LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI KHEMOTERAPI

PENGUJIAN AKTIVITAS ANTIDIARE METODE TRANSIT

INTESTINAL

Nama

Tanggal Praktikum

NIM/ Kelas

:

:

:

Muhammad Gilang Ramadhan

13 Desember 2014

31112148/Farmasi 3C

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN BAKTI TUNAS HUSADA

KOTA TASIKMALAYA

2014

I. Tujuan Percobaan

Untuk mengetahui sejauh mana aktivitas obat antidiare dapat menghambat

diare yang disebabkan oleh norit pada hewan percobaan dengan menggunakan

metode transit intestinal.

II. Dasar Teori

Diare adalah suatu keadaan meningkatnya berat dari fases (>200 mg/hari)

yang dapat dihubungkan dengan meningkatnya cairan, frekuensi BAB, tidak enak

pada perinal, dan rasa terdesak untuk BAB dengan atau tanpa inkontinensia fekal

(Daldiyono, 1990).

Diare atau diarrhea merupakan kondisi rangsangan buang air besar yang terus

menerus disertai keluarnya feses atau tinja yang kelebihan cairan, atau memiliki

kandungan air yang berlebih dari keadaan normal. Umumnya diare menyerang

balita dan anak-anak. Namun tidak jarang orang dewasa juga bisa terjangkit diare.

Jenis penyakit diare bergantung pada jenis klinik penyakitnya (Anne, 2011).

Klinis tersebut dapat diketahui saat pertama kali mengalami sakit perut. Ada

lima jenis klinis penyakit diare, antara lain:

Diare akut, bercampur dengan air. Diare memiliki gejala yang datang tiba-

tiba dan berlangsung kurang dari 14 hari. Bila mengalami diare akut, penderita

akan mengalami dehidrasi dan penurunan berat badan jika tidak diberika makan

dam minum.

Diare kronik. Diare yang gejalanya berlangsung lebih dari 14 hari yang

disebabkan oleh virus, Bakteri dan parasit, maupun non infeksi.

Diare akut bercampur darah. Selain intensitas buang air besar meningkat,

diare ini dapat menyebabkan kerusakan usus halus,spesis yaitu infeksi bakteri

dalam darah, malnutrisi atau kurang gizi dan dehidrasi.

Diare persisten. Gejalanya berlangsung selama lebih dari 14 hari. Dengan

bahaya utama adalah kekurangan gizi. Infeksi serius tidak hanya dalam usus tetapi

menyebar hingga keluar usus.

Diare dengan kurang gizi berat. Diare ini lebih parah dari diare yang lainnya,

karena mengakibatkan infeksi yang sifatnya sistemik atau menyeluruh yang berat,

dehidrasi, kekurangan vitamin dan mineral. Bahkan bisa mengakibatkan gagal

jantung.

Beberapa hal yang dapat menyebabkan diare antara lain (National Digestive

Diseases Information Clearinghouse, 2007) :

a. infeksi bakteri

Beberapa jenis bakteri dikonsumsi bersama dengan makanan atau minuman,

contohnya Campylobacter, Salmonella, Shigella, dan Escherichia coli (E. coli).

b. infeksi virus

Beberapa virus menyebabkan diare, termasuk rotavirus, Norwalk virus,

cytomegalovirus, herpes simplex virus, and virus hepatitis.

c. intoleransi makanan

Beberapa orang tidak mampu mencerna semua bahan makanan, misalnya pemanis

buatan dan laktosa.

d. parasit

Parasit dapat memasuki tubuh melalui makanan atau minuman dan menetap di

dalam system pencernaan. Parasit yang menyebabkan diare misalnya Giardia

lamblia, Entamoeba histolytica, and Cryptosporidium.

e. reaksi atau efek samping pengobatan

Antibiotik, penurun tekanan darah, obat kanker dan antasida mengandung

magnesium yang mampu memicu diare.

f. gangguan intestinal

g. kelainan fungsi usus besar

Pada anak anak dan orang tua diatas 65 tahun diare sangat berbahaya. Bila

penanganan terlambat dan mereka jatuh ke dalam dehidrasi berat maka bisa

berakibat fatal. Dehidrasi adalah suatu keadaan kekurangan cairan, kekurangan

kalium (hipokalemia) dan adakalanya acidosis (darah menjadi asam), yang tidak

jarang berakhir dengan shock dan kematian. Keadaan ini sangat berbahaya

terutama bagi bayi dan anak-anak kecil, karena mereka memiliki cadangan cairan

intrasel yang lebih sedikit sedangkan cairan ekstra-selnya lebih mudah lepas

daripada orang dewasa (Adnyana, 2008).

Mekanisme timbulnya diare.

Berbagai mikroba seperi bakteri, parasit, virus dan kapang bisa

menyebabkan diare dan muntah. Keracunan pangan yang menyebabkan diare dan

muntah, disebabkan oleh pangan dan air yang terkontaminasi oleh mikroba. Pada

tulisan ini akan dijelaskan mekanisme diare dan muntah yang disebabkan oleh

mikroba melalui pangan terkontaminasi. Secara klinis, istilah diare digunakan

untuk menjelaskan terjadinya peningkatan likuiditas tinja yang dihubungkan

dengan peningkatan berat atau volume tinja dan frekuensinya. Seseorang

dikatakan diare jika secara kuantitatif berat tinja per-24 jam lebih dari 200 gram

atau lebih dari 200 ml dengan frekuensi lebih dari tiga kali sehari (Putri, 2010).

Diare yang disebabkan oleh patogen enterik terjadi dengan beberapa

mekanisme. Beberapa patogen menstimulasi sekresi dari fluida dan elektrolit,

seringkali dengan melibatkan enterotoksin yang akan menurunkan absorpsi garam

dan air dan/atau meningkatkan sekresi anion aktif. Pada kondisi diare ini tidak

terjadi gap osmotic dan diarenya tidak berhubungan dengan isi usus sehingga

tidak bisa dihentikan dengan puasa. Diare jenis ini dikenal sebagai diare sekretory.

Contoh dari diare sekretori adalah kolera dan diare yang disebabkan oleh

enterotoxigenic E.coli (Putri, 2010).

Beberapa patogen menyebabkan diare dengan meningkatkan daya dorong

pada kontraksi otot, sehingga menurunkan waktu kontak antara permukaan

absorpsi usus dan cairan luminal. Peningkatan daya dorong ini mungkin secara

langsung distimu-lasi oleh proses patofisiologis yang diaktivasi oleh patogen, atau

oleh peningkatan tekanan luminal karena adanya akumulasi fluida. Pada

umumnya, peningkatan daya dorong tidak dianggap sebagai penyebab utama diare

tetapi lebih kepada faktor tambahan yang kadang-kadang menyertai akibat-akibat

patofisiologis dari diare yang diinduksi oleh patogen (Putri, 2010).

Pada beberapa diare karena infeksi, patogen menginduksi kerusakan

mukosa dan menyebabkan peningkatan permeabilitas mukosa. Sebaran,

karakteristik dan daerah yang terinfeksi akan bervariasi antar organisme.

Kerusakan mukosa yang terjadi bisa berupa difusi nanah oleh pseudomembran

sampai dengan luka halus yang hanya bisa dideteksi secara mikroskopik.

Kerusakan mukosa atau peningkatan permeabilitas tidak hanya menyebabkan

pengeluaran cairan seperti plasma, tetapi juga mengganggu kemampuan mukosa

usus untuk melakukan proses absorbsi yang efisien karena terjadinya difusi balik

dari fluida dan elektrolit yang diserap. Diare jenis ini dikenal sebagai diare

eksudatif. Penyebabnya adalah bakteri patogen penyebab infeksi yang bersifat

invasive (Shigella, Salmonella) (Putri, 2010).

Malabsorpsi komponen nutrisi di usus halus seringkali menyertai

kerusakan mucosal yang diinduksi oleh patogen. Kegagalan pencernaan dan

penyerapan karbohidrat (CHO) akan meningkat dengan hilangnya hidrolase pada

permukaan membrane mikrovillus (misalnya lactase, sukrase-isomaltase) atau

kerusakan membran microvillus dari enterosit. Peningkatan solut didalam luminal

karena malabsorbsi CHO menyebabkan osmolalitas luminal meningkat dan terjadi

difusi air ke luminal. Diare jenis ini dikenal sebagai diare osmotik dan bisa

dihambat dengan berpuasa (Putri, 2010).

Pada dasarnya mekanisme terjadinya diare akibat kuman enteropatogen

meliputi penempelan bakteri pada sel epitel dengan atau tanpa kerusakan mukosa,

invasi mukosa, dan produksi enterotoksin atau sitotoksin. Satu bakteri dapat

menggunakan satu atau lebih mekanisme tersebut untuk dapat mengatasi

pertahanan mukosa usus (Putri, 2010).

Adhesi.

Mekanisme adhesi yang pertama terjadi dengan ikatan antara struktur

polimer fimbria atau pili dengan reseptor atau ligan spesifik pada permukaan sel

epitel. Fimbria terdiri atas lebih dari 7 jenis, disebut juga sebagai colonization

factor antigen (CFA) yang lebih sering ditemukan pada enteropatogen seperti

Enterotoxic E. Coli (ETEC).

Mekanisme adhesi yang kedua terlihat pada infeksi Enteropatogenic E.coli

(EPEC), yang melibatkan gen EPEC adherence factor (EAF), menyebabkan

perubahan konsentrasi kalsium intraselluler dan arsitektur sitoskleton di bawah

membran mikrovilus. Invasi intraselluler yang ekstensif tidak terlihat pada infeksi

EPEC ini dan diare terjadi akibat shiga like toksin.

Mekanisme adhesi yang ketiga adalah dengan pola agregasi yang terlihat

pada jenis kuman enteropatogenik yang berbeda dari ETEC atau EHEC (Putri,

2010).

Invasi.

Kuman Shigella melakukan invasi melalui membran basolateral sel epitel

usus. Di dalam sel terjadi multiplikasi di dalam fagosom dan menyebar ke sel

epitel sekitarnya. Invasi dan multiplikasi intraselluler menimbulkan reaksi

inflamasi serta kematian sel epitel. Reaksi inflamasi terjadi akibat dilepaskannya

mediator seperti leukotrien, interleukin, kinin, dan zat vasoaktif lain. Kuman

Shigella juga memproduksi toksin shiga yang menimbulkan kerusakan sel. Proses

patologis ini akan menimbulkan gejala sistemik seperti demam, nyeri perut, rasa

lemah, dan gejala disentri. Bakteri lain bersifat invasif misalnya Salmonella.

Prototipe kelompok toksin ini adalah toksin shiga yang dihasilkan oleh

Shigella dysentrie yang bersifat sitotoksik. Kuman lain yang menghasilkan

sitotoksin adalah Enterohemorrhagic E. Coli (EHEC) serogroup 0157 yang dapat

menyebabkan kolitis hemoragik dan sindroma uremik hemolitik, kuman EPEC

serta V. Parahemolyticus (Putri, 2010).

Enterotoksin.

Prototipe klasik enterotoksin adalah toksin kolera atau Cholera toxin (CT)

yang secara biologis sangat aktif meningkatkan sekresi epitel usus halus. Toksin

kolera terdiri dari satu subunit A dan 5 subunit B. Subunit A1 akan merangsang

aktivitas adenil siklase, meningkatkan konsentrasi cAMP intraseluler sehingga

terjadi inhibisi absorbsi Na dan klorida pada sel vilus serta peningkatan sekresi

klorida dan HCO3 pada sel kripta mukosa usus.

ETEC menghasilkan heat labile toxin (LT) yang mekanisme kerjanya

sama dengan CT serta heatStabile toxin (ST).ST akan meningkatkan kadar cGMP

selular, mengaktifkan protein kinase, fosforilasi protein membran mikrovili,

membuka kanal dan mengaktifkan sekresi klorida (Putri, 2010).

Penggolongan obat diare :

a. Kemoterapeutika

Walaupun pada umumnya obat tidak digunakan pada diare, ada beberapa

pengecualian dimana obat antimikroba diperlukan pada diare yag disebabkan oleh

infeksi beberapa bakteri dan protozoa. Pemberian antimikroba dapat mengurangi

parah dan lamanya diare dan mungkin mempercepat pengeluaran toksin.

Kemoterapi digunakan untuk terapi kausal, yaitu memberantas bakteri penyebab

diare dengan antibiotika (tetrasiklin, kloramfenikol, dan amoksisilin, sulfonamida,

furazolidin, dan kuinolon) (Schanack, 1980).

b. Zat penekan peristaltik usus

Obat golongan ini bekerja memperlambat motilitas saluran cerna dengan

mempengaruhi otot sirkuler dan longitudinal usus. Contoh: Candu dan

alkaloidnya, derivat petidin (definoksilat dan loperamin), dan antikolinergik

(atropin dan ekstrak beladona) (Departemen Farmakologi dan Terapi UI, 2007).

c. Adsorbensia

Adsorben memiliki daya serap yang cukup baik. Khasiat obat ini adalah

mengikat atau menyerap toksin bakteri dan hasil-hasil metabolisme serta melapisi

permukaan mukosa usus sehingga toksin dan mikroorganisme tidak dapat

merusak serta menembus mukosa usus. Obat-obat yang termasuk kedalam

golongan ini adalah karbon, musilage, kaolin, pektin, garam-garam bismut, dan

garam-garam alumunium ) (Departemen Farmakologi dan Terapi UI, 2007).

Obat diare yang dapat dibeli bebas mengandung adsorben atau gabungan antara

adsorben dengan penghilang nyeri (paregorik). Adsorben mengikat bakteri dan

toksin sehingga dapat dibawa melalui usus dan dikeluarkan bersama tinja.

Adsorben yang digunakan dalam sediaan diare antara lain attapulgit aktif, karbon

aktif, garam bismuth, kaolin dan pektin (Harkness, 1984).

Loperamida

Obat ini memperlambat motilitas saluran cerna dengan mempengaruhi otot

sirkuler dan longitudinal usus. Obat ini berikatan dengan reseptor opioid sehingga

diduga efek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan loperamid dengan reseptor

tersebut. Obat ini sama efektifnya dengan difenoksilat untuk pengobatan diare

kronik. Efek samping yang sering dijumpai adalah kolik abdomen, sedangkan

toleransi terhadap efek konstipasi jarang sekali terjadi. Pada sukarelawan yang

mendapatkan dosis besar loperamid, kadar puncak pada plasma dicapai dalam

waktu empat jamsesudah makan obat. Masa laten yang lama ini disebabkan oleh

penghambatan motilitas saluran cerna dan karena obat mengalami sirkulasi

enterohepatik. Waktu paruhnya adalah 7-14jam. Loperamid tidak diserap dengan

baik melalui pemberian oral dan penetrasinya ke dalam otak tidak baik; sifat-sifat

ini menunjang selektifitas kerja loperamid. Sebagian besar obat diekskresikan

bersama tinja. Kemungkinan disalahgunakannya obat ini lebih kecil dari

difenoksilat karena tidak menimbulkan euphoria seperti morfin dan kelarutannya

rendah (Departemen Farmakologi dan Terapi UI, 2007).

III. Alat dan Bahan

Alat yang digunakan :

1. Alat bedah

2. mistar

3. Stopwatch

Bahan yang digunakan :

1. Norit 5%

2. PGA 1%

3. PGA 50%

4. Loperamid HCl

5. Ekstrak daun salam

Hewan yang digunakan :

1. Mencit putih

IV. Prosedur

V. Data hasil pengamatan dan Perhitungan

5.1. Data Hasil Pengamatan

Data mentah

kelompok

 persen rasio jarak

ususkontrol - 1 38,04

  2 87,10kontrol + 1 30,83

  2 32,69dosis 1 1 40,9

  2 58,77dosis 2 1 29

  2 47,16dosis 3 1 22,64

  2 40,38

Mencit dipuasakan selama 18 jam, tetapi

minum tetap diberikan

Berikan sediaan uji, setelah 45 menit semua

hewan diberikans suspensi norit

Pada menit k-65 semua hewandikorbankan

secara dislokasi tulang leher

Usus dikeluarkan secara hati-hati

sampai teregang

Ukur panjang usus yang dilalui marker norit mulai

dari pylorus sampai ujung berwarna hitam

Demikian pula panjang seluruh usus dari pylorus

sampai rectum dari masing-masing hewan

Hitung rasio normal jarak yang ditempuh

marker terhadap panjang usus seluruhnya

Uji Data distribusi normal

Tests of Normality

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

data ,240 10 ,108 ,848 10 ,056

a. Lilliefors Significance Correction

Uji Homogenitas

Test of Homogeneity of Variances

data

Levene Statistic df1 df2 Sig.

. 4 . .

Uji Annova

ANOVA

data

Sum of Squares df Mean Square F Sig.

Between Groups 1423,912 4 355,978 1,055 ,464

Within Groups 1687,087 5 337,417

Total 3110,999 9

5.2. Perhitungan

Volume pemberian norit = 1 ml

Berat badan mencit

Mencit Berat Badan

I 20,04

II 23,93

Volume ekstrak daun salam dosis I yang diberikan :

Mencit I = 20,04

20 x 0,1 ml = 0,1 ml/ 20 g BB mencit

Mencit II = 23,93

20 x 0,1 ml = 0,12 ml/ 20 g BB mencit

VI. Pembahasan

Praktikum kali ini mempelajari dan mempraktekkan tentang pengujian

antidiare dengan menggunakan metode transit intestinal.

Tujuan percobaan pada praktikum kali ini adalah mengetahui sejauh mana

aktivitas obat antidiare yaitu  Loperamid HCl dan ekstrak daun salam dapat

menghambat diare dengan metode transit intestinal.

Diare merupakan keadaan buang air dengan banyak cairan  (mencret) dan

merupakan gejala dari penyakit-penyakit tertentu. Diare disebabkan oleh adanya

rangsangan pada saraf otonom di dinding usus sehingga dapat menimbulkan

reflek yang mempercepat peristaltik sehingga timbul diare.

Diare ditandai dengan frekuensi defekasi yang jauh melebihi frekuensi

normal, serta konsistensi feses yang encer. Penyebab diare pun bermacam-macam.

Pada dasarnya diare merupakan mekanisme alamiah tubuh untuk mengeluarkan

zat-zat racun yang tidak dikehendaki dari dalam usus. Bila usus sudah bersih

maka diare akan berhenti dengan sendirinya.

Diare pada dasarnya tidak perlu pemberian obat, hanya apabila terjadi diare

hebat dapat digunakan obat untuk meguranginya. Obat antidiare yang banyak

digunakan diantaranya adalah Loperamid yang daya kerjanya dapat

menormalisasi keseimbangan resorpsi-sekresi dari sel-sel mukosa, yaitu

memulihkan sel-sel yang berada dalam keadaan hipersekresi pada keadaan

resorpsi normal kembali. Loperamid merupakan derivat difenoksilat (dan

haloperidol, suatu neuroleptikum) dengan khasiat obstipasi yang 2-3 kali lebih

kuat tanpa khasiat pada SSP, jadi tidak mengakibatkan ketergantungan.

Hewan percobaan yang digunakan dalam percobaan kali ini adalah

mencit. Selain karena anatomi fisiologinya sama dengan anatomi fisiologi

manusia, juga karena mencit mudah ditangani, ukuran tubuhnya kecil sehingga

waktu penelitian dapat berlangsung lebih cepat. Sebelum digunakan untuk

percobaan, mencit dipuasakan selama 18 jam sebelum percobaan tetapi minum

tetap diberikan. Hal tersebut dikarenaka makanan dalam usus akan berpengaruh

terhadap kecepatan peristaltik.

Mencit dibagi dalam lima kelompok. Kelompok pertama merupakan mencit

kontrol negatif karena akan diberikan PGA 1%, kelompok kedua sebagai kontrol

positif diberikan Loperamid HCl, dan kelompok sediaan uji diberikan ekstrak

daun salam dalam beberapa dosis, yaitu dosis I, dosis II, dan dosis III.

Tiap kelompok diberi 2 ekor mencit. Prosedur pertama yang dilakukan adalah

menimbang masing-masing mencit untuk menentukan banyaknya dosis sediaan

uji  yang akan diberikan pada tiap mencit

 Pemberian ketiga zat tersebut dilakukan secara peroral karena yang akan

diamati adalah kecepatan peristaltik usus, kemudian mencit-mencit tersebut

didiamkan selama 45 menit agar obat-obat tersebut dapat terabsorpsi secara

sempurna di dalam tubuh mencit, sehingga didapat efek yang diharapkan.

Setelah itu, tiap-tiap mencit diberikan norit sebanyak 1 mL secara peroral.

Norit ini berguna sebagai indikator untuk megetahui kecepatan motilitas usus.

Pada metode transit intestinal ini yang menjadi parameter pengukuran adalah rasio

antara jarak rambat marker dengan panjang usus keseluruhan. Jika suatu bahan

mempunyai efek antidiare maka rasio rambat marker yang dihasilkan kecil

sebaliknya jika bahan yang mempunyai efek antidiare maka rasio yang dihasilkan

lebih besar.

Obat antidiare pembanding yang digunakan pada praktikum kali ini adalah

Loperamid HCl. Loperamid HCl merupakan obat antidiare golongan opioid yang

mekanisme kerjanya adalah menekan kecepatan gerak peristaltik. Secara in vitro,

Loperamide menghambat motilitas/perilstaltik usus dengan mempengaruhi

langsung otot sirkular dan longitudinal dinding usus serta mempengaruhi

pergerakan air dan elektrolit di usus besar.  Pada manusia, Loperamide

memperpanjang waktu transit isi saluran cerna. Loperamid menurunkan volume

feses, meningkatkan viskositas dan kepadatan feses dan menghentikan kehilangan

cairan dan elektrolit.

Sehingga pemberian Loperamid HCl berdasarkan literatur seharusnya dapat

menurunkan kecepatan peristaltik usus. Untuk mengetahuinya dapat dilihat dari

rasio panjang usus yang dilalui oleh norit terhadap panjang usus keseluruhan.

Setelah 20 menit pemberian norit, masing-masing mencit didislokasi dan dibedah

untuk melihat kecepatan peristaltik antara mencit kontrol dan mencit yang telah

diberikan ekstrak daun salam dengan dosis yang berbeda. Karena panjang usus

yang dilewati norit dapat dijadikan sebagai indikator kecepatan peristaltik usus.

Berdasarkan teori rasio antara jarak usus yang dilalui norit dan total panjang

usus, pada mencit uji kontrol negatif dan mencit yang diberikan sediaan uji

seharusnya lebih besar daripada  rasio jarak usus yang dilalui norit dan total

panjang usus pada mencit kontrol positif, karena mencit uji kontrol negatif hanya

diberikan PGA 1%, sedangkan pada mencit kontrol positif diberikan loperamid

sebagai penghambat gerak peristaltik usus sehingga gerak peristaltik ususnya

lebih cepat  dan jarak usus yang dilalui norit lebih panjang.

Dari hasil perhitungan data statistik, berdasarkan hasil uji data distribusi

normal, didapatkan nilai signifikansi sebesar 0,056, sedangkan untuk uji

homogenitas tidak diperoleh nilai signifikansi dan untuk uji annova didapatkan

nilai signifikansi sebesar 0,464 atau tidak terdapat perbedaan yang signifikan,

yang berarti daun salam tidak berkhasiat sebagai antidiare.

VII.Kesimpulan

Praktikum kali ini mempelajari dan mempraktekkan tentang pengujian

antidiare dengan menggunakan metode transit intestinal.

Pada praktikum ini pemberian norit bertujuan untuk menandai pylorus pada

usus, selain itu pada kontrol positif digunakan obat Loperamid HCl yang

berkhasiat sebagi obat antidiare dengan bekerja memperlambat proses peristaltik

usus sehingga mengurangi frekuensi defekasi dan memperbaiki konsistensi feses.

Berdasarkan data hasil percobaan, pengamatan dan perhitungan dapat

disimpulkan bahwa aktivitas obat antidiare yaitu Loperamid HCl dapat

menghambat diare dengan metode uji antidiare yaitu metode transit intestinal.

Sedangkan untuk sediaan uji ekstrak daun salam tidak dapat memberikan khasiat

antidiare, karena berdasarkan hasil perhitungan data statistik spss tidak

memberikan perbedaan yang berarti.

DAFTAR PUSTAKA

Anief, Moh. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat dalam Tubuh. Yogyakarta: Gadjah

Mada University Press

Anonim. 2010. Farmakologi untuk SMK Farmasi. Jakarta: DEPKES RI

Ansel, H. C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Universitas. Jakarta:

Indonesia Press

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2000. Informatorium Obat Nasional

Indonesia. Jakarta : Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan

Makanan.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2005. Pharmaceutical Care untuk

Penyakit Diabetes Mellitus. Jakarta : Dirktorat Bina Farmasi Komunitas

dan Klinik.

Katzung, G. Bertram. 2002. Farmakologi : Dasar dan Klinik. Jakarta : Salemba

Medika.

Neal, M. J. 2006. At a Glance Farmakologi Medis. Jakarta : Erlangga

Ganiswara, S. G (Ed. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi IV. Jakarta: Balai

Penerbit Falkultas Kedokteran Universitas Indonesia