Anticorpo antifosfolpes em doentes graves

Anticorpo antifosfolpes em doentes graves

a presena de anticorpo AFL em pacientes com quadros recorrentes de TE arterial, venoso ou morbidades na gravidez.Uso de terapias anti-trombticas reduz o risco. A anticoagulao com varfarin quando INR 2-3 eficaz para reduo de recorrncias.

AAS e varfarin so eqitativos na preveno de novo a AVC em paciente com AAFL e AVC anterior.

O risco baixo de trombose em pacientes com AAFL, porm naqueles com histricos de tromboses o risco elevado.

A variante catastrfica da SAF uma condio caracterizada por mltiplos eventos oclusivos vasculares, geralmente afetando pequenos vasos e evoluindo ao longo de um curto perodo de tempo com alta mortalidade.

Tratamento de primeira linha: anticoagulao teraputica, corticosterides, troca de plasma e imunoglobulina intravenosa parece ser eficaz em reduzir a mortalidade e o risco de eventos catastrficos trombticos

Em concluso, de intensidade moderada a varfarina eficaz para a preveno de eventos trombticos recorrentes em pacientes com tromboses venosas.

A aspirina parece ser to eficaz como a varfarina para prevenir AVC recorrente em pacientes com AVC anterior e AAFL positivo.

INICIO

A SAF a associao de trombose ou perdas gestacionais com AAFL.

- trombose: venosa, arterial e eventos microvasculares.

-- primria (isoladamente)

-- secundria (associao com outras condies como LES)

AAFL um grupo de auto anticorpos direcionados as protenas fosfolipidicas de ligao.

Critrios SAF 1999 / 2006

-presena de AAFL persistente, incluindo anticoagulantes lpicos (ACL), anticorpos anticardiolipina e antibeta2-glicoprotena I em pacientes com tromboembolismo venoso ou arterial ou perdas gestacionais.

Os critrios no incluem: trombocitopenia, livedo reticular, doena cardaca valvular, nefropatia e anormalidades neurolgicas isqumicas.

Dado o elevado risco de tromboemblico primrio e recorrente que caracteriza esta condio, a base do tratamento SAF a terapia antitrombtica.

- Dificuldade: falta de exames laboratoriais padronizados para confirmar o diagnstico,

dados limitados sobre a sua histria natural, e uma escassez de ensaios randomizados de tratamento.

O diagnstico da sndrome antifosfolpideO diagnstico SAF podem ser feito somente quando um quadro clnico caracterstico combinado com alteraes laboratoriais objetivas. Os critrios clnicos incluem: confirmao de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos, ou perdas gestacionais recorrentes (> 3) antes da 10 semana de gestao, um ou mais inexplicveis mortes fetais no limite ou alm da 10 semana de gestao, ou parto prematuro causado por insuficincia placentria, eclmpsia ou pr-eclmpsia.

Laboratrio: teste positivo para pelo menos um dos seguintes procedimentos:

Anticorpo anticoagulante lpico e/ou Anticardiolipina e/ou Anti Beta2-Microglobulina1.

O AAFL tm de estar presentes em duas ou mais ocasies medidos, pelo menos, 12 semanas de intervalo.

Outros anticorpos: antiphosphatidylserine, antiphosphatidylethanolamine, anticorpos contra protrombina, e protrombina phosphatidylserine tambm so encontrados na SAF. No entanto, esses recursos no foram includos nos critrios diagnsticos desta sndrome por causa de sua baixa especificidade.

AAFL ( LES, induzidos por infeces e medicamentos .

O mecanismo que o AAFL causa trombose no conhecido.

Os efeitos de AAFL em diversas vias de coagulao e hemostticos tm sido estudadas, e os numerosos mecanismos de trombose AAFL mediada tm sido sugeridos.

Os dois antgenos melhor caracterizados so B2GP1 e prothrombina

- B2GP1: liberao de apoptose celular, a ligao a oxidados lipoprotenas de baixa densidade , e uma interao com o fator de coagulao XI. A trombose associada AAFL ocorre quando anticorpos anti-B2-GP1 liga e induz a dimerizao de B2-GP1, o que aumenta a sua afinidade de ligao a fosfolpidos na superfcie das clulas endoteliais e induz moncitos, plaquetas e ativao do complemento.

Os dados consistentes que sugerem AAFL tem um efeito pr-coagulante por inibio da via da protena anticoagulante C

Alm disso, AAFL tambm podem atuar na auto-regulao da expresso do fator tecidual. Em pacientes com SAF visto aumento aumento da expresso do F VII, particularmente em pacientes com LES.Em alguns estudos, anticorpos antiB2-GP1 foram especificamente implicado na induo do factor tissular.

Associao entre anticorpos antifosfolpides e tromboseAAFL podem ser encontrados em 5% a 10% dos dadores de sangue saudveis.

- apenas alguns indivduos saudveis tm APLA persistentemente

- prevalncia da APLA parece ser maior naqueles com trombose (4-21%).

- APLA esto presentes em 30% a 50% de pacientes com LES.

..Recente meta-anlise de 25 estudos com 7.000 pacientes, (OR) para a trombose foi de 11,0 por ACL, e uma associao mais fraca foi encontrada para anticorpos anticardiolipina (OR 1.6), para o qual metade dos estudos revisados fez no atingiu significncia estatstica (diferena que pode ser explicada por diferentes

anticorpos anticardiolipina sendo analisadas, metodologia de ensaio, quantificao e valores de corte).

Outra meta-anlise do risco de trombose venosa em pacientes com APLA sem outras doenas auto-imunes encontrou um total OR de 11,1 para LAC.Meta-anlises de as implicaes clnicas da APLA so limitados por a qualidade dos estudos includos; no existem grandes estudos prospectivos de pacientes no selecionados, cujo estatuto anticorpo antifosfolpide foi determinada antes de documentao objetiva de suas complicaes trombticas.

Na coorte de Framingham Heart Study, anticorpos anticardiolipina foi fator independentemente com um risco aumentado de AVCi ou AIT em mulheres (HR 2,6 / Risco absoluto, 3,2%), mas no em homens (HR, 1,3; risco absoluto, 4,5%).

Ginsburg et al investigaram a associao entre trombose venosa e anticardiolipina de cerca de oito. No estudo CAA 2, nenhum observou-se associao estatisticamente significativa entre os nveis de anticorpos anticardiolipina e trombose venosa . Esta discrepncia pode, em parte, ser explicado pela diferena de idade dos pacientes nos dois estudos , pois em um a mdia de idade dos pcts com trombose venosa foi de 58 anos. E no outro 70 anos ou mais.

Finalmente, trombose a causa de muitas complicaes associadas com a gravidez APS.

- Em mulheres sem LES, uma reviso retrospectiva de 13.000 pacientes, encontrou uma prevalncia de 20% com AAFL entre as mulheres com perda fetal recorrente em comparao com 5% em mulheres saudveis.

- associao entre AAPL e perda fetal mais forte para a perda que ocorre aps 10 semanas.

- a associao entre a SAF do risco de parto prematuro atribuvel a eclmpsia ou pr-eclmpsia e restrio de crescimento intra-uterino no est to bem estabelecida e estudos mostraram resultados conflitantes.

Curiosamente, cerca de 50% de doentes AAFL positivo com trombose no tinham fatores de riscos como contraceptivos orais, terapia de substituio hormonal, consumo de cigarros, e mutao no fator V de Leiden, ou a mutao de protrombina 20210A. A combinao de AAFL com um ou mais factores de risco herdados aumentou significativamente o risco de trombose venosa.Determinao do risco de trombose em APS

O risco de trombose em pacientes saudveis AAPL + parece ser baixo: entre 552 doadores de sangue selecionados aleatoriamente, no tiveram eventos trombticos aps 12 meses nos ACA.

No entanto, em pacientes com LES, a incidncia de trombose no foi negligencivel: em uma coorte prospectiva de 551 pacientes, dos quais 49% tiveram ou LAC ou anticorpos anticardiolipina, a incidncia anual de trombose foi de 2%. O OR de trombose foi de 3,20 para a ALC e 6,80 para anticorpos anticardiolipina em altos ttulos.

No entanto, os pacientes com LES tm uma elevada prevalncia de trombose, mesmo na ausncia de APLA.

Trs estudos prospectivos demonstraram um elevado risco de recidiva, que varia entre 10% a 67% por ano.

Em um estudo em 412 pacientes com um primeiro episdio de tromboembolismo venoso que completou 6 meses de anticoagulao, presena de anticorpos anticardiolipina foi associado com um aumento do risco de recidiva aps a suspenso do anticoagulante (incidncia em 4 anos: 29% versus 14%; taxa de risco,2.1; Intervalo de confiana de 95%? CI ?, 1.3- 3.3)

Em estudos retrospectivos, trombose recorrente foi observado em 52% a 69% dos pacientes durante 5 a 6 anos de seguimento, independentemente do tipo de terapia anti-trombtica, e a incidncia de trombose foi mais elevada durante os primeiros 6 meses aps a descontinuao da varfarina terapia. Curiosamente, trombose recorrente tende a ocorrer no mesmo distribuio vascular como o evento inicial.

Pacientes com trombose venosa geralmente tm os venosos recorrentes e pacientes com trombose arterial tem eventos arteriais recorrentes

Gesto de antitrombtica terapia em portadores de anticorpos antifosfolpides

O tromboembolismo venoso a manifestao clnica inicial mais comum da APLA, ocorrendo em 32% dos pacientes com SAF.

O tratamento inicial do tromboembolismo venoso em pacientes com SAF deve consistir HNF ou HBPM por pelo menos 4 a 5 dias, coincidiu com a varfarina administrada para alcanar uma relao normalizada internacional (INR) de 2,0 a 3,0.

Alternativamente, os nveis do factor X ou II funcionais podem ser utilizados para monitorizar o grau de supresso associados com anticoagulante oral da cascata de coagulaoDe igual modo, a monitorizao HNF via TTPA pode ser falseada pois ela pode estar elevada nos pacientes com ACL. No entanto, existem alguns estudos que sugerem uma resistncia heparina em alguns pacientes com LAC (56). Dois ensaios randomizados demonstraram que a warfarina de alta intensidade (INR, 3,0-4,0) no melhor do que a warfarina de intensidade moderada (INR, 2.0 -3.0) na preveno da trombose recorrente. - No primeiro ensaio (57), em 114 pacientes com SAF, a incidncia de trombose recorrente foi de 10,7% entre os pacientes que receberam a varfarina de alta intensidade e de 3,4% entre os que receberam de intensidade moderada a varfarina aps um seguimento mdio de 2,7 anos (HR , 3.1, 95% CI, 0,6 -15,0). As principais taxas de sangramento no foram diferentes nos dois grupos, ocorrendo em 5,4% e 6,9%, respectivamente (HR, 1.0, 95% CI, 0,2 a 4,8). No outro ensaio, que incluiu 109 pacientes com APS (54), a incidncia de trombose recorrente aps um perodo mdio de seguimento de 3,6 anos foi de 11,1% entre os pacientes que receberam a varfarina de alta intensidade e de 5,5% entre os que receberam de intensidade moderada varfarina (HR, 0,97, 95% CI, 0,49 -7,89).Taxas de sangramento no foram significativamente diferentes nos dois grupos (27,8% vs 14,6%; HR, 2,18, 95% CI, 0,92-5,15) (58).

Combinando esses estudos, um excesso significativo de sangramento menor foi evidente nos pacientes alocados para tratamento com varfarina de alta intensidade (OR, 2,30, IC 95%, 1,16-4,58;? P 0,02), enquanto a incidncia de trombose recorrente (alta intensidade vs . de intensidade moderada: OR, 2,49, 95% CI, 0.93- 6,67), o total de sangramento (OR, 1,73, 95% CI, 0,93-3,31), ou sangramento maior (OR, 0,73, 95% CI, 0,23-2,31) no foram diferentes entre os dois grupos

A durao ideal da anticoagulao para preveno de trombose recorrente em pacientes com SAF desconhecida.

O risco de recorrncia maior durante os primeiros 6 meses aps a interrupo do tratamento com varfarina, mas no se sabe se o risco absoluto de recorrncia diminui com o aumento da durao da anticoagulao.

Em um estudo prospectivo, 211 pacientes com um nico resultado positivo do teste para deteco de anticorpos anticardiolipina foram aleatoriamente designados para parar de varfarina aps 6 meses ou receber anticoagulao indefinida.

- Neste estudo, houve 23 eventos recorrentes em pacientes que pararam de anticoagulao em comparao com trs recidivas em doentes que receberam anticoagulao indefinida (HR, 7.7, 95% CI, 2.4- 25,0).

- Alm disso, todos os eventos recorrentes no grupo de tratamento por tempo indeterminado ocorreu depois que os pacientes warfarin descontinuada.

Curiosamente, os dados preliminares sugerem que os anticoagulantes podem ser interrompidas em doentes com SAF primria e persistente APA negativo, especialmente se o evento trombtico foi venosa e ocorreu em associao com um factor de risco transitrio, tal como a imobilizao ou a gravidez. No entanto, outros estudos so necessrios para confirmar estes resultados..

Estudos prospectivos de pacientes com APS recebendo terapia antitrombtica relatrio incidncia de trombose recorrente que varia de 3% a 24% ao ano (51, 57, 58, 60).

Os estudos retrospectivos relatam taxas de recidiva mais elevadas, variando de 53% a 69%.

Em resumo, embora a durao ptima da anticoagulao incerto, anticoagulao indefinida recomendado porque dados prospectivos sugerem um alto

taxa de recorrncia aps a interrupo da varfarina.

As decises relativas durao da anticoagulao tambm pode ser influenciada pelo tipo de AAFL (ALC versus anticorpos anticardiolipina ou ambos) e se o anticorpo persistentemente presente.

No se sabe se a anticoagulao pode ser interrompido em doentes cujos testes LAC resultado torna-se negativo ou se o nico achado laboratorial um anticorpo anticardiolipina baixa titulao persistente.

Eventos arteriais na SAF mais comumente so AVC (13%), AIT (7%). A associao entre a APS e outra trombose arterial, incluindo infarto do miocrdio, menos bem estabelecida.

APLA e acidente vascular cerebral

uma sub-anlise de um estudo randomizado, duplo-cego , no qual foram includos 1770 pacientes com AAFL. Neste estudo de coorte prospectivo, o uso de varfarina (INR, 1,4 -2,8) e aspirina (325 mg / d) foi comparada na preveno secundria de enfarte. - Curiosamente, no houve diferena no risco de trombose, morte, ou hemorragia em pacientes tratados com varfarina, em comparao com a aspirina. -Alm disso, a presena de qualquer LAC ou anticorpos anticardiolipina no foi preditiva de eventos trombticos recorrentes em dois anos (razo de risco ajustada, 0,98, 95% CI, 0,80 -1,20). - Varfarina e aspirina pareceu ser equivalente para a preveno de complicaes tromboemblicas nestes pacientes. Assim, pacientes com primeiro AVC isqumico e um nico positivo resultado do teste APLA que no tm outra indicao de anticoagulao pode ser tratada com aspirina (325 mg / d) ou warfarina de intensidade moderada (INR, 1.4- 2,8) (63), embora a aspirina susceptvel de ser preferido por razes de simplicidade. Opinio consenso sugere nenhum tratamento ou de baixa dose de aspirina (81 mg / dia) para os doentes, no grvidas assintomticos (64). Em um recente estudo randomizado controlado, dose baixa de aspirina no era eficaz na preveno de trombose em indivduos assintomticos com APLA. Os pacientes com LES e um anticorpo Antifator II apresentam geralmente com complicao hemorrgica (66). Assim, nestes doentes, a utilizao de aspirina ou varfarina no parece ser indicada por causa do risco de sangramento.

Sndrome antifosfolpide catastrfica

A variante catastrfica da APS foi definido em 1992 como um estado caracterizado por mltiplos eventos vasculares oclusivas, afectando geralmente pequenos vasos, apresentando ao longo de um curto perodo de tempo, com a confirmao da presena de laboratrio de AAFL (67). A SAF catastrfica caracterizada predominantemente por um microvasculopatia trombtica difusa, com uma predileo por pulmo, crebro, corao, rins, pele e do trato gastrointestinal.

Catastrfico APS uma apresentao incomum que representa? 1% dos casos de SAF (52) e taxa de mortalidade foi de aproximadamente 50%; no entanto, segundo Bucciarelli et al (68), a taxa de mortalidade foi ligeiramente reduzida. Na APS catastrficos, 60% dos pacientes parecem ter um fator desencadeante, especialmente infeces (68). Mltiplos factores desencadeantes pode estar presente no mesmo paciente (por exemplo, a infeco, a anticoagulao retirada seguido por um procedimento cirrgico ou de bipsia em pacientes com neoplasia e AAFL). A presena de anemia microangioptica trombtica uma caracterstica da APS catastrfica. O diagnstico diferencial da APS catastrfica inclui vrias entidades que compartilham o mesmo processo patolgico, como a prpura trombocitopnica trombtica, sndrome hemoltico-urmica, coagulao intravascular disseminada aguda e anemia hemoltica, enzimas hepticas elevadas, e sndrome de plaquetas baixo.

A patognese da APS catastrficas no clara. Nesses pacientes, ocluses microvasculares pode ser responsvel por propagao de trombose como a formao de cogulos continuar a gerar trombina. A fibrinlise pode ser diminudo por aumento do tipo-1 circulante do inibidor do activador de plasminognio e de um consumo de protenas anticoagulantes naturais, tais como a protena C e antitrombina (70). Manifestaes trombticas tambm pode ser atribuda resposta inflamatria sistmica

sndrome, possivelmente causada pela liberao excessiva de citocinas dos tecidos afetados e necrticas. Em um recente estudo multicntrico de 250 pacientes com SAF catastrfica, cerebrovascular e as doenas cardiovasculares foram a causa de morte mais frequente (27,2% e 19,8%, respectivamente)

A infeco foi descrita como a principal causa de morte em 19,8% dos pacientes. A presena de LES foi associado a uma maior mortalidade em pacientes com SAF catastrfica (59% versus 37,9%;? P .003). A anticoagulao foi associado a uma mortalidade mais baixa (36,9% versus 77,8%;? P 0,0001), ea taxa de recuperao mais elevada foi alcanada pela combinao de anticoagulantes, corticosterides e troca de plasma, enquanto que o tratamento concomitante com ciclofosfamida no apareceu para adicionar benefcio (68). Em um estudo com 73 pacientes durante um perodo mdio de acompanhamento de 67,2 mos, 19% dos pacientes tiveram mais eventos APS-relacionados e 16% dos pacientes morreram (71). Alm disso, 15% dos pacientes foram prejudicados funcionalmente como consequncia da APS catastrfica.

Concluso

APS uma desordem complexa com a evoluo critrios diagnsticos. Pacientes com APLA persistente e eventos tromboemblicos venosos devem ser tratados com varfarina indefinidamente administrados em intensidade moderada (INR, 2,0 -3,0). A aspirina parece ser igualmente eficaz em comparao com a varfarina na preveno secundria de AVC isqumico em pacientes com teste positivo nico para APLA. Baixas doses de aspirina no parece ser eficaz na preveno primria de eventos cardiovasculares em pacientes assintomticos com APLA.