Upload
fino-peace
View
484
Download
5
Embed Size (px)
Citation preview
4
ANTIDEPRESAN BARU – MEKANISME AKSI
Ringkasan
Depresi adalah kondisikronis yang dapat menyebabkan perubahan neurodegenerative
dalam otak. Terdapat spectrum luas dari agen antidepresan yang tersedia saat ini, dari
antidepresan trisiklik (TCA=Tricylic antidepressant) dan penghambat ambilan kembali
serotonin spesifik yang selektif ( SSRI= Selective Serotonin Reuptake Inhibitors),dual action
serotonin-nonadrenalin reuptake inhibitors (SNRI) dan penghambat monoamine oksidase
(MAOI). Adanya bukti yang mengatakan bahawa beberapa antidepresan melawan perubahan
neurodegeneratif, yang dapat mengungkapkan mekanisme baru pada aktivitas obat
antidepresan.
Peran obat- obatan dalam penyembuhan depresi
depresi merupakan kondisi kronis yang sudah diketahui menyebabkan perubahan
neurodegeneratif pada otak. Penerlitian terbaru mengusulkan bahwa pengobatan dengan anti
depresan berguna menggagalkan terjadinya perubahan neurodegenerative, dan memberikan
konsep baru tentang aksi pada obat antidepresan. Sementara teori dasar untuk obat- obatan
antidepresan terkini bertumpu pada modulasi dari kadar serotoin dan nonadrenalin,
perkembangan di masa depan dapat menentukan apakah agen ini benar- benar bertindak pada
tingkat yang lebih mendasar dari genom, sehingga mengubah struktur otak.
Tidak ditemukan penggunaan antidepresan yang efektif sampai tahun 1950, sesudah
penemuan dua golongan anti depresan utama yaitu golongan TCA dan MAOI. Agen- agen ini
telah dibuktikan sangat efektif dalam menurunkan gejala depresi dan membentuk dasar
pengertian bagaimana kerja obat antidepresan. Sejumlah percobaan telah mendukung
keberhasilan/ efikasi dari TCA, MAOI, dan baru-baru ini SSRI dan SNRI. Studi juga banyak
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
4
menemukan bahwa aksi utama dari agen- agen ini adalah untuk meningkatkan fungsi
serotonergik atau noradrenergikdalam penghambatan transport atau metabolism pada amine
(5-HT). Kerja dari pada system serotonergik atau adrenergic menuju pada pengembangan
teori monoamine pada tahun 1960, yang mengatakan bahwa depresi disebabkan karena
defisiensi pada fungsi monoamine (serotonergic atau noradrenergic).
Semua obat antidepresan yang tersedia secara umum meningkatkan fungsi
nonadrenergik dan serotonergik dengan berbagai macam mekanisme : inhibisi pengangkutan
noradrenalin dan serotonin (SSRI dan SNRI), inhibisi metabolisme noradrenalin dan
serotonin (MAOI) atau meningkatkan pelepasan nonadrenalin ( noradrenalin dan serotonin
antidepresan aspesifik [NaSSA]). Meskipun agen- agen yang ada memiliki cara aksi yang
berbeda, semuanya mempengaruhi kadar serotonin dan noradrenalin, dan mendukung
hipotesa monoamine sebagai strategi dalam pengobatan pada depresi.
Limitasi pada golongan antidepresan baru
Walaupun agen baru efektif dalam mengobati depresi, sejumlah signfikan dari pasien
tidak merespon sepenuhnya pada pengobatan, bahkan dapat menimbulkan gejala residual
dengan treatment. Pasien dengan depresi berat dapat mengalami efek placebo setinggi 30
sampai 40 % dan kemanjuranny antidepresan antara 50 sampai 70%. SSRI dan SNRI member
keuntungan dalam hal penggunaan yang lebih aman toksisitasnya yang rendah namun tidak
lebih efektif dari agen yang sebelumnya dikembangkan oleh monoamine.
Oleh karena itu agen baru telah dikembangkan menggunakan modus aksi yang baru
dan lebih fokus pada target non-amine. Ditargetkan pada antagonis reseptor glukokortikoid,
neurokinin (NK) dan antiinflamasi sitokin (Gambar 1).
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
4
SSRI telah merevolusinasi pengobatan antidepresan karena keamanan
penggunaannya, toleransi dan spectrum yang luas. Tapi apakah khasiatnya bisa diperbaiki
lebih jauh lagi?
Isolasi escitalopram menjelaskan kemajuan efikasi SSRI dan tolerabilitas
SSRI citalopram mempunyai 2 campuran yang berbeda, yang disebutkan sebagai
enantiomers, yaitu R-citalopram dan S-citalopram ( escitalopram). Dua enantiomers ini
adalah gamabaran identik dari sesama dan mempunyai perbedaan sifat yang mempengaruhi
efek klinis dari citalopram. Berbagai studi menunjukkan bahwa S-enantiomer, escitalopram
adalah komponen aktif dari terapi yang bertnaggung jawab pada semua inhibisi ambilan
kembali (reuptake) dalam citalopram.
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
4
Studi lanjut mengkonfirmasi potensi besar escitalopram dibandingkan campurannya
citalopram. Escitalopram menekan pembakaran neuronal 5-HT lebih kuat (potently) dari
citalopram sehingga menghasilkan pelepasan serotonin yang lebih cepat dan terus- menerus.
Yang menarik adalah bahwa R-enentiomer yang inaktif telah terbukti melawan aktivitas
bentuk S yang aktif sehingga menurunkan efek klinis dari citalopram. Isolasi pada komponen
aktif dari citalopram yaitu escitalopram telah membuktikan khasiat klinis kadar untuk
penghambat serotonergik yang sangat selektife ini.
Keuntungan lain dari SSRI dibandingkan dengan TCA dan MAOI adalah potensi
rendahnya pada interaksi obat ke obat. Komorbiditas adalah hal yang umum dalam depresi,
terutama pada pasien umur pertengahan dan umur tua. Maka penting sekali untuk
memberikan agen antidepresan yang tidak menimbulkan reaksi yang merugikan apabila
digunakan bersama obat lain. Enzim sitokrom P450 bertanggung jawab pada proses
metabolisme dari berbagai obat. Studi membuktikan escitalopram mempunyai aksi yang
spesifik sehingga memiliki efek inhibisi yang kecil pada sitokrom P450,menurunkan
potensinya berinteraksi dengan aktivitas obat lain (figure 2).
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
4
Bukti- Depresi sebagai penyakit neurodegenerative
Multiple system telibat dalam keadaan patologis pada depresi diantaranya adalah
system serotonergik. Noradrenergic, dopaminergik, kolinergik dan glutamanergik.
Pembuktian telah dikembangkan untuk membantu menjelaskan penyebab utama pada depresi
dan sudah diketahui bahwa depresi berkaitan dengan adanya gangguan plasitisitas saraf dan
neurogenesis pada hipokampus. Pro- inflamasi sitokin (TNF-Interleukin-6) juga terlibat pada
onset gejala depresi. Kegagalan terjadinya neurogenesis pada depresi merupakan hasil dari
factor predisposisi seperti factor genetic dan tropic, yang terkait dengan abnormalitas
kerusakan pada jaringan saraf. Depresi juga dikaitkan dengan aksis sendirinya mencegah
sintesis factor neurotopic terkait dengan perbaikan saraf. Sebagai konsekuensinya dari factor
ini adalah adanya peningkatan apoptosis sel saraf pada otak. Karena adanya penurunan
mekanisme perbaikan sel normal, mengarah kepada atropi hipokampus dan kortisol sehingga
menyebabkan gejala pada depresi (figure3).
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
4
Peran antidepresan dalam neurogenesis
Obat antidepresan dianggap dapat meningkatkan system serotonin dan noradrenalin.
Namun hal ini tidak mencerminkan observasi bahwa administrasi kronik dari antidepresan
adalah penting sebagai efek terapi, meskipun adanya penghambatan langsung pada ambilan
balik serotonin dan noradrenalin. Namun, bukti terkini mengusulkan bahwa antidepresan
dapat meningkatkan proliferasi sel hipokampus pada tikus percobaan yang memungkinkan
adanya mekanisme dari obat antidepresan yang meringankan atrofi yang disebabkan oleh
stress.
Peningkatan dalam neurogenesis disebabkan oleh efek stimulasi dari obat
antidepresan pada fungsi 5-HT yang memfasilitasi sintesis serotonin. Maka serotonin
mempunyai aksi dalam perkembangan otak, dan berperan penting dalam plasifisitas saraf dan
sinapsis. Hal ini mengarah pada pemahaman yang lebih dalam tentang mengembangkan
antideprsan.
Antidepresan di masa depan –Menjauh dari hipoesa monoamine
Pemahaman tentang neurobiologi pada depresi mengalihkan para penelitidari hipotesa
monoamine sebagai basis untuk depresi. Perkembangan lanjut bertujuan untuk mencari
pathway baru dalam aksi antidepresan yang berbeda dari pendekatan terkini. Table 1
menerangkan pathway mayor dan mekanisme yang telah ditargetkan untuk obat antidepresan
di masa depan,tidak satupun yang bekerja dengan jalur monoamine yang konvensional.
Target baru ini lebih focus pada kronik modulasi pada genom utnuk menghasilkan kontak
synaptic baru yang kemungkinan dapat memperbarui jaringan persarafan yang telah
dihancurkan oleh proses inflamasi pada depresi.
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
4
Kesimpulan
Isolasi enantiomer aktif dari citalopram, escitalopram telah memperbaiki opsi pengobatan
pada pasien dengan depresi. Multiple system ikut terlibat pada pathogenesis depresi yang
menyebabkan neurodegenerasi. Terapi antidepresan sudah terbukti meningkatkan
neurogenesis,sebagai hasil dari efek stimulasi pada serotonergik pathway. Penelitian pada
agen antidepresan baru telah membantu mengidentifikasi beberapa pathway untuk target-
target potensial dalam pengobatan depresi.
Pendekatan baru tentang pengobatan pada depresi memfokuskan pada tingkat terapi
yang lebih fundamental dan genomic yang dapat menyediakan berbagai macam alternative
untuk pengobatan depresi jangka panjang.
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN
4
2010 | ILMU KESEHATAN JIWA RSJ.SOEHARTO HEERDJAN