in Europa zur Behandlung zugelassen, und zwar unabhängigvom PD-L1-Status des Tumors [5, 6]. Auch für die Kombinationvon Pembrolizumab und niedrig dosiertes Ipilimumab liegen mitt-lerweile ermutigende Daten vor, wenn auch nur im Phase-I- bzw.-II-Format [20].

Tabelle 2: Vergleich der onkologischen Wirksamkeit der aktuell verfügbarenSubstanzen in der Immuntherapie des Melanoms.

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IpilimumabNivolumabIpilimumab +NivolumabPembrolizumab

Studie

CheckMate 067 [4]CheckMate 067 [4]CheckMate 067 [4]

KEYNOTE-6 [19]

Objektive Ansprechrate

19,0%43,7%57,6%

36-37%

Medianes progressions-freies Überleben2,9 Monate6,9 Monate11,5 Monate

4,1-5,6 Monate

TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)Schwerpunkt

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Fazit für die PraxisPatienten mit einer BRAFV600-Mutation sollten in der Erst- oderZweitlinie eine zielgerichtete, mutationsbasierte Kombinations-therapie aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor erhalten. Ak-tuell sind hier 2 Kombinationspräparate zugelassen, Dabrafenibplus Trametinib sowie Vemurafenib plus Cobimetinib, die sich vorallem in ihrem Nebenwirkungsprofil unterscheiden. Bei diesen Pa-tienten unterliegt die Entscheidung zur Therapiesequenz mit Im-muntherapie dem jeweiligen Krankheitsverlauf und individuellenPatientenmerkmalen.

Mit Pembrolizumab und Nivolumab stehen seit 2015 zwei zuge-lassene PD1-Antikörper zu Verfügung. Beide weisen eine ähnlicheonkologische Wirksamkeit auf und haben im Vergleich zu Ipilim-umab höhere Ansprechraten und weniger Nebenwirkungen. Aller-dings sind sie anders als Ipilimumab bei Therapieansprechen alsDauertherapie ausgelegt, und Daten zu Langzeitansprechen und-überleben fehlen aktuell noch. Die primäre Kombination aus Ipi-limumab und PD1-Blockade zeigt hohe Ansprechraten. Seit MitteMai ist die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab auch inEuropa zugelassen. Die resultierenden Nebenwirkungen lassen sichdurch engmaschige Betreuung und adäquate Therapien meist gutbeherrschen. Die Behandlung sollte allerdings möglichst in großenZentren stattfinden.

„Immuntherapie oder zielgerichtete Kinase-Inhibition?“

Literatur[1] Atkinson V, Larkin J, McArthur GA, etal. (2015) Improved overall survival with co-bimetinib (COBI) and vemurafenib (VEM) inadvanced BRAFV600-mutated melanomaand biomarker correlates of efficacy. Abstractpresented at the 12th International Congressof the Society for Melanoma Research in SanFrancisco, California, 21 November 2015.[2] Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.(2010). Improved survival with Ipilimumabin patients with metastatic melanoma. NEngl J Med 363: 711-23[3] Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, et al.(2014). Combined Vemurafenib and Cobime-tinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl JMed 371: 1867-76[4] Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R,et al. (2015). Combined Nivolumab and Ipi-limumab or Monotherapy in Untreated Me-lanoma. N Engl J Med 373: 23-34.[5] Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD (2015).Combined Nivolumab and Ipilimumab orMonotherapy in Untreated Melanoma. N EnglJ Med 373: 1270-1[6] Larkin J, Lao CD, Urba WJ, et al. (2015c).Efficacy and Safety of Nivolumab in PatientsWith BRAF V600 Mutant and BRAF Wild-Type Advanced Melanoma: A Pooled Analysisof 4 Clinical Trials. JAMA Oncol 1: 433-40[7] Larkin JMG, Yan Y, McArthur GA, et al.(2015) Update of progression-free survival(PFS) and correlative biomarker analysis fromcoBRIM: Phase III study of cobimetinib (cobi)plus vemurafenib (vem) in advanced BRAF-mutated melanoma. J Clin Oncol 33 (suppl;abstr 9006)[8] Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, etal. (2015). Dabrafenib and Trametinib versusDabrafenib and Placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial.Lancet 386: 444-51[9] Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, etal. (2015). Nivolumab and Ipilimumab versusIpilimumab in untreated melanoma. N EnglJ Med 372: 2006-17[10] Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al.(2015). Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for Ipilimumab-refrac-tory melanoma (KEYNOTE-002): a randomi-sed, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol16: 908-18

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Nachgefragt

Für Melanompatienten mit aktivierenden BRAF-V600E/-V600K Mutationen eröffnen sich prin-zipiell zwei Therapiestrategien: die zielgerichtete,mutationsbasierte Behandlung mit Kinasehemm-stoffen oder die Immuntherapie mit Immun-Check point-Inhibitoren. Nach welchen Kriterien

wird ausgewählt? Das fragten wir Dr. Markus Heppt, Co-Autordes Schwerpunktbeitrags dieser Ausgabe.

›› Herr Dr. Heppt, was tut man, wenn zwischen zwei gleichberechtigten Strategien auszuwählen ist?

Ich würde nicht von „gleichberechtigt“ reden. Beide Therapiean-sätze haben unterschiedliche Wirkmechanismen und jeweils Vor-und Nachteile. Sie sind insofern nicht einfach „austauschbar“. Esliegt bislang keine gesicherte Evidenz für die Bevorzugung dereinen oder anderen Sequenz für Patienten mit aktivierendenBRAF-Mutationen vor. Die noch für dieses Jahr erwarteten neuenS3-Leitlinien werden deshalb auch keine eindeutigen Vorgabenmachen.

›› Das heißt, jeder behandelnde Arzt entscheidet das nach eigenem Gutdünken?

Jeder Arzt und jede Ärztin muss das individuell im Sinne des be-troffenen Patienten entscheiden, die Entscheidung also auch mitseiner Patientin oder seinem Patienten besprechen und sie aktiveinbeziehen.

›› Trotzdem bleibt die Frage: Wann tun Sie was?Nun, es gibt einige Fakten, die man gegeneinander abwägen kann.Kinase-Inhibitoren wirken recht schnell und haben hohe Ansprech-raten. Dazu kommt, dass die Verabreichung als Tabletten im klini-schen Alltag einfacher ist. Dafür bergen sie das Risiko der Bildungvon Resistenzen, die bei nahezu allen Patienten über kurz oderlang auftreten. Bei bestimmten Immuntherapeutika dagegen sehenwir bei einem Teil der Patienten Behandlungserfolge, die über meh-rere Jahre anhalten können. Allerdings sind die Ansprechratenhier etwas geringer und mitunter kommt es zu schweren, immun-vermittelten Nebenwirkungen. Die konkrete Entscheidung für eineSequenz des Einen oder Anderen kann aber wie gesagt bislangnicht evidenzbasiert gefällt werden.

›› Welche Patientencharakteristika sprechen für welche Option?

Auch dazu gibt es bislang keine belastbare Evidenz. Exemplarischkönnte man sagen, dass für einen jüngeren Patienten ohne Ko-morbiditäten möglicherweise eher eine Immun-Kombinationsthe-rapie in Frage kommt, während bei einem symptomatischen älterenPatienten mit hoher Tumorlast eher die BRAF/MEK-Inhibitor-Kom-bination an erster Stelle steht.

›› Wird sich die Frage der Therapiesequenz eines Tages evidenzbasiert beantworten lassen?

Es laufen derzeit Therapiesequenzstudien, aber auch Studien miterweiterten Kombinationen aus Immuntherapeutika und Kinase-hemmstoffen. Weil die Behandlungsoptionen insgesamt so viel bes-ser sind als noch vor wenigen Jahren und die Endpunkte der Studienwie progressionsfreies Überleben oder Gesamtüberleben damit immerspäter erreicht werden, wird es vermutlich noch einige Jahre dauern,bis dazu erste Ergebnisse vorliegen.

8

von der Krebsberatungsstelle am TZM ein-

drucksvoll anhand von Fallbeispielen belegte.

Sie zeigte aber auch pragmatische Wege zur

Bewältigung von Angstgefühlen.

Ernährung und Bewegung schließlich haben

als Patiententags-Thema gewissermaßen Tra-

dition. Die Leiterin der Beratungsstelle Er-

nährung und Krebs am Tumorzentrum Mün-

chen, M. Sc. Ern. Wiss. Veronika Flöter und

Ernährungsberaterin Christine Leicht vom

Lehrstuhl für Ernährungsmedizin der Techni-

schen Universität München meisterten ihre

Aufgabe mit Bravour, die leider erkrankte,

ursprünglich vorgesehene Referentin zum

Thema Ernährung zu vertreten. Die Diplom-

Sportwissenschaftlerin Anja Berling schließ-

lich brachte den vollbesetzten Hörsaal im

wahrsten Sinne des Wortes in Bewegung und

vermittelte so sehr anschaulich die Bedeu-

tung von körperlicher Aktivität – nicht nur für

Krebspatienten.

Neu war in diesem Jahr das Format der Ver-

anstaltung. Werner Buchberger, ehemaliger

Leiter des Ressorts Gesundheit beim Baye-

rischen Rundfunk, moderierte die gesamte

Veranstaltung als Gesundheitsgespräch. Er

verstand es, das Gespräch zwischen Zuhörern

und Referenten zu initiieren und erwies sich

als meisterhafter Brückenbauer zwischen

Pub likum und Experten.

Zum Schluss ein großes Dankeschön an alle,

die bei der Organisation mitgeholfen haben!

Stellvertretend für die vielen Helfer seien hier

Frau Möbius, Frau Bekcan, Frau Vollmer und

Frau Dr. Riedner genannt!

Professor Dr. Volkmar Nüssler (TZM)

Dipl.-Psych. Markus Besseler (BKG e.V.)

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Gesundheitsgesprächfür Menschen mit Krebs

TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)

Über 400 Patienten und Angehörige

sowie Ärzte besuchten am Samstag,

den 9. April 2016 den Patiententag

des Tumorzentrums München und der Bay-

erischen Krebsgesellschaft e.V.

Dieser fünfte Patiententag war geprägt von

Themen aus Komplementärmedizin, Ernäh-

rung, Psychoonkologie und Bewegung. Der

ehemalige Leiter des Instituts für Naturheil-

kunde an der Universität Zürich, Professor

Reinhard Saller erläuterte ausführlich, in wel-

cher Krankheitssituation die Wirkung von

Heilpflanzen genutzt werden kann. Das Inter-

esse der Zuhörer war überwältigend, wie die

anschließende Diskussion zeigte.

Angst ist ein für Krebspatienten allgegen-

wärtiges Gefühl, wie Frau Dr. Carola Riedner

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Es klingt faszinierend: Aus Zellen des Tumors werden in Kultur Mikro-Re-

plikate hergestellt, an denen sich dieunterschiedlichen Therapieoptionen tes-ten lassen. Binnen acht Tagen steht fest,welches konkrete Medikament bezie-hungsweise welcher Medikamentencock-tail den individuellen Tumor am bestenattackiert. Bislang wurde die Wirkstoff-testung im 3D-Mikrotumormodell beinahezu 1000 Tumorproben durchgeführt.

Das Jahr 2015 war ein gutes Jahr für Krebs - patienten. Die Europäische Arzneimittel -agentur (EMA) beschloss die Zulassungvon 14 neuen Krebsmedikamenten(www.ema.europa.eu). Einige dieser mole-kularen Therapeutika attackieren über definierte Zielmoleküle die Tumorzellendirekt. Andere, sogenannte Immunthera-peutika, reaktivieren über neue Wirkprin-zipien tumorspezifische Immunzellen.

Auch im Jahr 2016 wird ein neuer Zulas-sungsrekord erwartet. Damit diese inno-vativen Therapieoptionen flächendeckendund zeitnah beim Patienten ankommen,werden bis Ende 2016 bei einer Reihe vonTumorentitäten die Leitlinien aktualisiert.Dies gilt beispielsweise für das Lungen -karzinom, das maligne Melanom und das kolorektale Karzinom (www.awmf.org/leitlinien). Somit stehen dem behandeln-den Onkologen bei jeder Tumorentitätmehrere Therapieoptionen zur Verfügung,seien es klassische Chemotherapeutikaoder zielgerichtete Substanzen wie Kinase-Inhibitoren, die den Tumor direkt atta-ckieren oder Antikörper, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren tumorspezifischeImmunzellen (re-)aktivieren.

Welcher Krebspatient profitiert von welchem Medikament?

Bei der Auswahl der systemischen Thera-pie für den individuellen Krebspatientenspielen klassischerweise klinische Kriterienwie Tumorstadium, Performance-Status,Komorbiditäten und natürlich auch dieWünsche des Patienten, die eine wich tigeRolle spielen. Molekulare Targets spielendagegen erst eine Rolle, seit das zuneh-mend bessere Verständnis tumorbiolo -gischer Zusammenhänge die Entwicklungmolekular zielgerichteter Substanzen mög-lich gemacht hat. In Deutschland sind der-zeit 35 Medikamente für die zielgerichteteKrebstherapie zugelassen, die nur dann zurklinischen Anwendung kommen, wennvorher ein definierter Biomarker positivgetestet wird (www.vfa.de/personalisiert).Ein lang bekanntes Beispiel ist der positiveHormonrezeptorstatus für die Anastrozol-Therapie (Pflichttest seit Juni 1996) beimprimären Mammakarzinom. Ein ganz

neues Beispiel dagegen ist der Nachweisder T790M-Mutation des EGFR für dieOsimertinib-Therapie beim nicht klein-zelligen Lungenkarzinom. Dieser Nach-weis ist seit Februar 2016 verpflichtend.

Doch auch bei einem positiven Biomar-ker-Nachweis ist der Erfolg der Therapienoch nicht garantiert. Zum Beispielspricht etwa die Hälfte der HER2-positi-ven Mammakarzinome primär auf eineTrastuzumab-Therapie gar nicht an [5].Darüber hinaus steht bei zahlreichenneuen Therapeutika (bislang) kein Com-panion-Biomarker für die Patientenstrati-fizierung zur Verfügung. Und für die Be-handlung mit den klassischen Zytostatika,die häufig mit Resistenzentwicklungenund Nebenwirkungen verbunden ist, gibtes bis heute keinen Pflichttest, obwohl beispielsweise für die Gemcitabin-, diePlatin- und auch für die 5-FU-ResistenzPrädiktoren zur Verfügung stehen [6, 7, 8].

Prädiktion mit dem patienten -individuellen 3D-Mikrotumormodell

Das Dilemma ist offensichtlich: einerseitssteht für die Behandlung der Krebspatien-ten ein wachsendes Arsenal an Medika-menten für Mono- und Kombinations -therapien zur Verfügung. Andererseitsfehlt es an validierten Prädiktoren, die das Therapieansprechen beim individu -ellen Patienten vor Behandlungsbeginnzuverlässig vorher sagen. Einen neuenWeg eröffnet das patienten individuelle 3D-Mikrotumormodell (Sphäroid-Mikro tumormodell). An diesem Modellkönnen Medikamente zunächst getestetwerden, bevor sie beim Patienten selbstzum Einsatz kommen.

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TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)

D a s 3 D - M i k r o t u m o r m o d e l l

Barbara Mayer, Karl-Walter Jauch, Jens Werner

Validierte Entscheidungshilfe

für die individuelle Therapieauswahl

Abbildung 1: Herstellung von 3D-Mikrotumorenaus einem diffusen (a, b) und einem intestinalen(c, d) Magen-Karzinom. Die 3D-Mikrotumorensind durch Muzin-sezernierende Tumordrüsencharakterisiert (d).

a b

c d

Diagnostisches Unikat des individuellen Patiententumors

3D-Mikrotumoren werden direkt ohneZwischenkultur aus dem Tumorgewebedes Patienten hergestellt. Sie bilden mitAusnahme des Gefäßsystems die zelluläreZusammensetzung des Ursprungstumorsoriginalgetreu ab. Die Karzinomzellenimitieren die histopathologische Tumor-architektur des Ausgangstumors (Abb. 1).

Zusätzlich reflektieren die Tumorzellen im3D-Mikrotumormodell das Ausmaß derKi-67-Proliferation des Ursprungstumors.Entsprechendes gilt für die Expressionverschiedener Therapie-entscheidenderBiomarker, wie zum Beispiel den HER2-,den Östrogen- und Progesteron-Rezeptor-status oder die EGFR-Expression.

Die Abbildung des originären moleku -laren Profils im 3D-Mikrotumormodellist eine zentrale Voraussetzung für die

Prospektiv validiertes Testsystem für die individuelle Wirkstofftestung

Die Prädiktivität des 3D-Mikrotumor -modelles für das klinische Therapiean-sprechen wurde erstmals beim primärenMammakarzinom in der neoadjuvantenSituation im Rahmen einer nicht-inter-ventionellen Multicenterstudie gezeigt [2].Bei Patientinnen mit einem invasivenMammakarzinom (Kohortengröße n=78)wurden aus Nadelbiopsien 3D-Mikro -tumoren hergestellt und mit der vomBrustzentrum empfohlenen medikamen-tösen Therapie behandelt. Die Testergeb-nisse hatten keinerlei Einfluss auf die tatsächliche klinische Behandlung der Patientin innerhalb der Studie. Erst nachAbschluss der primär systemischen The -rapie mit dem Nachweis einer patholo -gischen Komplettremission (pCR, defi-niert als ypT0, ypN0) wurden sie am Resektionspräparat korreliert.

Die AUC mit einem Wert von 0,86(95%CI: 0,77-0,96) unterstreicht, dass mit dem 3D-Mikrotumormodell das Erreichen einer pCR richtig vorhergesagtwerden kann. Der Cut-off-Wert für einepCR liegt bei ≤35% metabolischer Rest -aktivität nach Therapie, die Sensitivitätdes Diagnostiktestes beträgt 95,5%(95%CI: 0,86-1.00), seine Spezifität 80,4% (95%CI: 0,70-0,91) beziehungs-weise 89,7% (95%CI 0,76-0,96) falls diePatientinnen Leitlinien-gerecht behandeltwurden. Unter den Patientinnen, für dieder Test für eine bestimmte Therapie einepCR vorhersagte und die dann klinischgenauso behandelt worden waren, steigerte sich die pCR-Rate von 28,2% auf 65,6%.

Die Prädiktivität des 3D-Mikrotumor -modells wurde kürzlich auch in einemgrößeren Kollektiv bei 120 Patientinnenmit einem HER2-negativen Mamma -karzinom bestätigt [3]. Die Übertragbar-keit der positiven Ergebnisse auf andereTumorentitäten wird derzeit in weiterenprospektiven Prädiktivitätsstudien beimOvarialkarzinom, beim kolorektalen Karzinom und beim Magenkarzinom geprüft.

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Experimentelle Onkologie TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)

100

80

60

40

20

0

Ze

llhe

mm

un

g (

%)

26,4232,67

23,95

41,73

75,3183,94

57,48

12,51

Carbo-platin

Paclitaxel Topotecan TreosulfanCarbo+ Gem

Carbo + Pacli Gemcitabin Vinorelbin

Hals90

63,1570,80

77,8873,65

88,62

52,7146,36

23,01

-6,57

-21,78

70

50

30

10

-10

-30

Paclitaxel

Ze

llhe

mm

un

g (

%)

Eribulin CMF Carboplatin CIS + GEM

Schulter

Abbildung 3: Ergebnisse der Therapietestung im 3D-Mikrotumormodell für eine Mammakarzi-nom-Patientin mit Hautmetastasen unterschiedlicher Lokalisation. Die Testung zeigt das unter-schiedliche Therapieansprechen.

prospektive Selektion zielgerichteter Therapeutika. 3D-Mikrotumore bilden jedoch nicht nur die charakteristischen Eigenschaften der Tumorzellen ab, son-dern auch die des patientenindividuellenTumormikromilieus. Hierzu gehören dietherapierelevanten Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAFs) sowie die verschiede-nen Unterklassen der Tumor-infiltrieren-den Lymphozyten (TILs). Aus diesemGrund eignet sich das 3D-Mikrotumor-modell auch zur Testung von Immun -therapeutika. Hierzu gehören die bispezi-fischen Antikörper sowie die neuenImmun-Checkpoint-Inhibitoren [1, 4].

3D-Mikrotumoren sind diagnostischeUnikate, die die zelluläre und molekulareHeterogenität des individuellen Patienten -tumors abbilden. Die Verwendung einesbiologisch validierten In-vitro-Modells ist die zentrale Voraussetzung zur aussage-kräftigen Wirkstofftestung für den indivi-duellen Krebspatienten.

Abbildung 2: Ergebnisse der Therapietestung im 3D-Mikrotumormodell bei einer Ovarialkarzi-nom-Patientin, die nach Erstdiagnose mit Carboplatin plus Paclitaxel behandelt wurde. Ein Jahrspäter erleidet sie ein Rezidiv und eine Peritonealkarzinose wird diagnostiziert. Die Testung zeigtdie partielle Carboplatin-Resistenz und identifiziert Treosulfan als wirksamste Substanz.

TZM News 2 / 2016 (18 Jg.) Experimentelle Onkologie

Praktisches VorgehenBislang wurden 942 Proben unterschied-licher Tumorentitäten im 3D-Mikro -tumormodell getestet. 3D-Mikrotumorenkönnen aus allen soliden Primärtumorenund Metastasen, teilweise auch aus Aszites-und Pleuraergussproben generiert werden.Die Herstellung von 3D-Mikro tumorenerfolgt aus nativem, unfixiertem Gewebe.Die Logistik ist unproblematisch und wirdaktuell mit 31 Organzentren und Schwer-punktpraxen in Deutschland praktiziert.Drei bis vier Biopsien oder ein Würfel -zucker-großes Stück Operationsgewebewerden für die Testung von sieben bis 10 Therapieoptionen benötigt.

Prinzipiell können mit Ausnahme der Angiogenese-Inhibitoren alle Wirkstoff -klassen getestet werden. Die Auswahl derzu testenden Therapeutika trifft der Ein-sender. Die Therapeutika lassen sich alsEinzelsubstanzen und in Kombinationtesten. Der Einfluss der Therapieoptionenauf die metabolische Aktivität der Sphä -roidzellen wird quantitativ gemessen, und es gilt: Je stärker die metabolische Aktivität der Sphäroidzellen vermindertwurde, umso wirksamer ist der getesteteWirkstoff (Abb. 2 und 3). Der detaillierteBefund der Wirkstofftestung für den indi-viduellen Krebspatienten steht dem be-handelnden Arzt acht Tage nach Proben-eingang zur Verfügung.

Kostenübernahme nach EinzelfallprüfungDerzeit werden die Testkosten von den gesetzlichen Krankenkassen ausschließlichbasierend auf Einzelfallentscheidungenübernommen. Positiv beschieden werdenin der Regel beispielsweise die Testung vonWeichteilsarkomen, gastrointestinalenStromatumoren (GIST) oder Metastasenbei unbekanntem Primärtumor (CUP);denn bei diesen seltenen Krebserkrankun-gen stehen keine standardisierten Thera-piealgorithmen, sprich keine Leitlinien-Empfehlungen zur Verfügung.

Die aktuellen Leitlinien geben allerdingsauch keine eindeutigen Handlungsemp-fehlungen zur Dritt- oder Viertlinien -therapie bei mehrfach rezidivierenden Tumorerkrankungen oder bei refraktären

Karzinomen. Ähnliches gilt für die Be-handlung von (hoch)betagten Krebs -patienten. Hier kann die Wirkstoffselek-tion im 3D-Mikrotumormodell zu einerbesseren Versorgung des individuellenKrebspatienten beitragen.

AusblickBislang wurde für fast 100 Krebspatientendie Wirkstofftestung im 3D-Mikrotumor-modell auf Selbstzahlerbasis durchge-führt. Eine zentrale Voraussetzung zur allgemeinen Zulassung des Tests und dieÜbernahme der Kosten durch die gesetz-lichen Krankenkassen ist die Durchfüh-rung einer prospektiven, kontrollierten,randomisierten Inter ventionsstudie, derenPlanung gerade begonnen hat.

PD Dr. Barbara Mayer ist in der Klinik für Allgemein-,Viszeral-, Transplantations-und Gefäßchirurgie mitverant-wortlich für die experimentelleForschung.

Prof. Dr. med. Jens Wernerist Direktor der Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Trans-plantations- und Gefäßchirur-gie der Universität München.

Prof. Dr. med. Karl-WalterJauch ist Ärztlicher Direktorder Klinik der Universität München.

Alle Projektgruppen des Tumorzentrums Münchenauf einen Blick

Endokrine TumorenHerr Prof. Dr. H. Fürstheinrich.Fuerst@martha-maria.de

Gastrointestinale TumorenHerr Prof. Dr. J. Wernerjens.werner@med.uni-muenchen.de

HirntumorenHerr Prof. Dr. J.-C. Tonnjoerg.christian.tonn@med.uni-muenchen.de

Knochentumoren / WeichteilsarkomeHerr PD Dr. L. Lindnerlars.lindner@med.uni-muenchen.de

Kopf-Hals-MalignomeHerr Dr. Dr. G. Mastgerson.mast@med.uni-muenchen.de

Leukämien und MDSHerr Prof. Dr. K. Spiekermannkarsten.spiekermann@med.uni-muenchen.de

Maligne LymphomeHerr Prof. Dr. M. Dreylingmartin.dreyling@med.uni-muenchen.de

Maligne MelanomeFrau Prof. Dr. C. Berkingcarola.berking@med.uni-muenchen.de

Maligne OvarialtumorenHerr Dr. A. Burgesalexander.burges@med.uni-muenchen.de

MammakarzinomeHerr Dr. I. Bauerfeindfrauenklinik@klinikum-landshut.de

Multiples MyelomHerr Prof. Dr. Ch. Strakacstraka@schoen-kliniken.de

Psycho-OnkologieFrau Dr. P. Heußnerpia.heussner@med.uni-muenchen.de

Supportive Maßnahmen in der Hämatologie und OnkologieHerr Prof. Dr. H. Ostermannhelmut.ostermann@med.uni-muenchen.de

Tumoren der Lunge und des MediastinumsHerr Prof. Dr. R. M. Huberpneumologie@med.uni-muenchen.de

Urogenitale TumorenFrau Prof. Dr. M. Retzmargitta.retz@tum.de

UterusmalignomeHerr Prof. Dr. Ch. Danneckerchristian.dannecker@med.uni-muenchen.de

AG Ernährung und KrebsHerr Prof. Dr. H. Haunerhans.hauner@tum.de

AG KomplementärmedizinHerr Prof. Univ. Zürich Dr. D. Melchartdieter.melchart@mri.tum.de

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Literatur

[1] Hoffmann et al. (2015) Impact of the spheroidmodel complexity on drug response. J. Biotechnol,205:14-28[2] Halfter et al. (2015) Prospective cohort studyusing the breast cancer spheroid model as a predictorfor response to neoadjuvant therapy-the SpheroNEOstudy. BMC Cancer, 15:519-29[3] Halfter et al. (2016) Testing chemotherapy ef-ficacy in HER2 negative breast cancer using patient-derived spheroids. J Transl Med, 14:112-126 [4] Mayer B et al. (2016) Immuntherapien: Weiterauf dem Vormarsch! Onkologie heute, S1:10-14[5] Hurvitz et al. (2013) A phase 2 study of evero-limus combined with trastuzumab and paclitxel inpatients with HER2-overexpressing advanced breastcancer that progressed during prior trastuzumaband taxane therapy. Breast Cancer Res Treat,141:437-446[6] Murata et al. (2013) Prognostic predictive valuesof gemcitabine sensitivity-related gene products forunresectable or recurrent biliary tract cancer treatedwith gemcitabine alone. World Journal of SurgicalOncology, 11:117-124[7] Wang et al. (2014) Potentially functional SNPs(pfSNPs) as novel genomic predictors of 5-FU res-ponse in metastatic colorectal cancer patients. PLOSONE, 9:1-12[8] Macerelli et al. (20169 Can the response to aplatinum-based therapy be predicted by the DNArepair status in non-small cell lung cancer? CancerTreat Rev, 48:8-19

Wenn Kliniker sich heute über die Immuntherapie unterhalten, meinen sie meist die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.Kobold: Der Erfolg der ICIs bei dermato-logischen, pulmologischen und jetzt auchurologischen Tumoren ist ja auch phäno-menal. Anders als bei Chirurgie, Strahlen-therapie oder Chemotherapie ist nichtder Tumor selbst das Ziel der therapeu -tischen Intervention. Vielmehr sollen T-Zellen für den Kampf gegen Tumor -zellen aktiviert werden. Immun-Check -point-Inhibitoren greifen aktiv in die Regulation der T-Zell-Aktivität ein; sielösen gewissermaßen die Bremse, auf die Tumorzellen treten, indem sie aneinen bestimmten Rezeptor binden.

Aber beim ITOC3 gab es auch andereThemen …Kobold: Klar. Berichtet wurde beispiels-weise von zwei anderen Strategien zurAktivierung von T-Zellen, die mittler -weile ebenfalls therapeutisch genutzt

werden: Bispezifische Antikörper wirkenwie Adapter zwischen T-Zelle undTumor zelle; das heißt, die T-Zelle bindetüber diesen Adapter an die Tumorzelleund leitet anschließend ihre Vernichtungein. Blinatumomab ist ein solcher bispezi-fischer Antikörper, der übrigens in Europabereits Ende November 2015 zur Therapieder Vorläufer B-ALL zugelassen wurde.

Und die zweite Strategie?Kobold: Man kann im Labor T-Zellenauch mit einem Rezeptor ausstatten, der charakteristische Antigene auf der Tumorzelle – beispielsweise CD19 – spezifisch erkennt. Weil die Erkennungs-region des Rezeptors außen eine Anti -körperdomäne darstellt, die Verankerungin der T-Zell-Membran aber von einem T-Zellrezeptor stammt, werden derart veränderte Zellen chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen oder kurz CAR-T- Zellen genannt. Eine Zulassung gibt es für dieses Verfahren allerdings nochnicht.

Wird es denn dazu jemals kommen? Die Herstellung solcher CAR-T-Zellenist doch unglaublich aufwendig.Kobold: Das ist in der Tat eine individu -alisierte Therapie: T-Zellen des Patientenwerden gewonnen, so transfiziert, dass sie den passenden CAR tragen und an-schließend re-infundiert. Trotz diesesAufwands bin ich davon überzeugt, dasssich CAR-T-Zellen beispielsweise bei bestimmten ALL-Formen oder auch bei B-Zell-NHL durchsetzen werden.

Wann ist damit zu rechnen, dass mit CAR-T-Zellen auch in München geforscht wird?Kobold: Präklinisch passiert dies bereits,unter anderem in meiner Arbeitsgruppe.Klinisch ist es schwer zu sagen. Die be-hördlichen Auflagen sind berechtigter-weise hoch. Alle Studien zu CAR habenbisher in den USA oder Asien stattgefun-den. Hier in München gibt es eine einzigeEinrichtung, in der solche Zellen theore-tisch hergestellt werden könnten:

Interview

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TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)

Interv iew mit Sebast ian Kobold und Volkmar Nüss ler

Bereits zum dritten Mal in Folge trafensich Ende März in München Experten

zur immuntherapeutischen Bekämpfungvon Krebs. Ob Grundlagenforschung, neueklinische Konzepte, ob Ärzte, Biologen oderIndustrievertreter: Der dritte Immuno -therapy of Cancer Congress, kurz ITOC3,hat sich als Plattform für den multidiszi-plinären Austausch in der translationalenForschung zur Immuntherapie etabliert.Über die wesentlichen Inhalte in diesemJahr berichten Sebastian Kobold, Oberarztin der Abteilung für klinische Pharmako-logie und Volkmar Nüssler, Kongresspräsi-dent des ITOC3 sowie geschäftsführenderKoordinator des Tumor zentrums Münchenim Gespräch mit den TZM-News.

„Der ITOC ist sicher der

wichtigste Kongress zur Immuntherapie in Europa“

mit etwa 500 aber so überschaubar, dass wirklich intensiver Austauschunterein ander möglich ist.

Nüssler: Stimmt. Wenn Sie so wollen, ist das Alleinstellungsmerkmal diesesKongresses der Austausch zwischen den USA und Europa. Außerdem sind wir stolz darauf, dass wir wirklich alle wich tigen Player mit im Boot haben: Präklinische und klinische Forscher, seien es Ärzte Biologen oder Pharma -kologen, aber auch Industrievertreter.

Sie meinen, die Industrieausstellung ist gut gebucht?Nüssler: Da können wir uns auch nichtbeklagen. Aber was ich meine ist, dassunter den Teilnehmern viele Delegierteführender Unternehmen sind. Teilweisesind sie auch an Arbeitsgruppen beteiligtund reichen wissenschaftliche Arbeitenmit ein. Dieses Interesse der Industrie istein eindeutiges Indiz für die Bedeutungdes Meetings.

Der nächste ITOC im März 2017 findet aber nicht in München statt,sondern in Prag.Nüssler: Das ist richtig. Der ITOC istnach drei Jahren so etabliert, dass wir deninternationalen Charakter des Kongressesweiter ausbauen können. Gleichzeitig intensivieren wir die Kooperation mit der US-amerikanischen FachgesellschaftSITC. Wir freuen uns sehr, dass wir zweiinternational renommierte Forscher,nämlich Howard L. Kaufman vom Rut-gers Cancer Institute of New Jersey, derzurzeit auch SITC-Präsident ist, sowieChristoph Zielinski vom AKH Wien alsKongresspräsidenten für 2017 gewinnenkonnten.

Herr Professor Nüssler, Herr Dr. Kobold,haben Sie herzlichen Dank für das Gespräch.

Nun ist das Präparat ja bereits zugelassen. Was hat es beim ITOC dazu Neues gegeben?Kobold: Dorothee Holm-von Laer vonder Universität Innsbruck hat über einenweiteren Virus-Kandidaten berichtet, dernachgewiesenermaßen onkolytisch wirkt,aber sehr neurotoxisch ist. Durch denAustausch des Hüllproteins soll die Neurotoxizität deutlich reduziert werden. Die ersten Anwendungen am Menschenstehen aber meines Wissens noch aus.

Wird an Imlygic weitergeforscht?Kobold: Bei der gerade zu Ende gegan genen ASCO-Jahrestagung wurdeüber erste Versuche zur Kombination von Imlygic mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren berichtet.

Das war also kein ITOC-Thema.Kobold: Nein, das konnte es noch nichtsein. Denn die Aufgabe des ITOC ist nichtdie Erstvorstellung neuer Studienkonzep-te. Neuigkeiten dieser Kategorie werdenimmer sehr viel größeren hochrangigereninternationalen Kongressen wie derASCO-Jahrestagung vorbehalten sein.

Herr Professor Nüssler, Sie waren Kongresspräsident des ITOC3-Meetings.Stimmen Sie dieser Einschätzung zu?Nüssler: Absolut ja. Man darf daraus nurnicht den Schluss ziehen, dass Meetingswie das ITOC weniger wichtig sind als die genannten internationalen Groß -veranstaltungen. ITOC hat sich in ganzkurzer Zeit zum wichtigsten Immun -therapie-Kongress in Europa entwickelt.Gelungen ist das unter anderem übrigenswegen der sehr engen Kooperation mitden US-amerikanischen Kollegen von der Society for the Immunotherapy ofCancer, kurz SITC. Vertreter dieser Fachgesellschaft sitzen auch im ITOC-Organisations komitee.

Kobold: Und damit ist der Kongress einePlattform für den interkontinentalentranslationalen Austausch. Wir hattenüberproportional viele Speaker aus denUSA. Gleichzeitig ist die Teilnehmerzahl

Das TUMCells, ein Kooperationsprojektdes Helmholtz-Zentrums München, des Klinikums rechts der Isar und dermedi zinischen Fakultät der Technischen Universität München.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren, bispezifische Antikörperkonstrukte,CAR-T-Zellen – was hat die Immuntherapie noch zu bieten?Kobold: Beispielsweise onkolytischeViren, die in der Lage sind, Tumorzellengezielt zu infizieren und schließlich zu lysieren.

Und das funktioniert wirklich?Kobold: Für die Therapie des malignenMelanoms ist ein solches Pathogen-attenuiertes Virus seit Dezember letztenJahres auch in Deutschland zugelassen. Es handelt sich um ein genetisch verän-dertes Herpes-simplex-Virus und trägtden unaussprechlichen Namen talimo -gene laherparepvec, der Präparatename ist Imlygic.

Wie sind die Ergebnisse?Kobold: Bei Patienten mit malignem Melanom im Stadium III waren die Ergebnisse in Phase-III-Studien hinsicht-lich Ansprechraten und Gesamtüberlebensehr gut. Die Applikation erfolgt intra -tumoral, das heißt, der Tropismus spielthier eine untergeordnete Rolle. Offen-sichtlich ist es aber so, dass Imlygic ausschließlich Melanomzellen abtötet. Es dringt in gesunde Zellen zwar eben -falls ein, vermehrt sich dort aber nicht.

Eigentlich hört sich das eher nach Impfung als nach Immuntherapie an.Kobold: Nun, der Erfolg der Behandlungist nicht allein mit dem viral bedingtenZelluntergang zu erklären. Wie bei jederviralen Infektion gibt es eine Reaktion des Immunsystems. Erst mit seinerUnterstützung – beispielsweise mit derAusschüttung proinflammatorischerZyto kine wie Interferon kommt esschließlich zur Apoptose-Induktion.

InterviewTZM News 3 / 2008 (10 Jg.)TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)

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Interview

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Im Mai 2016 hatdas Bayerische Ge-sundheitsministe-

rium (StMGP) einenGesetzentwurf für ein

Bayerisches Krebsregistergesetz vorgelegt, das dieBundesvorgabe des Krebsfrüherkennungs- und-registergesetzes (KFRG) im SozialgesetzbuchFünf (SGB V) auf Landesebene umsetzen soll.Konkret geht es um die Organisation der Klini-schen Krebsregister nach §65c. Die Leiterin desTumor registers München, Professorin Jutta Engel,kommentiert im Folgenden den Gesetzentwurf.

Im §65c SGB V sind 8 Aufgaben der klinischenKrebsregister (KKR)definiert, unter anderem diepersonenbezogene Erfassung der Daten, die Aus-wertung der erfassten klinischen Daten und dieRückmeldung der Auswertungsergebnisse an dieeinzelnen Leistungserbringer oder die Unterstüt-zung der Zentren. Dazu heißt es in der Begründungzum Gesetzestext des §65c: „Nur in wenigen Län-dern – vor allem in den neuen Bundesländern undBayern – entspricht die klinische Krebsregistrierungbereits weitgehend den im Nationalen Krebsplanformulierten Zielen.“ Bayern war bei der Ausar-beitung des KFRG also eine Blaupause für denBund. Zusätzlich wurde die Finanzierung überFallpauschalen klar geregelt, was ein fast verdop-peltes Budget ergäbe und die Leistungsfähigkeitaller 6 KKR in Bayern entsprechend steigern würde.Eine attraktive Vorgabe. Diese Vorgabe ist eineChance, die Bayern für die Weiterentwicklung der6 bestehenden KKR hätte nutzen können.

Toll also, aber warum der Konjunktiv?Der Entwurf des StMGP erstaunt – gelinde gesagt.Das StMGP fordert per Gesetz eine totale Um-strukturierung: alle Daten, alle Gelder und alleMitarbeiter sind an seine Unterbehörde, das Lan -desamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit(LGL), zu verlagern. Die Personal- und Finanzver-waltung von unabhängigen Abteilungen an Uni-versitäten und kommunalen Krankenhäusern wirdder Kontrolle des LGL unterstellt. Neu wäre auchdie Meldepflicht mit Vorgaben zur Meldefrist undhohen Geldbußen von bis zu 50 000 Euro bei Zu-widerhandlung. Auch soll zukünftig für die danngrundsätzlich elektronisch abzugebenden Meldun-gen ein Melderportal geschaffen werden. Die Lö-schung der bisher erhobenen Daten in den 6 KKRwird für 2023 vorgegeben. Mit diesen Vorgabensind die KKR nach unserer Einschätzung nichtmehr arbeitsfähig.

Was wird aus dem bayerischen Vorbild?Gute Frage. Alles soll angeblich effizienter, kosten-günstiger, einheitlicher werden, mit einem Gesetz-entwurf, an dem weder die 6 KKR, die Ärztekam-mer und die KVB noch die Tumorzentren beteiligtwaren. Mehr Bürokratie wird vorgeschrieben,schlechtere Datenqualität ist absehbar, ebenso wie

reduzierte Möglichkeiten, die Qualität der onko-logischen Versorgung zu unterstützen und dieDaten für Versorgungsforschung zu nutzen. Unklarist sogar noch, wie zukünftig Kliniken ihre eigenenDaten nutzen können. Vieles soll erst per Verord-nung geregelt werden. Der Gesetzentwurf ist kryp-tisch, die KKR würden ihn gern optimieren, aberdie Zukunft liegt in der Hand des StMGP.

Was bedeutet die Entwicklung für das Tumor-zentrum?Wenn das KFRG eine Budgetverdopplung vorgibt,sagt das auch, dass der Status quo nicht einmalzum Sammeln der Daten ausreichte. Bei unsererbisher begrenzten Kapazität für Auswertungen istein faires Abarbeiten der vielen interessanten Fra-gen der Kliniken nicht leicht zu kommunizieren.Zudem ist die Bearbeitung von Krebsregisterdatenwesentlich komplexer als bei randomisierten Stu-dien, weil bei der Dynamik der Onkologie Kohor-ten aus zwei Jahrzehnten mit unterschiedlichstenBefunden und Therapien bearbeitet werden. Dazukommen Dienstleistungen für die Zertifizierung,für die die Auswertungsprogramme zwar erarbeitetsind, aber Vollzähligkeit und Vollständigkeit derDaten dauernde Nachbearbeitungen erfordern.Wenn der Transfer ausgewählter Daten und dieLöschung von Daten wirklich angeordnet werdensollte, dann ist völlig offen, ob das TumorregisterMünchen z. B. noch die Aufgaben für das CCCM(Stichwort Outreach) oder auch die Unterstützungder Zertifizierungen in der Region leisten kann.Paradox, die Tumorzentren müssen für ihre wis-senschaftliche Arbeitsfähigkeit kämpfen.

Wie sieht es in den anderen Bundesländern aus?Sachsen hat eine sehr gute Lösung mit vier regio-nalen klinischen Krebsregistern, aber fast alle an-deren Länder haben landesweite Register. In Bayernaber sind 4 der 6 Klinischen Krebsregister größerals 7 andere bundesdeutsche Länderregister undalle haben höhere Einwohnerzahlen als Bremenund das Saarland. Die mangelnde Größe ist alsokein Argument für die Zentralisierung. Zudemstarten Baden-Württemberg, Nordrhein-Westfa-len, Niedersachsen und Hessen mit der bevölke-rungsbezogenen klinischen Krebsregistrierung erst,und deshalb ist noch nicht bekannt, welche Auf-gaben nach KFRG dort bereits erfüllt werden. ImSaarland und in Hamburg werden die epidemio-logischen Register traditionsgemäß beim Senatorbzw. beim Sozialministerium geführt. Die anderenRegister werden an Universitäten, Krankenhäuern,bei Kassenärztlichen Vereinigungen oder Landes-ärztekammern geführt. Bayern bietet in Zukunfteine Singularität, da das zentrale Krebsregister demGesundheitsministerium bzw. einer ihm unterge-ordneten Behörde, dem LGL, unterstellt werdensoll, ohne Einbindung der Standesvertretungenund Fachgebiete. Seit 2013 hat sich das Ministe-rium noch nicht festlegen können, welcher Anteilder Fallpauschale, über die nach KFRG die klini-schen Krebsregister zu finanzieren sind, den zu-

Ein neues Bayerisches Krebsregistergesetz!Ste l l ungnahme von P ro f . D r. med . J u t t a Enge l , M .P.H .Tumor r eg i s t e r München · I BE / K l i n i kum G roßhade rn

künftigen Dienststellen (also den ehemaligen kli-nischen Krebsregistern in Bayern) gewährt wird.

Wie reagiert die Ärzteschaft in Bayern?Die Ärzte sind empört und verstehen das Vorgehenso wenig wie wir. Die Bayerische Landesärztekam-mer (BLÄK) und die Kassenärztliche VereinigungBayerns (KVB) haben das Vorhaben des StMGPauf dem letzten bayerischen Ärztetag als absurdbezeichnet. Mittlerweile hat die BürgerinitiativeGesundheit eine Petition bei www.change.org ein-gestellt, die unter folgendem link gezeichnet werdenkann:https://www.change.org/p/die-abgeordneten-des-bayerischen-landtages-patientengerechten-krebsregistrierung-in-bayern-erhalten-und-aus-bauen

Was wünschen Sie sich?Falls es weitergeht: Wo möglich sollte die Krebsre-gistrierung, also die Dokumentation und Nutzungder Daten, besser werden. Wir hoffen, dass das Ge-setz die Datenübermittlungswege nicht ein-schränkt: Telefon, Formulare, Arztbriefe, perSchnittstelle oder online – jeder Melder wählt einensicheren Weg mit dem geringsten Arbeitsaufwand.Für den Jahresabschluss werden Vollzähligkeit undVollständigkeit geprüft. Danach sind die eigenenErgebnisse mit Vergleichen zu anderen Klinikenzu sichten, am besten im Rahmen einer Regional-konferenz. Jedes mitwirkende Fachgebiet sollte dieVersorgung in unserem Einzugsgebiet mit 4,7 Milli-onen Einwohnern kennen, beurteilen und Abwei-chungen und Interventionen ansprechen. Mit Or-ganzentren läuft diese Nutzung bereits sehr gut,bilateral und damit sequenziell übers Jahr verteilt,zum Teil sehr aufwändig, aber es lohnt sich fürbeide Seiten. Unsere Website (www.tumorregister-muenchen.de) zu 100 Krebserkrankungen mit ca.3000 Tabellen und Abbildungen ist ein Einstieg zurTransparenz der Versorgung. Wichtige Aspekte zurDatenqualität seit 1998 sind offengelegt. Das An-gebot werden wir systematisch erweitern, genausodas interne Webangebot für alle unsere Koopera-tionspartner.

Natürlich wünsche ich mir auch gewisse Entwick-lungsmöglichkeiten und Gestaltungsfreiheit: Dasist von einer Universitätsabteilung zu erwarten. DieAnalyse der zum Teil großen historischen Kohortenist zu relevanten Fragestellungen voranzutreiben.Fall-Kontroll-Studien für prognostisch vergleich-bare Gruppen – z. B. mit/ohne lokoregionäre Re-zidive oder Metastasen – sind ein Chance um z. B.Mutationen zu vergleichen. Für Phase-IV-Studienkönnten wir bei interessanten Neuzulassungen un-sere großräumige Kooperation nutzen und zeitnahbevölkerungsbezogene Ergebnisse vorlegen. Reiz-voll wäre es auch, Studienergebnisse mit unserenbevölkerungsbezogenen Ergebnissen zu verglei-chen. Nur ein Traum oder bald Wirklichkeit? Wirengagieren uns weiter für eine sinnvolle Krebsre-gistrierung in Bayern.

TZM News 2 / 2016 (18 Jg.)Kommentar

Prof. Dr. med. Jutta Engel – engel@ibe.med.uni-muenchen.de

OPDIVO® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff : Nivolumab. Sonst. Bestandteile: Natriumcitratdihydrat, Natriumchlorid, Mannitol, Pentetsäure, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Melanom: OPDIVO® ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): OPDIVO® ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert. Nierenzellkarzinom (RCC): OPDIVO® ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrit-tenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Weitere Hinweise: Wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab angewendet wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation für Ipilimumab. Bei Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden höhere Häufi gkeiten von immunver-mittelten Nebenwirkungen beobachtet als bei der Nivolumab-Monotherapie. Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Ni-volumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten können. Nebenwirkungen: Sehr häufi g: Verminderter Appetit, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Müdigkeit, Hypokalziämie, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Veränderung der Laborwerte. Nivolumab-Monotherapie: Hyperkal-ziämie, Hypokaliämie. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab: Hypothyreose, Kopfschmerzen, Kolitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Neutropenie, Hypokalziämie. Häufi g: Infektionen der oberen Atemwege, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität, Hyperthyreose, Hyperglykämie, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, verschwommenes Sehen, Hypertonie, Pneumonitis, Dyspnoe, Husten, Stomatitis, Obstipation, trockener Mund, Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Muskel- und Skelettschmerzen, Ödeme (einschließlich peripheres Ödem), Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsver-lust. Nivolumab-Monotherapie: Hypothyreose, Kopfschmerzen, trockene Augen, Kolitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Arthralgie, Pyrexie, Neutropenie. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab: Pneumonie, Eosinophilie, Nebenniereninsuffi zienz, Hypophyseninsuffi zienz, Hypophysitis, Thyroiditis, Dehydrierung, Hepatitis, Uveitis, Tachykardie, Lungenembolie, Gastritis, Urtikaria, Nierenversagen, Schmerzen, Hyperkal-ziämie.Gelegentlich: Bronchitis, diabetische Ketoazidose, Pleuraerguss, Pankreatitis, Psoriasis, Arthritis, tubulointerstitielle Nephritis, Schmerzen in der Brust. Nivolumab-Monotherapie: Pneumonie, anaphylak-tische Reaktion, Nebenniereninsuffi zienz, Hypophyseninsuffi zienz, Hypophysitis, Thyroiditis, Dehydrierung, metabolische Azidose, Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Polyneuropathie, Uveitis, Tachykardie, Vaskulitis, Erythema multiforme, Rosazea, Urtikaria, rheumatische Polymyalgie, Nierenversagen, Schmerzen. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab: Sarkoidose, Diabetes mellitus, Guillain Barré-Syndrom, Polyneuro-pathie, Neuritis, Peroneuslähmung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie), Vorhoffl immern, Darmperforation, Duode-nitis, Spondyloarthropathie, Sjögren-Syndrom, Myopathie. Selten: Toxische epidermale Nekrolyse. Nivolumab-Monotherapie: Histiozytär nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis), Eosinophilie, Diabetes mellitus, Cholestase, Guillain Barré-Syndrom, Demyelinisierung, myasthenes Syndrom, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie), Vorhoffl immern, Lungeninfi ltration, Gastritis, Zwölffi ngerdarmgeschwür, Myopathie.

Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspfl ichtig. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. Stand des Textes: v5 aktuelle Fachinformation

1. OPDIVO® ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwach senen indiziert. 2. OPDIVO® ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert. 3. OPDIVO® ist als Monotherapie oder in Kombinati-on mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt.

Langzeitüberleben ist für unsnicht nur ein Wort. Sondern konkretes Therapieziel.

OPDIVO®: Der erste PD-1-Antikörper mit breiter Zulassung

NSCLC: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC nach vorheriger Chemotherapie1

Nierenzellkarzinom: fortgeschrittenes RCC nach Vortherapie2

Melanom: fortgeschrittenes (nicht resezierbares oder metastasiertes) Melanom als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab*,3

* Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt.

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T-Zellen schützen. Immunantwort stärken.

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