Upload
tranbao
View
216
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Antibiotika Mårten Prag, Inf klin USÖ
Läkemedelskommittén, Strama
Louis Pasteur 1822–1895
Bakterier i Louis Pasteurs mikroskop
Louis Pasteur 1857: ”Mémoire sur la fermentation appelée lactique”
8
Antibiotika Enorma medicinska vinster
Minskad sjuklighet och dödlighet i bakteriella infektioner
Förutsättning för modern sjukvård
•Avancerad kirurgi •Cytostatikabehandling •Transplantationer •Neonatalvård
9
Sulfonamider
Tetracykliner
Betalaktamer Aminoglykosider
Makrolider Glykopeptider
Streptograminer
Kloramfenikol
Kinoloner
Trimetoprim
Linkosamider
1930´s 1940´s 1950´s 1960´s 1970’s
Antibiotikaklasser
US Surgeon General William Stewart
Till kongressen1969: ”Kriget mot infektioner är över och det är dags att stänga boken om infektionssjukdomarna”
Fler infektioner +ökad kolonisation
med resistenta bakterier
Mer antibiotika Spridning
Resistens
Bristande hygien
Bristande hygien
Selektion Trängsel
The logodds of resistance to penicillin among invasive isolates of Streptoccus pneumoniae (PNSP; ln(R/[1-R])) regressed against outpatient sales of beta-lactam antibiotics in 11 European countries; antimicrobial resistance data are from 1998 to 1999 and antibiotic sales data are from 1997.
Stef L.A.M. Bronzwaer et al DDD = defined daily dose; BE = Belgium; DE = Germany; FI = Finland; IE = Ireland; IT = Italy; LU = Luxembourg; NL = the Netherlands; PT = Portugal; ES = Spain; Se = Sweden; UK = United Kingdom.
13
Sulfonamider
Tetracykliner
Betalaktamer Aminoglykosider
Makrolider Glykopeptider
Streptograminer
Kloramfenikol
Kinoloner
Trimetoprim
Linkosamider
1930´s 1940´s 1950´s 1960´s 1970’s 1980´s 1990´s 2000´s
Oxazolidinoner
Inga nya antibiotikaklasser mot Gramnegativa bakterier (”tarmbakterier”) i sikte
Lipopeptider
Ökad Antibiotika- resistens
Den nuvarande paradoxen Minskande investeringar i forskning och utveckling av nya antibiotika
Sjuklighet Dödlighet Kostnader Förtroende
Hur verkar antibiotika? • Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens
cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycin
• Proteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider, aminoglykosider
• DNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. Kinoloner
• Folathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider, trimetoprim
Antibiotikatyper • Betalaktamantibiotika:
Penicilliner: pcG, pcV, Doktacillin, Amoxicillin, Spektramox, Selexid, Tazocin, Ekvacillin, Heracillin Cefalosporiner: Cefadroxil, Zinacef, Cedax, Claforan, Fortum, Rocephalin, Zinforo Monobaktamer: Azactam Karbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz
• Aminoglykosider: Gensumycin, Biklin, Nebcina • Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek • Linkosaminer: Dalacin
Andelen Meticillin-resistenta Staf aureus(MRSA) England & Wales 1989-2002, blododlingar
MRSA 2014, % av Staf aureus
2010 2011 2012 2013 2014
Isoxapenicillin 0,8 0,8 0,7 0,8 1,3
Fusidinsyra 4,8 4,3 3,9 3,3 3,4
Klindamycin 3,8 3 3 2,9 2,8
Staphylococcus aureus, sårodlingsisolat (% R) Örebro län
2010 2011 2012 2013 2014
Penicillin (I+R) 4,2 4,5 4,1 6,1 7,6
Erythromycin 3,2
Klindamycin 2,5
Tetracyklin 3,4
Trimsulfa 9,4
Streptococcus pneumoniae, luftvägsisolat (% R) Örebro län
• Kinoloner: Ciprofloxacin, Tavanic, Avelox • Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa • Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal • Oxazolidinoner: Zyvoxid, Sivextro • Glycylcykliner: Tygacil • Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn • Glykopeptider: Vancosin, Targocid • Steroider: Fucidin • Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Kolistin, Cubicin, Dificlir
Antibiotikatyper
2010 2011 2012 2013 2014
Cefotaxim 3 4 4,1 3,9 5,5
Ciprofloxacin (I+R) 8,7 8,1 10,7 12,4
Trimetoprim 21,8 22,5 21,7 21,9 21,6
Mecillinam 3,1 6,6 6,3 5 6,3
Nitrofurantoin 1,3 1,3 1,5 1 2,1
E coli urinodlingsisolat, sjukhusvård (% R) Örebro län
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
ESBL-prod bakterier, antal fall, Riket
E Coli Resistens 3:e gen cefalosporiner (ESBL) 2014
Iska Vagu, Patancheru, Indien
”Enough antibiotics being dumped into the water everyday to treat every person in a city of 90,000 people”
Halter i utgående vatten i reningsverket i Patancheru (Indien)
Active ingredient Type of drug Range (μg/L) Ciprofloxacin* antibiotic-fluoroquinolone 28,000-31,000 Losartan angiotensin II rec antagonist 2,400-2,500 Cetirizine H1 -receptor antagonist 1,300-1,400 Metoprolol β1 -adrenoreceptor antagonist 800-950 Enrofloxacin antibiotic-fluoroquinolone (vet.) 780-900 Citalopram serotonin reuptake inhibitor 770-840 Norfloxacin antibiotic-fluoroquinolone 390-420 Lomefloxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-300 Enoxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-300 Ofloxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-160 Ranitidin H2 -receptor antagonist 90-160
(Larsson, de Pedro, Paxeus, J Haz Mat. 2007, 148 (3), 751-755 )
*) en miljon gånger koncentrationen från Skebäcks reningsverk
0
20
40
60
80
100
120
2012 2013 2014 2015
Antal fall ESBL-Carba-producerande bakterier, riket (dec 2015)
Oralt eller parenteralt? (Vid systemisk behandling) Endast oralt • Vancomycin, Dificlir (vid behandling av Clostridium difficile) Oralt/parenteralt likvärdiga Hög biotillgänglighet • Trim-sulfa (t.ex. Eusaprim, Bactrim) • Imidazolderivat (t.ex. Flagyl, Fasigyn) • (Linkosamider) (t.ex. Dalacin) Konc.begränsande biverkningar • Kinoloner (t.ex. Ciprofloxacin, Tavanic) Både oralt och parenteralt men betydligt högre serumkonc vid parenteralt • Penicilliner • Cefalosporiner Endast för parenteralt bruk • Karbapenemer (t.ex. Tienam, Meronem) • Aminoglykosider (t.ex. Gensumycin, Netilyn, Nebcina, Biklin) • Vancomycin mm
Speciella förutsättningar • Prostata • Ögonbulben • Blod-hjärnbarriären • Urin • Endokardit
Antibiotikakonc i infektionshärden
• De flesta vanliga bakteriella infektioner är extracellulära • Antibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen
densamma som i serum (med viss fördröjning) • När antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora
fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner.
• Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som har effekt.
• Vid svåra infektioner ökar fördelningsvolymen för många antibiotika p.g.a. kapillärläckage med ödembildning. Medför behov av högre antibiotikadoser.
Eliminering • Lever • Njurar
Farmakokinetiska problem hos åldringar • ”Fysiologiskt” nedsatt njurfunktion • Ofta ytterligare nedsatt njurfunktion pga sjukdom • ”Falskt” lågt kreatinin Speciellt viktigt att ta hänsyn till vid terapi med preparat med renal elimination och liten terapeutisk bredd t.ex: • Aminoglykosider. (Gör alltid konc.best.) • Kinoloner • Vancomycin i v. (Gör alltid konc.best.) Kan ha betydelse även vid terapi med andra preparat om de ges parenteralt i hög dos eller vid kraftigt nedsatt njurfunktion t.ex: • I stort sett alla antibiotika.
Farmakokinetiska problem hos åldringar, forts
• Nedsatt njurfunktion kan minska utsöndring av ab i urinen -> minskad effekt (ex Furadantin)
Log konc
Tim
MIC
Cmax
T>MIC
AUC= Ytan under konc. kurvan
Antibiotikaeffekt beroende av Tid>MIC*
• Penicilliner • Cefalosporiner • Karbapenemer • Monobaktamer • Makrolider • Klindamycin • Oxazolidinoner
*MIC = Minsta hämmande Koncentration
Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör ligga över MIC minst 40-50 % av dosintervallet för penicilliner
cefalosporiner
karbapenemer
Varför räcker 40-50%?
•Subinhibitorisk effekt
•Postantibiotisk effekt
Undantag neutropena patienter
Kinetik för några vanliga antibiotika Antibiotikum T ½
tim Prot.bindn. %
Antibiotikum T ½ tim
Prot.b. %
Penicilliner: Bensyl-pc Kåvepenin Ekvacillin Heracillin Karbapenemer Tienam Meronem Cefalosporiner Claforan Zinacef
0,5-0,8 0,5 0,5 1,5 1 1 1 1,5
65 80 95 95 20/40 2 40 40
Rocefalin Div ab Aminoglykosider Vancomycin IV Ciproxin Eusaprim/Bactrim
8 2-3 4-6 4-7 10
85 <30 55 20-40 40/70
Hur göra med parenterala betalaktamer? • Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör doseras x 3 i de
flesta fall. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill täcka stafylokocker.
• Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med Pseudomonas. Bör då doseras x 3. Vid neutropeni x 4.
• Tazocin, Tienam, Meronem doseras normalt x 3
• Vid svåra infektioner som t.ex. endokardit kan 4-dos vara att föredra
• Vid svår sepsis/septisk chock ökar fördelningsvolymen kraftigt varför höga doser och, åtminstone initialt, tätare dosering bör användas.
Undantag minimum 3-dos betalaktamer
• Mecillinam (Selexid) kan, vid nedre UVI, doseras x 2 pga höga koncentrationer i urinen
• Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x 1 pga lång halveringstid (8 timmar)
• Ertapenem (Invanz) kan doseras x 1 pga lång halveringstid
Preparatval, breda betalaktamer
•I valet mellan cefuroxim (Zinacef) och cefotaxim (Claforan) är cefotaxim att föredra. Bra indikationer för cefuroxim saknas egentligen. Totalt bör dock användningen av båda dessa preparat minskas.
•Ceftazidim (Fortum) är i första hand ett pseudomonasmedel.
•Piperacillin/tazobaktam (Tazocin) bör användas i stället för cefalosporiner i de flesta fall där bred, kombinerad täckning för både grampositiva och gramnegativa infektioner behövs.
•Smalna av så fort möjligt är!
Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC
• Kinoloner • Aminoglykosider • Tetracykliner • Vancomycin
Aminoglykosider (ex Garamycin, Nebcina)
• 1-dos på 5 mg/kg är lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x3
• 1-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvens
• En singeldos på 4-7* mg/kg kroppsvikt (7-8 mg/kg till barn) (”Garaskott”, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende av njurfunktion.
*Den högre doseringen vid t ex svår sepsis/septisk chock
Kinoloner (ex Ciprofloxacin)
• Doseras bäst x 2
Graviditet – Antibiotika Infpreg: http://www.medscinet.se/infpreg/ Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF: www.sls.se/raf Strama-appen (Region Örebro län) https://strama.regionorebrolan.se/ (Eller från Google Play resp AppStore)
Bra web-adresser:
Slut!