ANTICORPI• ANTICORPI: molecole ( glicoproteine ) prodotte

in risposta ad un antigene e capaci di formare unlegame specifico con la sostanza che ne haindotto la formazione.

• espressi sulla superficie dei linfociti B ! Ab dimembrana: conferiscono specificità antigenica ailinfociti B e interagendo con l’ Ag innescano laproliferazione specifica dei linfociti B.

• Secreti dai linfociti B attivati dall’Ag ! circolanonel sangue con funzione di effettori dell’immunitàumorale: cercano l’Ag per neutralizzarlo orenderlo eliminabile.

Gli Ac sono il 20% delle proteinesieriche; oggi sono chiamati

immunoglobuline: IgLe Ig sono nel plasma, nel muco,

nei secreti ghiandolari e negliessudati;

Ig sono presenti anche su celluleB e sono parte del BCR

La MOLECOLA-TIPO di unANTICORPO è FORMATA da 2CATENE LEGGERE L e da 2

CATENE PESANTI H IDENTICHE

Ogni catena contiene uno o piùDOMAIN COSTANTI, un DOMAIN

VARIABILE e molti ponti -S-S-NECESSARI per MANTENERE l’ASSETTO

GLOBULARE dei SINGOLI DOMAIN

L’Ac è una molecola bi-funzionale

La parte variabile dell’Ac LEGA l’Ag

La parte costante dell’Ac esplica varieATTIVITÀ BIOLOGICHE

*attiva il complemento**promuove la fagocitosi dell’Ag***supera la barriera placentare*ncausa il rilascio di granuli dai

mastociti.

CLASSI O ISOTIPI• SI CONOSCONO 5 ISOTIPI DI CATENE

PESANTI CORRISPONDENTI A 5CLASSI DI IMMUNOGLOBULINE:

"! ! "gA

"µ ! IgM

"# ! "gG

"$ ! IgD

"% ! IgE

IgM• Le IgM sono la CLASSE che DOMINA la FASE PRECOCE della

RISPOSTA IMMUNITARIA

• Sono le prime espresse come Ig di membrana del linfocita B chematura nel fegato fetale e nel midollo osseo5-10% delle Ig totaliBassa affinità di legame per l’Ag perché secrete prima dellamaturazione dell’affinità, ma elevata avidità!maturazione dell’affinità: processo che seleziona i linfociti B ingrado di produrre gli Ab più affini per l’Ag

• Come IgM di membrana sono espresse sul linfocita B in formamonomerica

• Le IgM secrete dalle plasmacellule sono polimeri, per la > partePENTAMERI (10 siti di legame POTENZIALI, ma 4-5 EFFETTIVI)

• I monomeri sono uniti da ponti S=S tra le catene !

• La catena J fa da ponte tra due catene !; è importante perl’interazione tra IgM e recettore poli-Ig

• ATTIVANO facilmente il COMPLEMENTO (C1q)

• Sono presenti anche nelle secrezioni mucose e nel lattematerno

• hanno grande CAPACITÀ AGGLUTINANTE cioè provocanoaggregazione visibile di particelle o globuli rossi allo scopo di dirilevare la formazione di complessi immuni

IgG

• Le IgG sono una delle CLASSI DOMINANTInelle FASI TARDIVE della RISPOSTAIMMUNITARIA-80% delle Ig totali-Suddivisibili in 4 SOTTO-CLASSI (IgG1-2-3-4) funzionalmente diverse

• -Attivano la via classica del complemento(C1q – Fc),(non le IgG4), per questofunzionano da potenti opsonine-TRASFERISCONO al FETO l’esperienzaimmune della madre-la porzione Fc si lega a recettori specifici: Fc#RI, Fc#RII, Fc#RIII potenziando la fagocitosi

• L’interazione delle IgG legate ad unacellula bersaglio con l’Fc#RIIIespresso sulle cellule NK porta allalisi della cellula bersaglio mediante unprocesso chiamato citotossicità

cellulare anticorpo dipendente

(ADCC)

IgA• Le IgA (2 sotto-classi) sono tipiche delle superfici mucose

• sono solo il 10-15% nel siero

• sono l’isotipo presente in maggior quantità nelle secrezioniesterne(lacrime, saliva, bile)

La COMPONENTE SECRETORIA le protegge dalla PROTEOLISIintra- ed extra-cellulare; nel PLASMA e nel MUCO formano DIMERI

tenuti insieme da una CATENA J

IgE• Presenti nel siero a concentrazioni molto basse• Nel PLASMA l’EMIVITA è BREVE

-L’EMIVITA diventa LUNGA per le IgE legate ai RECETTORI ad alta affinitàspecifici per Fc di esse (Fc%RI) presenti su mastociti e granulocitibasofili,dove l’aggregazione dei recettori CAUSA DEGRANULAZIONE

• -proteggono da alcuni parassiti (nematodi): i mediatoricellulari di questa risposta sono mastociti ed eosinofili

• Le IgD sono presenti nel siero ad unaconcentrazione molto bassa

• La funzione biologica non è nota

• Sono espresse come Ig di membrana dailinfociti B maturi

• Si ritiene abbiano un ruolo nellamaturazione o attivazione del linfocita B

I recettori per l’Ag sono di tre tipi:• BCR, presente come proteina di

membrana sui Linf. B e come molecolasemplificata secreta dalle plasmacellulenei fluidi organici (BCRsolubile=ANTICORPO). Il BCR lega il suoAg (EPITOPO) direttamente in vivo e invitro

• TCR, presente come proteina dimembrana sui Linf. T

• Molecole MHC: presentano peptidiantigenici ai Linf. T

BCR

• Il BCR contiene le proteine Ig! e Ig&:funzione di trasduzione del segnale delBCR. Eterodimero unito da ponti S=S

• Il linf B incontra un Ag, il BCR inviasegnali! interazione con altre cellule!produzione Ab e cellule memoria

• Linf B maturi prima dell’incontro con l’Agesprimono mIgM e mIgD

• In seguito ad attivazione da parte dell’Agavviene lo scambio isotipico (switch) evengono espressi isotipi diversi: IgE, IgA,IgG

• Le cellule memoria possono esprimerequesti isotipi

• I TCR DELLE CELLULE CD4+RICONOSCONO SOLO SEGMENTI DIAG PROTEICI LEGATI A MOLECOLEMHC DI CLASSE II

• I TCR DELLE CELLULE CD8+RICONOSCONO PORZIONI DI AGPROTEICI LEGATI A MOLECOLEMHC DI CLASSE I

MOLECOLE MHC

• Le proteine codificate dai geni MHC (dettecosì per il ruolo svolto nel rigetto deltrapianto) hanno struttura molecolaresimile e sono:

• Di CLASSE I!su tutte le cellule nucleate

• Di CLASSE II!su Linf B, macrofagi, celldendritiche

• Svolgono la funzione di presentare gli Agpeptidici ai Linf T

IL BCR RICONOSCE l’Ag COMETALE; NATURA CHIMICA e

ASSOCIAZIONI MOLECOLARINON CONTANO

IL TCR!& RICONOSCE l’Ag solocome PEPTIDE inserito in una

MOLECOLA MHC SELF

(è SELF-MHC-RISTRETTO)

COMPLEMENTO

• Costituito da circa 20 proteinepresenti nel sangue o liquidibiologici in forma inattiva

• Attivato da microrganismi o altrifattori

• Meccanismo di attivazione “acascata”

NOMENCLATURA

• Le proteine del complemento sonoindicate con la lettera C seguita da unnumero da 1 a 9

• Oppure con le lettere B, D, P

• I frammenti derivanti dalla scissioneenzimatica sono indicati con lettereminuscole: C3b, C5a

VIE DI ATTIVAZIONE

• VIA CLASSICA:

• È ATTIVATA DA INTERAZIONETRA IMMUNOCOMPLESSO (Ag –Ab, di classe IgG o IgM) E PRIMOCOMPONENTE C1q

• VIA ALTERNATIVA OPROPERDINICA:

• È ATTIVATA DA PRODOTTI DI ORIGINEBATTERICA O VIRALE CHEINTERAGISCONO CON C3 (attivazionespontanea, instabile).

• SI INNESCA IN ASSENZA DI AB, DIFESAASPECIFICA

• VIA LECTINICA:

• Attivata dalla interazione tra la LECTINALEGANTE IL MANNOSIO (MBL) e iresidui di MANNOSIO presenti sullasuperficie dei microrganismi

• MBL: famiglia delle collectine

FUNZIONI BIOLOGICHE• LISI DI CELLULE, BATTERI, VIRUS (C5b-C9)

• OPSONIZZAZIONE (C3b, C4b)

• ATTIVAZIONE INFIAMMAZIONE attr. rilascioframmenti:

• 1)Chemiotattici: C5a (diapedesi e chemiotassiNeutrofili e Monociti)

• 2)anafilattici: C3a, C4a, C5a (degranulazioneMastociti e Basofili)

• RIMOZIONE IMMUNO COMPLESSI DALLACIRCOLAZIONE (C3b)

• MECCANISMO TERMINALE AZIONE:COMPLESSO LITICO DI ATTACCO ALLAMEMBRANA (MAC) C5 – C9

• Il C3b lega la C3 convertasi che sitrasforma in C5 convertasi

• C5 convertasi taglia C5 dando origine aC5a e C5b

• C5b funge da sito di assemblaggio delMAC

• La cascata del complemento portaall’attacco covalente del C3b sullasuperficie estranea (fissazione delcomplemento):

• 1) la superficie estranea si trasforma inbersaglio per la fagocitosi

• 2) dà inizio alla formazione del MAC

CD4

CD8

Funzioni dell’immunitàumorale

• Neutralizzazione di tossine

• Neutralizzazione batteri in mucose esangue ma non intracellulari

Funzioni dell’immunità cellulo-mediata

• Attivazione fagociti

• UCCISIONE di cellule infettate

IPERSENSIBILITÀ RITARDATA

LA CELLULA EFFETTRICE FINALE È IL MACROFAGO

• Ag microbici sono presentati da molecole MHC II dellacellula infettata a cellule Th1 Ag-specifiche

• ATTIVAZIONE, CLONAZIONE LINFOCITI Th

• I LINFOCITI Th1 ATTIVATI SECERNONO IFN# CHEATTIVA IL MACROFAGO

• IL MACROFAGO ELIMINA IL BATTERIOINTRACELLULARE

• LA DTH E’ CRUCIALE PER LARESISTENZA A BATTERIINTRACELLULARI (LYSTERIA,MYCOBATTERI), FUNGHI COME CANDIDA,PROTOZOI (TOXOPLASMA), PARASSITI(SCHISTOSOMA)

• EFFICACE CONTRO LE INFEZIONI VIRALI

REAZIONE DTH CRONICA• SI VERIFICA IN PRESENZA DI Ag

PERSISTENTI COME MYCOBATTERI

• CARATTERIZZATA DALLAFORMAZIONE DI GRANULOMI

A volte i macrofagi attivati non riescono aeliminare il patogeno (o un Ag inerteinalato, ingerito, inoculato i.d.)

In questi casi la risposta DTH può causareun danno

• La produzione di prodotti macrofagicipuò servire a rimodellare l’architetturadel tessuto con la formazione deiGRANULOMI, CHERAPPRESENTANO PORZIONICIRCOSCRITTE DI TESSUTO IN CUI IMICRORGANISMI VENGONOINTRAPPOLATI PER EVITARNE LADIFFUSIONE

CITOTOSSICITÀ CELLULO-MEDIATA

• UCCISIONE DI CELLULE NON SELF O CONSIDERATE TALI(INFETTATE DA VIRUS, TUMORALI, TRAPIANTI)

• CELLULA EFFETTRICE ! LINFOCITI T CITOTOSSICI CD8+AIUTATI DA Th1

• SEQUENZA EVENTI:• CELLULA BERSAGLIO ESPRIME PEPTIDE ANTIGENICO

(ASSOCIATO MHC I)• Th1 ATTIVATI DALL’AG (PRESENTATI DA APC)

PRODUCONO CITOCHINE (IL – 2 e IFN – #) CHE FANNODIFFERENZIARE CTL IN CELL EFFETTRICI