Emilio MasedaServicio de Anestesiología y

ReanimaciónHospital Universitario La Paz

Tratamiento Antibiótico Empírico Inicial

en pacientes graves en la Unidad de Reanimación

“Frapper fort et frapper vite” (“Golpea duro y rápido”)-Paul Ehrlich, 17th International Congress of MedicineLancet 1913; 2:445-51

Principios clásicos del tratamiento antibiótico

• Dado que el uso de antibióticos genera resistencias, debemos utilizar menos antibióticos para “desacelerar” el problemao En la lucha contra la emergencia de resistencia a un

antibiótico, la reducción de su consumo es esencial• Debe fomentarse el empleo de antibióticos de

menor espectro pues ejercen menor presión selectiva, y reservar los “big guns” para el paciente que se deteriora o presenta un microorganismo resistente

• Los nuevos antibióticos deben reservarse como armas útiles para futuros problemas

Nuevas ideas y conceptos

• Complejidad de la relación consumo-resistencia

• Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

• Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA-

• La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

• No modificación de la sensibilidad ATB a los G- habituales

• SAMR entre 2000-2003: aumento significativo en salas de hospitalización (p = 0,02) y disminución significativa en UCI (p = 0,009)

Cook PP et al. Reduction in broad-spectrum antimicrobial use associated with no improvement in hospital antibiogram. J Antimicrob Chemother 2004;53:853-859

Antes DespuésRestricción Restricción

71

42

92

63

% supervivientes

White AC, et al. Effects of requiring prior authorization for selected antimcrobials:expenditure, susceptibilities, and clinical outcomes.Clin Infect Dis 1997;25:230-239

Reducción 32% del gasto en antibióticos, y ...

Programas de control

Nuevas ideas y conceptos• Complejidad de la relación consumo-

resistencia

• Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

• Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA-

• La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

• 655 pacientes• Análisis Multivariante:

TAB inadecuado fue el factor de riesgo independiente más importante de mortalidad

0

10

20

30

40

50

60

TAB empíricoinadecuado

TAB empíricoadecuado

52

12

Mortalidad (%)

Kollef et al. Chest 1999;115:462–474

Implicaciones del TAB empírico adecuado

P<0,001

Luna et al

0 20 40 60 80 100

Ibrahim et al

Alvarez-Lerma

Rello et al

Mortalidad (%)

TAB Apropiado

TAB Inapropiado

Garnacho-Montero et al

Vallés et al

15,437

16,224,7

3067

69,437

43,468,1

91,237,5

TAB Empírico Inicial ADECUADO

Kumar A, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589

Solo el 50% pacientes con shock séptico recibieron TAB dentro de las 6 h de comienzo de hipotensión

Estudio de cohortes retrospectivo N=2.731

¿TAB inadecuado se produce por Resistencia Antibiótica?

Microorganismos asociados con TAB inadecuadoen la NAV

PA

SA

Otros

KPEnt

SP

Acin

%Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31 (Suppl 4):S131-8

Nuevas ideas y conceptos• Complejidad de la relación consumo-

resistencia

• Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

• Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA-

• La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

El puzle del Tratamiento Antibiótico

Tratamiento Antibiótico APROPIADO

Optimizar la administración de ATBs =

MICROORGANISMO MUERTO (no muta)

Tratamiento Antibiótico APROPIADO – Evitar Resistencias

ATB concentración-dependientes

AminoglicósidosFQMetronidazolDaptomicinaKetolidos

Concentración

Tiempo (horas)

CMI

>10 Cmax:CMI

ABC0-24:CMI

>125

Efecto Post-ATB moderado-prolongado

Una vez al díaConvencional (3 veces al día)

Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655

Dosificación aminoglucósidos 1 vez al día vs 3 veces al día

Concentración (mg/L)

0

8

14

4

6

10

12

Tiempo (h)0 12 24204 8 16

2

ATB tiempo-dependientes

GlucopéptidosMacrólidosAzitromicinaTetraciclinasClindamicinaLinezolid

Concentración

Tiempo (horas)

CMI> 40%

T>CMI

ABC0-24:CMI 200

Efecto Post-ATB mínimo

Efecto Post-ATB moderado-prolongado

-lactámicos

Girardi et al. Intensive Care Medicine 2006

Jaruratanasirikul et al. J Antimicrob Chemother 2005

0,5 g-0,5 h0,5 g- 2 h1 g- 2 h

CefepimaDL: 1 g; IC: 6 g / 24 h

CeftazidimaDL: 1 g; IC: 6 g / 24 h

Piperacilina-TazobactamIC:13,5 g / 24 h

Imipenem-Meropenem1 g / 6 h en 3 h

Tiempo post-administración

Concentración ATB

en TEJIDO

CMI

... y distribuirse adecuadamenteen el tejido

SAMS SAMS SAMR+ + +cloxa vanco vanco

50%

p<0,01

0%

47%

Mortalidad (%)

Gonzalez C, et al. Clin Infect Dis 1999; 29:1171-7

El problema de la N-VM por SAMR

VANCOMICINA

• Muy grande• Penetra mal• Trabaja mal• Toxicidad• Niveles

plasmáticos

Vancomicina en plasma (µg/ml)

Vancomicina en ELF (µg/ml)

r=0,64, P < 0,02

Vancomicina en Pulmón tras 5 días

Lamer C et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:281-286

Concentración media (mg/l)

Plasma Células ELFalveolares

15,58,9

10,2

1,8 2,21,51,4 0,2

64,3

31,4

24,3

7,6

25 voluntarios sanos; linezolid 600 mg/12h oral durante 5 dosis antes del LBA

Conte JE, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1475-1480

p<0,05

P= 0.07

Kollef M, et al. Clinical cure and survival in Gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004; 30:388-94

Curación Clínica (%)

P= 0.02 P= 0.06

P= 0.001

(n = 434) (n = 214) (n=179) (n = 70)

Cmax 90,5 ± 26,1 235 (15)

ABC0-24 418 ± 171,6 817 (20)

Vss 14,8 ± 3,78 5,7 (18)

Cl 31,8 ± 23,3 9,38 (37)

Pletz et al. 2004

Burkhardt O, et al. Ertapenem in critically ill patients with early-onset ventilator-associated pneumonia: pharmacokinetics with special consideration of free-drug concentration.J Antimicrob Chemother 2007; 59:277-284

Ertapenem 1 g / 24 h; unión proteínas 95%

Dosificación de ATBs

en paciente crítico

Cefepima2 g / 8 h

Ceftazidima2 g / 8 h

Piperacilina-Tazobactam4,5 g / 6 h

Meropenem1 g / 6 h en 3 h

Levofloxacino500 mg / 12 h

Ertapenem1g / 12 h

Nuevas ideas y conceptos

• Complejidad de la relación consumo-resistencia

• Importancia del tratamiento antibiótico empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

• Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS IMPORTA-

• La duración del Tratamiento Antibiótico puede reducirse

P= 0.04

NS

NS

P< 0.001

17,2

18,8

26

28,9

13,1

8,7

62

42,1

%

Duración Tratamiento Antibiótico:8 días vs 15 días

Chastre J et al.,JAMA 2003

• Estudio prospectivo RCT• n = 290 pacientes• Suspender ATBs si:

o Infiltrados no infecciosos, T≤ 38,3 ºC, leucos < 10.000, mejoría Rx, ausencia secreciones purulentas, Pao2/Fio2 >250

• Conclusiones: No diferencias en -mortalidad hospitalaria, -estancia UCI, -nuevos episodios de NAV

Micek ST et al. Chest 2004;125:1791-1799Protocolo de Suspensión del TAB en la N-VM

¿Qué necesita el paciente?

Conocimiento Epidemiología localFarmacodinámicaTerapia de EEIIInterpretación cultivosInterpretación antibiograma

Interpretación clínica

Estrategias

-Amplio espectro Inteligente

-Terapia combinada-Optimización

farmacodinámica

-Suspensión sicultivos negativos

-Optimizaciónfarmacodinámica

-Simplificación

Necesidades

SobrevivirReducirsíntomas Evitarrápidamente resistencias EvitarresistenciasInóculo

Riesgo vitalSíntomas

tiempo

Principios TS

-Terapia secuencial-Tratamientos cortos

“Nuevos” principios del tratamiento antibiótico

• El empleo innecesario o excesivo de antibióticos debe evitarse por un imperativo de calidad

• El primer objetivo debe ser garantizar la cobertura empírica de los patógenos causantes de infecciones graves

• El tratamiento de las infecciones es un asunto dinámico en el que las necesidades pueden variar en el tiempo. Compromiso entre intensificación y simplificación

• La resistencia se genera en pacientes concretos y su control se basa en tratamientos optimizados según PK/PD y con medidas adyuvantes

• Mujer de 64 años con diabetes mellitus, HTA, hipotiroidismo y anemia, vive en residencia,

• Es traída a urgencias con un cuadro de fiebre, nauseas, vómitos, tos, mal estado general, y dolor en cuadrante superior derecha.

• A los 3 días de estar en urgencias se decide hacer eco abdominal, se diagnostica de colecistitis y se realiza colecistectomía.

• Posteriormente pasa a Rea. A los 4 días comienza de nuevo con fiebre, expectoración abundante y disnea que precisa IOT. Se realiza Rx de tórax

Un escenario real…

Nuevo Infiltrado en Rx o TAC

Obtener muestras del TRI

Secreciones purulentasFiebre > 38ºCLeucocitosis o leucopenia

+

2 HEMOCultivoCultivoLíquido Pleural

¿Necesito un broncoscopio para disminuir

la mortalidad de la N-VM?The Canadian Critical Care Trials Group.A randomized trial of diagnostic techniquesfor ventilator-associated pneumonia.N Engl J Med 2006;355:2619-30

La estrategia diagnóstica de LBA y cultivos cuantitativos es similar en cuanto a resultados clínicos y utilización de ATBs que la AT concultivos cualitativos del aspirado

N=740 pacientes28 UCIs en Canada y USA

1.Estrategia Clínica2.Estrategia Clínica con la utilización de cultivos

cualitativos de secreciones traqueales3.Estrategia Clínica con la utilización de cultivos

semicuantitativos de secreciones obtenidas mediante AT o de CTT y/o LBA obtenido con FB

4.Estrategia Bacteriológica con la utilización de cultivos cuantitativos de CTT y/o LBA obtenido con FB

Las técnicas diagnósticas dan soporte

a la ESTRATEGIA utilizada

AT > 106 ufc/mlCTT > 103 ufc/mlLBA > 104 ufc/ml

102 ufc/ml

104 ufc/ml103 ufc/ml

106 ufc/ml

Cultivo semicuantitativo método 4 cuadrantes

Diagnóstico: Técnicas vs Estrategia

• la ESTRATEGIA utilizada es fundamental para:o La decisión de tratar o no trataro La elección de ATBo La decisión de retirar ATB

Nuevo Infiltrado en Rx o TAC

Obtener muestras del TRI

Secreciones purulentasFiebre > 38ºCLeucocitosis o leucopenia

+

2 HEMOCultivoCultivoLíquido Pleural

Solicitar Gram

Solicitar siembra directa en placa con antibiograma

Cultivo convencional

Comenzar tratamiento empírico

Reevaluar resistencia tratamiento empírico

Con baja sospecha de neumonía

Reevaluar en12-24 h comenzar tratamiento

empírico si paciente no séptico estable

SiNo

BMR + : P.aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia, SAMR

Tratamiento empírico combinadoPiper-Tazo Ceftazi/Cefepime + Cipro o Levo o Amica + Linezolid Imi/Meropenem

• Tiempo de hospitalización ≥ 5 d• Hospitalización 90 d previos• Tiempo de VM ≥ 5 d• ANTIBIÓTICOS 90 d previos• Ámbito sanitario • Corticoides/Bronquiectasias

Ecología Local

Si No

Tto Empírico AdecuadoTto Empírico Precoz

Ertapenem oCeftriaxona SAMR SAMR

Pacientes colonizadospor SAMR en la Rea

¿Qué ATBs utilizamos?Ecología Local

• Los Antibióticos utilizados deben estar en función de los microorganismos de cada Rea y de su patrón de resistencia

Rello J et al., Am J Respir Crit Care Med 1999

B = Barcelona (n = 59)M = Montevideo (n = 46)S = Sevilla (n = 25)

Ninguno Cipro Genta Amica

Piperacilina-Tazobactam 80% 82% 81% 96%

Cefepima 81% 83% 82% 96%

Meropenem 82% 83% 83% 96%

Beardsley JR, et al. Using local microbiologic data to develop institution-specific guidelines for the treatment of hospital-acquired pneumonia. Chest 2006; 130:787-93

Hospital con 830 camasAnálisis retrospectivo; N= 111 pacientes consecutivos con neumonía

Cobertura de Gram- combinando ATBs

Chamot E, et al. Effectiveness of combination antimicrobial therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteriemia. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:12756-2764

Estudio retrospectivo de 115 episodios de bacteriemia de P.aeruginosa

Día 2-3: reevaluar cultivos y respuesta clínica

No mejoría clínicaMejoría clínica

Cultivos -: investigar

otros patógenos,otros diagnósticos u

otros sitios de infección

Cultivos +: ajustar el TAB

y seguirinvestigando...

Cultivos +:Simplificar TAB,

ajustar TAB,8-10 d TAB y reevaluar

Cultivos -: Considerar

suspender ATB

Cultivo convencional

Rello J, et al. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia.Crit Care Med 2004; 32:2183-2190

%

100 episodios neumoníacon cepas sensibles

Se simplificó TABen 38 episodios

… a los 2 días de comenzar con TAB empírico y … diuréticos…

Se retiraron antibióticos

Betriu C, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56:349-352

35,8

6,52,2

0,7 0,5 0

Resistencias (%)

Grupo Bacteroides fragilis (400)

Picazo JJ, et al. Vigilancia de resistencias a los antimicrobianos: estudio VIRA 2006.Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24:617-28

79,5

8,5

41,4

1,9

17,5

26,4

Resistencias (%)

365 aislamientos E. coli

0 05,511

17

0,2

• Tipo de muestra Líquido Abdominal• Cultivo habitual Positivo

• Identificación

• Microorganismo............: E. coli –

• Amikacina....................: Sensible – • Ciprofloxacina...............: Resistente – • Gentamicina..................: Sensible – • Tobramicina..................: Resistente • Imipenem.....................: Sensible – • Meropenem....................: Sensible – • El microorganismo aislado presenta una BETA- LACTAMASA DE ESPECTRO

EXTENDIDO. El microorganismo es resistente a todas las Penicilinas, Cefalosporinas y Monobactames.

• Madrid, a 12 de febrero 2007

HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. Area 2.

• Β-LACTÁMICOS: Bloquean la actividad transpeptidasa de las PBP y disminuye la síntesis de peptidoglucano

Producción de β-lactamasas

400 tipos diferentes (www.lahey.org/studies/

webt.htm)

• Hidrolizan penicilinas, cefalosporinas 1ª-2ª-3ª y aztreonam

• Son inhibidas por ácido clavulánico, tazobactam y sulbactam

• No son activas frente a cefamicinas (cefoxitina, cefotetan), carbapenemas

• Transmitidos por plásmidos

Tipo Nº

TEM > 90SHV > 25CTX-M > 40OXAPERVEBCMTTLASFOGESBESIBC

>200

β-Lactamasas de Espectro Extendido (BLEE)E. coli

Klebsiella spp.

Ben-Ami R, et al. Influx of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae into the hospitalClin Infect Dis 2006; 42:925-34

Estado funcional DEPENDIENTE 4,2; p=0,004

Consumo de ATBs 3,4; p=0,015

Insuficiencia renal crónica 2,8; p=0,03

Enfermedad hepática 11,1; p=0,02

Consumo de anti-H2 2,8; p=0,03

Variables asociadas con portadores rectales OR pde microorganismos BLEE+en la COMUNIDAD (10,8% -26/241)

Ertapenem 99,8 97,3

Imi-Meropenem 100 100

Piper-Tazo 96,1 83,8

Amika 99,8 94,6Levo 80,9 62,2

Cipro 79,6 59,5

Tigecilina 97,5

Amoxi-clav 81

Baquero F, et al. resultados del estudio SMART 2003Rev Esp Quimioterap 2006; 19:51-9Morosini M-I, et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 2695-9

BLEE (-) BLEE (+)

% Sensibilidad

E. coli (n=571)

Enterobacteriaceae (n=285)

BMR (+) 1 (2%) 4 (18%) 9 (38%)

BMR (-) 46 (98%) 18 (82%) 15 (62%)

OR (IC 95%) 1 10,2 (1,1-97,8) 27,6 (3,2-236,1) p=0,044 p=0,003

Tipo y Nº Enterococcus spp. (n=1) Enterobacter spp. (n=3) SAMR (n=3)

de BMR E. coli BLEE + (n=1) Enterobacter spp. (n=5)P.aeruginosa (n=2)

Seguin P, et al. Factors associated with multidrug-resistant bacteria in secondary peritonitis: impact on antibiotic therapyClin Microbiol Infect 2006; 12:980-5

Estancia Hospital < 5 d No TAB previo TAB previo(n=47) (n=22) (n=24)

Estancia Hospital ≥ 5 d

Infección Intraabdominal

PeritonitisSecundaria

PeritonitisTerciariaComunitaria

Nosocomial> 5 d, TAB previo

InmunodeficienciaATB previos

TigeciclinaAlergia β-lactámicos

BLEE(+) : Ertapenem

Cefota + Metronidazol

Imipe-Meropenem: BLEE (+)

+Linezolid

+Voriconazol

3-5 días

7-10 días

Imipenem-Meropenem

Piper-tazoErtapenem

Voriconazol

Fluconazol

Linezolid

Simplificar según antibiograma