Antibiotikaresistenz und Surveillance · 2020. 5. 5. · aa a b Integration der Resistenzgene in verschiedene Plasmide, weitere horizontale Ausbreitung Ko-Evolution verschiedener

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Antibiotikaresistenz und Surveillance

Ingo Klare, Wolfgang WitteRobert Koch-Institut, Bereich Wernigerode

Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

2

Einführung von Antibiotika und Resistenzentwicklung: Gegenüber der zunehmenden Resistenz gibt es nur wenige AB-Neuentwicklungen!

1936 Sulfonamide

1940 -Lactame

1949 Chloramphenikol

1950 Aminoglykoside

1952 Makrolide

1958 Glykopeptide

1962 Rifamycin

1986 Oxazolidinone

1962 Streptogramine

1962 Chinolone

Tigezyklin

Fluorochinolone

Daptomycin

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005

1949 Tetrazykline

-Laktame, S. aureus, Enterobacteriaceae

Tetrazyklin-Efflux, Chloramphenikol, Aminoglykosid-modifiziertes Enzym, MRSA

Resistenzmutation: Fluorchinolone;

Glykopeptidresistenz b. Enterokokken; ESBL

Resistenzmutationen:Linezolid in E. faecium und

S. aureus;übertragbare Fluorchinolonres.

Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode

3

Angriffsorte von Antibiotika in der Bakterienzelle

Transkription, m-RNA Polymerase[Rifampicin]

Ribosomen,Protein-Synthese

AminoglykosideTetrazyklineMakrolideLinkosamidineStreptogramineOxazolidinone

DNA: DNA Replikation[Fluorochinolone]

Zellwandsynthese-LaktameGlykopeptide

CPM[Polymyxin]


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Molekulare Strategien des Resistentwerdens von Bakterien

– Veränderung des Wirkortes– durch Mutation (z. B. DNA-Gyrase und Chinolonresistenz)– durch Modifikation (z. B. Methylierung der 23S rRNA und

Makrolidresistenz)

– Verhinderung der Aufnahme des Chemotherapeutikums in die Bakterienzelle (z. B. Nicht-Expression eines Porins und Carbapenem-Resistenz)

– Heraustransport des Antibiotikums aus der Bakterienzelle– spezifische Effluxmechanismen (z. B. für Tetracycline)– ABC-porter (z. B. für Streptogramin-A-Substanzen)

– enzymatische Detoxifizierung (z. B. -Laktamase)

– Realisierung eines alternativen, gegen Chemotherapeutika-Einwirkung unempfindlichen Stoffwechselnebenweges (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim)


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Die Resistenzgleichung

„Resistenzgene“ + Selektionsdruck

= Resistenzproblem


6

Klonale Ausbreitung resistenter Sämme (z. B. MRSA, PEN-resistente S. pneumoniae)

Verbreitung eines bestimmten R-Plasmidszwischen verschiedenen Stämmen

Horizontale Ausbreitung vonResistenzgenen 1

2

3

a a

a b

Integration der Resistenzgenein verschiedene Plasmide, weitere horizontale Ausbreitung

Ko-Evolution verschiedener Resistenzgene (Genclusters)

Resistenz-Gene


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Genetische Ereignisse

Mutationen, z. B. zur Veränderung des Targets

Übertragung von Resistenzgenen

Selektionsdruck durch:- Antibiotika im Boden (Antibiotikaproduzenten)- in Human- und Veterinärmedizin: Antibiotikaeinsatz

homologer Transfer

heterologer Transfer


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Schleimhäute des UrogenitaltraktesS. aureus, E. coli

Vestibulum nasi, OropharynxS. aureus

Haut: Koagulase-negative Staphylokokken

Gastrointestinaltrakt,„Darmflora“E. coli, K. pneumoniae,Enterococcus spp.

Selektionsdruck- erfasst nicht nur die „Ziel-Bakterien“(Infektionserreger), sondern immer auch die Besiedlungsflora !


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Infektionen und Wechsel in den BehandlungsregimenInfektionen und Wechsel in den Behandlungsregimen

Harnwegs- Sulfonamide (1940 - 1970) Trimethoprim/Sulfonamid infektionen (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)

Galleninfekt. Ampicillin (1961 - 1978) Cephalosporine der 2. und 3.

Generation (seit 1978)

Shigellosen Tetracycline (1955) Trimethoprim/Sulfonamid (falls Therapie (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)nötig)

Salmonellosen Ampicillin (1961 - 1987/88) Fluorchinolone (seit (falls Therapie 1987/88)nötig)

Gonorrhoe Penicillin (1942 - 1975) Spectinomycin / Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1975)

Staph.-Infekt. Penicillin (1942 - 1963) Isoxazolylpenicilline und

Cephalosporine der 1. Generation (1963 - 1990)

Glycopeptide (seit 1990)

Harnwegs- Sulfonamide (1940 - 1970) Trimethoprim/Sulfonamid infektionen (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)

Galleninfekt. Ampicillin (1961 - 1978) Cephalosporine der 2. und 3.

Generation (seit 1978)

Shigellosen Tetracycline (1955) Trimethoprim/Sulfonamid (falls Therapie (1970 - 1987/88) Fluorochinolone (seit 1987/88)nötig)

Salmonellosen Ampicillin (1961 - 1987/88) Fluorchinolone (seit (falls Therapie 1987/88)nötig)

Gonorrhoe Penicillin (1942 - 1975) Spectinomycin / Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1975)

Staph.-Infekt. Penicillin (1942 - 1963) Isoxazolylpenicilline und

Cephalosporine der 1. Generation (1963 - 1990)

Glycopeptide (seit 1990)Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode

10Prof. Dr. W. WitteProf. Dr. W. Witte

Antibiotikaresistenz-Surveillance-Systeme


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Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (1)

1996 KISS (www.nrz-hygiene.de)

1998 EARSS (www.rivm.nl/earss/)

KISS Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System des NRZ für die Surveillancenosokomialer Infektionen (viele Module, z. B. ITS-KISS, NEO-KISS, …)

EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance SystemEuropäisches Resistenz-Surveillance Netzwerk (> 30 Länder beteiligt)

Labor-gestütztes System, nur Daten invasiver klinische Isolate werden erfasst

Erfassung von Surveillance-Daten bestimmter Risikobereiche im Krankenhaus

Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

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Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (2)

1998 Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie e.V. /GERMAP

Resistenzdaten aus 30 Laboratorien in D, A, CH alle drei Jahre (PEG) /GERMAP - AB-Res.-Atlas: AB-Resistenzen + AB-Verbrauch; 2008, (2010)

auf deutschen Intensivstationen (mehr als 47 ITS deutschlandweit beteiligt)

2000 SARI (www.antibiotika-sari.de)Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen

Resistenzdaten aus Laborsystemen von 240 Krankenhäusern und 3500 Arztpraxen

2008 ARS (https://ars.rki.de/)Antibiotika-Resistenz Surveillance in Deutschland, analysiert kontinuierlich die

Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode


Beispiele für Resistenz-Surveillance

MRSA


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Dynamik der epidemischen MRSA-Typen in deutschen Krankenhäusern

(spa t051) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, SXT, RIF, CIP

(spa t001) PEN, OXA, (GEN), ERY, CLI, (OTE)

(spa t004, t026, t038) PEN, OXA, CIP, (GEN, ERY, CLI)

(spa t022, t032) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP)

(spa t002, t003) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP

(%)

0

20

40

60

80

100

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

ST247 (ND)

ST228 (SD)

ST45 (B)

ST22 (Ba)

ST5/ST225 (K)

Layer, F., RKI, Bereich Wernigerode

15EARS Annual Report 2008: MRSA


16

EARS Annual Report 2008: MRSA

Zum Vergleich:PEG (MRSA)2001: 20.7%2004: 22.6%2007: 20.3%



Analyse und Bewertung der Resistenzentwicklung 2006 – 2009 Resistenzhäufigkeiten gegen weitere Antibiotika bei HA-MRSA

(NRZ Staphylokokken, RKI, Bereich Wernigerode)

Layer, F., RKI, Bereich Wernigerode

Antibiotikum 2006 (%) 2007 (%) 2008 (%) 2009 (%)

Oxacillin 100,0 100,0 100,0 100,0

Ciprofloxacin 93,8 95,8 91,0 90,0

Moxifloxacin - 94,4 89,6 87,0

Erythromycin 72,5 75,0 80,7 67,0

Clindamycin 65,4 72,0 73,4 60,0

Gentamycin 13,3 9,8 10,5 9,5

Tetrazyclin 7,4 6,8 7,3 8,0

Rifampicin 2,5 1,1 0,4 1,6

Cotrimoxazol 3,1 2 10,8 5,3

Fusidinsäure 6,4 3,8 2,0 5,2

Fosfomycin 3,3 0,6 1,1 0,2

Linezolid 0,04 0,1 0,1 0,1

Tigezyklin - - 0 0

Daptomycin - - 0,6 1,3

Mupirocin 2,6 3,3 5,3 4,0

Vancomycin 0 0 0 0

Teicoplanin 0 0 0 0

18Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

ESBL, CarbapenemasenE. coli

K. pneumoniaeP. aeruginosa

19

Mechanismen der Beta-Lactam-Resistenz

Beta-Lactam hydrolysis

Figure: sitemaker.umich.edu/.../files/resistance.gif

3.1.

2.loss of OMP

20

Einteilung der -Lactamasen nach Ambler

Serin--Lactamasen Metallo--Lactamasen

ESBL

ESBL

TEMSHVCTX-M

OXAAmpC

A C D

MOXCMY

Enterobacteriaceae

CeftazidimCefotaximCefpodoxin

CeftazidimCefotaximCefpodoxim

Cefoxitin

●●●

●

●

●

Oxacillin

BCarbapenemasen

VIMIMP

●

●

Resistenzen

P. aeruginosa; Enterobacteriaceae

Imipenem

TEM-1●SHV-1●

Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode

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Aminobenzyl-Penicilline; Cephalosporine 1./2. Gen.z. B. Ampicillin, Mezlocillin, CefotiamResistenz durch die Breitspektrum β-Lactamasen TEM-1 und SHV-1

Resistenz durch Extended-Spectrum Beta-Lactamasen

TEM-Typ-ESBL

SHV-Typ-ESBL

CTX-M-Typ-ESBL

n > 170 Typen

n > 111 Typen

n > 91 Typen

Klasse A Beta-Lactamasen

1960

1970

1980

„klassische“ESBL-Typen

z. B. Cefotaxim, Ceftazidim, Cefpodoxim“neuere” Cephalosporine 3. Gen.


22

Hydrolyse von 3. Gen.‐Cephalosporinen C T X ‐M 6 Gruppen mit hoher genetischer Diversität ubiquitäre Verbreitung multiple mobile Ausbreitungstrategien

Die β‐Lactamasen der CTX‐M‐Gruppe

efo a i

group 1

group 2

group 9

group 64

group 25group 8

Nucleotide substitutions (x100)0

20.1

5101520

(n=33)

(n=1)

(n=14)

(n=4)

(n=3)

(n=25) 149

1315

Canton & Coque, 2006


23

E. coli


24EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs


25

EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs


26

EARS Ann. Report 2008:E. coli, Multiresistance to 3G-CEPHs + FQU + AG


27

E. coli und K. pneumoniae mit ESBL

0

2

4

6

8

10

12

14

E. coli K. pneumoniae

ESB

L R

ate

in %

2001

2004

2007

-Phänotyp

GERMAP 2008, PEG (Paul-Ehrlich-Gesellschaft e. V.)

3.Gen.-Cephalosporin-Res.: Enterobacteriaceae

155836.0%939Halbj. 1, 2008140127.8%109Halbj. 2, 2008221627.6%168Halbj. 1, 2009233238.3%193Halbj. 2, 2009n%nTotalRAlle Stationen

11518.5%98Halbj. 1, 2008120812.3%149Halbj. 2, 2008162111.4%185Halbj. 1, 2009168813.4%227Halbj. 2, 2009

n%nTotalRITS

135132.4%324Halbj. 1, 2008140432.9%405Halbj. 2, 2008135092.9%396Halbj. 1, 2009141703.6%511Halbj. 2, 2009n%nTotalRambulant

https://ars.rki.de

SARI – Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen auf deutschen

Intensivstationen (www.antibiotika-sari.de)

Anstieg Cetotaxim-resistenter E. colivon 1% auf 11% im Zeitraum 2000-2007


28

K. pneumoniae


29EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHsKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode

30

EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHs


31

EARSS Annual Report 2008: K. pneum., Multiresistance to3G-CEPHs + FQU + AG


32EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, CARBAPENEMSKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode

33

Resistenz gegen Carbapeneme bei multires. Klebsiella pneumoniae

Das noch sehr seltene Auftreten (in Deutschland unter 1% der Isolate)muss sehr ernst genommen werden; diese Klebsiellen sind resistent gegenfast alle verfügbaren Antibiotika, die damit verbundenen Infektionen enden oft tödlich !

Darstellung aus EARSS (2008)

KPC-2 in K. pneumoniae1998 USA2004 China 2005 Kolumbien2005 Frankreich2005 Israel2008 Griechenland2008 Deutschland

Einer der molekularepidemiologischenHintergünde: weltweite Ausbreitungdes Gens für die CarbapenemaseKPC-2 (hydrolysiert alle ß-Laktamantibiotika)

Wendt, C., Univ. Heidelberg; Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode

34

Enterobacteriaceae Häufigkeit der Cephalosporinresistenz in den letzten

zehn Jahren in Deutschland bei Enterobacteriaceae deutlich angestiegen

ESBL-Gruppe CTX-M ist am häufigsten weltweit in Enterobacteriaceae verbreitet

<1 % Carbapenemresistenz in Deutschland (aber langsam ansteigend)

Carbapenemase-Bildner sehr selten (wenn ja, dann waren die Patienten zuvor im Ausland hospitalisiert)


35

P. aeruginosa


36EARS Annual Report 2008: P. aeruginosa, CARBAPENEMSKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode

37

EARS Ann. Report 2008:P. aeruginosaCARBAPENEMS


38

Gene für Metallo--Laktamasen (Carbapenem-Resistenz !) in Bakterien aus Bodenproben aus einem unbewohntem Arreal in Alaska

(Allen et al., ISM-Journal, 2009;3: 243-251)

Umweltisolate

Pfeifer,Y., RKI, Bereich Wernigerode

39

VRE


40EARS Annual Report 2008: E. faecium, VANKlare, I., RKI, Bereich Wernigerode

41

EARSS Annual Report 2008:E. faecium, VAN

Zum Vergleich PEG-Studien:E. faecium (VAN / TPL - Res.)2001: 2,7% / 1,8%2004: 13,5% / n. t.2007: 10,8% / 6,4%


42

Vancomycinresistenz in klinischen Isolaten von E. faecalis und E. faecium in Mitteleuropa (D, A, CH)

- Ergebnisse der PEG -

0,0

10,8

0,1

13,5

0,8

2,7

0,2

5,1

3,8

0,00,3

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

16,0

E.faecalis

E.faecium *

E.faecalis

E.faecium

E.faecalis

E.faecium

E.faecalis

E.faecium

E.faecalis

E.faecium

E.faecalis

E.faecium

VAN

(n = 798) (n = 760) (n = 78) (n = 757) (n = 78) (n = 590) (n =110) (n = 599) (n = 195) (n= 488) (n= 250)

1990 1995 1998 2001 2004 2007

Res

iste

nzra

ten

in %

( R

= M

HK

, 16

mg/

l)R

esis

tenz

rate

n in

%

( R =

MH

K,

16 m

g/l)


* 1990 wurden E. faecalis und E. faecium gemeinsam als E. faecalis geführt

43

2

4

23

7

4

2

4 4

2

4

1314 14

25

2223

18

24

28

25

20

25

20

1

43

4

6

1 1

3 3

1 1

5

13

11

89

6

121111

108

12

7

0

5

10

15

20

25

30

I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II

Vancomycin

Teicoplanin

12,1

4559

551

2008

11,5

4135

474

12,3

4012

492

2007

11,8

4634

545

13,714,78,79,76,89,15,74,53,82,63,43,73,33,13,24,22,43,12,72,6

Anteil E. faecium innerhalb aller je Halbjahr getesteten Enterokokken (%)

52024230525442204934423639294493353755633870438139644299426133453878385138683285Enterokokken-Isolate je Halbjahr (n)

7116214524093393852272031351421301581291321351389512110485E. faecium-Isolate je Halbjahr (n)

2009200620052004200320022001200019991998Jahr (mit Halb-jahren I + II)

VAN / TPL - Resistenzhäufigkeiten (%) in E. faecium und Anteil (%) von E. faecium innerhalb aller Enterokokken-Isolate aus südwestdeutschen Krankenhäusern 1998 - 2009

(Daten aus Labor Dr. Limbach, Heidelberg)

Mitte 2003


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Steigende Häufigkeiten vanB-positiver E.-faecium-Isolate auch in den Stamm-Einsendezahlen an das RKI Wernigerode feststellbar

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Antibiotikaresistenz und Surveillance · 2020. 5. 5. · aa a b Integration der Resistenzgene in verschiedene Plasmide, weitere horizontale Ausbreitung Ko-Evolution verschiedener