ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDRÓM A TEHOTENSTVO

19.09.2018 , ZUZANA TIMKOVÁ, MONIKA DRAKULOVÁ

2

• Autoimunitné ochorenie, ktoré zaraďujeme medzi získane trombofilné stavy.

• Primárny - ak sa vyskytne samostatne bez iného ochorenia.

• Sekundárny - ak je sprevádzaný iným ochorením. (SLE, reumatoidná artritída).

• Akútna forma - katastroficky APS vyskytuje sa zriedkavo (1%), ale má 50% mortalitu.

• Definovaný je komplexom variabilných klinických a laboratórnych príznakov.

• Klinickým kritériom je arteriálna /venózna trombóza ,alebo patologická gravidita s

opakujúcimi sa spontánnymi potratmi.

• Vyskytuje sa častejšie u žien ako u mužov (2:1).

• Dôležitým diagnostickým znakom sú antifosfolipidové protilátky (APA).

ANTIFOSFOLIPIDOVÝ SYNDRÓM – APS

(1983 GRAHAM HUGHES)

3

ANTIFOSFOLIPIDOVÉ PROTILÁTKY – APA (FOSFOLIPID DEPENDENTNÉ)

•Predstavujú heterogénnu skupinu protilátok namierených proti rôznym

bielkovinovým štruktúram naviazaných na fosfolipidových povrchoch.

•Výsledkom ich pôsobenia je protrombotický efekt → dysregulovaná aktivácia

trombocytov, endotelových buniek a monocytov, aktivácia komplementu, narušenie

interakcií medzi inhybítormi koagulácie a fosfatidylserínovým povrchom, narušenie

fibrinolýzy.

4

Lupus antikoagulans - LA Protilátky, ktoré blokujú fosfolipidové povrchy dôležité pre koaguláciu. Redukujú koagulačný potenciál plazmy a predlžujú zrážaci čas v testoch závislých od fosfolipidov. Stanovujeme ich koagulačnými testami.

Antikardiolipínové protilátky (ACLA) Vykazujú in vitro väzbovú afinitu pre komplex kardiolipín-β2GPI. Sú detekovane ELISA metódou. Izotypy môžu byť IgG, IgM alebo IgA. Izotyp IgG je najviac asociovaný s trombózou.

Zdroj: Hanly , Cmaj 2003

5

ß2glykoproteín I (apolipoprotein H) Inhibuje koagulačnú kaskádu, aktivitu protrombinázy a ADP dependentní agregáciu krvných doštičiek.

Protrombín (faktor II) Je prekurzorom trombínu, ktorý zohráva kľúčovú úlohu v koagulačnej kaskáde. Tvorí sa prevažne v pečeni. Slúži ako marker spontánnych potratov u pacientiek s APS.

Iné bielkoviny proteín C, proteín S, annexin V, LMW - kininogén.

BIELKOVINY VIAŽUCE SA NA FOSFOLIPIDY

FOSFOLIPIDY VIAŽUCE BIELKOVINY Kardiolipín Kyslý fosfolipid odvodený z glycerolu.

Izolovaný zo srdca hovädzieho dobytka.

Fosfatidylserín je súčasťou bunkovej membrány.

6

OCHORENIA SPÁJANE S APA

Systémové choroby spojiva: SLE, RA, systémová skleróza, Sjögrenov syndróm, polymyositidy, vaskulitidy

Infekčné ochorenia: Vírusové : HIV, mononukleóza, rubeola, parvovirus, hepatitis A,B,C.

Bakteriálne: syfilis, lymská choroba, tuberkulóza, lepra, infekčná endokarditiía,

klebsielová reumatická horúčka

Parazitárne: malárie, toxoplazmóza

Nádory: Solidné: pľúca, črevo, prostata, pečeň, ladviny, ovárium, prsia

Hematologické: myeloidné a lymfatické leukémie, monoklonálna gamapatie

Nemaligné hematologické stavy: kosačikovíte anémie, perniciozné anémie

Lieky: prokainamid, fenothiaziny, chlorthiazid, chinidin, etosuximid, orálne kontraceptiva

Dalšie stavy:

diabetes mellitus, autoiminitná hypotyreoiditida, IBD, dialýza, Klineferterov syndrom

7

Klinické prejavy závisia od postihnutia cieľového orgánu. Kardiálne prejavy - poškodenie srdcovej chlopne (vegetácie, zhrubnutie, dysfunkcia) - ventrikulárna dysfunkcia (mikrotrombotizácie myokradu) - trombózy tepien, žil Neurologické prejavy : - tranzitórna mozgová ischémia - mozgový infarkt ,vaskulárna demencia - porucha kognitívnych funkcií - migréna ,epilepsia

Kožné prejavy - livedo reticularis ,kožné ulcerácie - pseudovaskulitída ,povrchová tromboflebitída - gangréna prstov

Endokrinné a reprodukčné prejavy -infarkty nadobličiek, testes, prostaty Gastrointestinálne prejavy -Infarkty pečene, čriev, sleziny, perforácia esofágu.

KLINICKÉ PRÍZNAKY APS

Zdroj: Nature Reviews Disease Primers

ISSN 2056-676X

8

ÚČINKY APA NA TEHOTENSTVO

• Ženy s prítomnými APA majú častejšie problémy s donoseným plodu (opakovane). • Okrem spontánnych potratov APA spojené so zlyhaním metód asistovanej

reprodukcie (IVF, in vitro fertilizácia a embryotrnasfer).

• Ďalšie tehotenské komplikácie:

• Preeklampsie, eklampsie (10% )

• Uteroplacentárna insuficiencie (30%)

• Intrauteriná rastová retardácia (12% narodených deti)

• Fetálný distres a tombózy v gravidite (5-12%)

9

MECHANIZMY PÔSOBENIA APA (GRAVIDITA)

Porucha tvorby a funkcie trofoblastu

• priame bunkové poškodenie -indukcia apoptózy

•↓ IL3 v trofoblaste

•↑ placentárneho Tromboxanu

•↓ produkcie hCG

•↓ invazivita trofoblastu

•Inhibícia proliferácie a tvorby syncytia

•Abnormálna expresia integrínov trofoblastu

•Protilátky proti fosfatidylserínu → porucha diferenciácie trofoblastu

Lokálne protizápalové vplyvy

•Aktivácia komplementu/ vzplanutie neutrofilov

•↑ makrofágy, neutrofily, deciduálne NK bunky

•↑ prozápalové cytokíny/ chemokíny

•↑TNFα, IL-6, IL-1b,

•↓ IL3 – rastový faktor pre trofoblast

Ďalšie

•Inhibícia endometriálnej angiogenézy

•Úloha TF/TFPI pri zlyhaní implantácie

•Cestou β2GPI aktivácia endotelu, trombocytov → trombóza, porucha placentárnych

prietokov.

10

Musí byť splnené jedno klinické a jedno laboratórne kritérium. prijaté prvýkrát r. 1998 v Sapporu v Japonsku na „International Consensus statement“. Klinické kritéria: 1. Vaskulárne trombózy Prekonaná jedna alebo viac klinických epizód artériovej, venóznej alebo malocievnej trombózy v akomkoľvek tkanive alebo orgáne. Trombóza musí byť potvrdená objektívne validovanými kritériami. Histopatologický nález trombózy musí byť bez prítomnosti zápalu v cievnej stene. 2. Tehotenská patológia a) jedno alebo viac nevysvetlených úmrtí morfologicky normálneho plodu v/alebo po 10. týždni tehotenstva, s normálnou morfológiou plodu dokumentovanou USG alebo priamym vyšetrením plodu. b) jedno alebo viac predčasných narodení morfologicky normálneho novorodenca pred 34. týždňom tehotenstva, ak príčinou je: eklampsia alebo ťažká preeklampsia definovaná podľa štandardných kritérií, alebo dokázané črty placentárnej insuficiencie. c) tri alebo viac po sebe idúcich nevysvetlených spontánnych abortov pred 10. týždňom tehotenstva, s vylúčením anatomických alebo hormonálnych abnormalít matky a po vylúčení chromozómálnych abnormalít oboch rodičov.

REVIDOVANÉ SAPPORSKÉ KRITÉRIA APS (2004,2006)

11

Laboratórne kritériá LA- prítomný v plazme minimálne 2x s odstupom 12a viac týždňov (najviac za 5 rokov) testovaný podľa ISTH

ACLA-IgG a/alebo IgM v strednom alebo vysokom titre dokázané minimálne 2x s odstupom 12 a viac týždňov ELISA metódou.

anti β2GPI IgG a/alebo IgM dokázané minimálne 2x s odstupom 12 a viac týždňov ELISA metódou.

Pridané rizikové faktory pre APS Vek: muži > 55 rokov, ženy > 65 rokov Rizikové faktory kardiovaskulárne:

• hypertenzia, diabetes mellitus,

• zvýšení LDL alebo znížený HDL cholesterol, fajčenie cigariet,

• rodinná anamnéza predčasného výskytu CV ochorenia, BMI > 30 kg/m3,

• mikroalbuminurie, dôkaz glomerulárnej filtracie < 60 ml/min Vrodené trombofílie :

• najmä Leidenská mutace f.V Získané rizikové faktory trombózy:

• hormonálna kontraceptiva

• nefrotický syndróm

• maligné ochorenia

• imobilizácia, operácie

12

Odoslaná na vyšetrenie pre opakované reprodukčné straty OA: 33-ročná pacientka po 3 reprodukčných stratách na konci prvého trimestra. Ako 22 ročná splenektomovaná pre imunitnú trombocytopéniu, extirpácia cysty ovária, inak bez závažnej OA. RA: Údaj o úmrtí starých matiek na infarkt myokardu a cievnu mozgovú príhodu. Výsledky vyšetrení: Nezistený závažný vrodený trombofilný stav – 4G/5G polymorfizmus v géne pre PAI-1 a heterozygotná mutáci GPIIIa. Hemogram v rámci normy , Biochemický screening v norme vrátane aminotransferaz. Lupus antikoagulans v nizkom titre s postupným vymiznutím. Zistená opakovaná významná pozitivita APA typu ACLA IgM a antibeta2GP IgM, intermitentne aj typu anti-protrombin IgM.

KAZUISTIKA Č.1

13

VÝSLEDKY

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ACLA -IgM ACLA-IgG Antibet.IgM Antibet.IgG Antiprot.IgM Antiprot.IgG

1.vyšet.

2.vyšet.

3.vyšet.

REFERENČNÉ MEDZE: NEGATÍVNY VÝSLEDOK < 15 KU/L POZITÍVNY VÝSLEDOK > 15 KU/L

14

Liečba: V 4.gravidite pacientka nastavená na liečbu ASA 100mg denne a nízkomolekulovým heparínom. Počas gravidity bola pacientka monitorovaná, vrátane hemostázy a APA. Gravidita skončila pôrodom zdravého dievčatka, bez komplikácií v termíne. Ďalší priebeh: V rámci monitoringu po pôrode sa objavil typický ekzantém na tvári, pacientka odoslaná do reumatologickej ambulancie a následne do NÚRCH, kde bol diagnostikovaný systémový lupus erytematodes (SLE), momentálne na liečbe ASA, Plaguenil, Metotrexát, Prednison, Helicid, Vigantol v dobrom klinickom stave. Z laboratórnych parametrov primeraný hemogram, normokoagulačný stav. LA neprítomný, ale pretrváva pozitivita antikardiolipinových protilátok pri sekundárnom APS. Ďalšiu graviditu zatiaľ neplánuje.

15

Odoslaná s APS za účelom monitoringu. OA: 35-ročná pacientka, od 2005 prekonala opakované trombózy dolných končatín. RA : nevýznamná. Výsledky vyšetrení: kompletne vyšetrená aj po hematologickej stránke. V r. 2008 diagnostikovaný APS. Napriek liečbe od augusta 2016 nízkomolekulovým heparínom (fraxiparine forte 0,6 ml s.c. denne ) V marci 2017sa u nej vyvinula 4.femoropopliteálna hlboká venózna trombóza. Z vrodených trombofilných stavov prítomná homozygotná mutácia PAI-1 a homozygotná mutácia MTHFRA1298C s prechodnou klinicky nevýznamnou hyperhomocysteinémiou pri deficite kofaktorov. V rámci pôrodníckej anamnézy prítomné dva aborty v prvom trimestri, gravidita skončila pôrodom v 25. týždni gravidity s rozvojom HELP syndrómu. APS je taktiež sekundárneho charakteru pri SLE a vaskulitíde. Momentálne pretrváva v lab. parametroch trombocytopénia, vysoký titer LA( opakovane nemerateľný) a pozitivita APA typu antiprotrombín IgG.

KAZUISTIKA Č.2

16

REFERENČNÉ MEDZE: NEGATÍVNY VÝSLEDOK < 15 KU/L POZITÍVNY VÝSLEDOK > 15 KU/L

0

5

10

15

20

25

30

ACLA -IgM ACLA-IgG Antibet.IgM Antibet.IgG Antiprot.IgM Antiprot.IgG

1.vyšet.

2.vyšet.

Liečba: Xarelto 20mg denne, Plaguenil, Prednison, Vigantol.

Odporučená celoživotná antikoagulačná liečba.

Stále sa nevzdáva nádeje mať vlastné dieťa.

17

Odoslaná s APS za účelom monitoringu kontroly hemostazeologických parametrov . OA: 31 ročná pacientka s anamnézou APS, v máji –júni 2009 hospitalizovaná pre pleuropneumóniu s pleuritídou, september 2009- sponntány potrat. stav po možnej PE pri flebotrombóze pravého predkolenia. Stav po hlbokej tromboflebitíde v. tibialis post.1.dx. RA: pozitívna rodinná anamnéza, pozitivita ANA . Výsledky vyšetrení: kompletne vyšetrená aj po hematologickej stránke. Potvrdená heterozygotná mutácia MTHFG bez hyperhomocystémie. Sledovaná pre fenylketonúriu. Hospitalizovaná v NÚRCH s nastavením na terapiu kortikosteroidmi toho času biologická liečba. Stav uzavretý ako systémový lupus erytematodes (SLE). Pretrvávanie -APA - Lupus Antikoagulans.

KAZUISTIKA Č.3

18

REFERENČNÉ MEDZE: LUPUS LA1 SKRINING : 31-44 LUPUS LA1/LA2 RATIO: < 1,20 LUPUS LA 2 KONFIRMÁCIA 30-38

0

10

20

30

40

50

60

70

LA1 LA2 LA1/LA2

1.vyšet.

2.vyšet.

3.vyšet.

Liečba: Xarelto 15mg denne, Tardyferon, Vigantol.

Odporučená celoživotná antikoagulačná liečba.

Pacientka vysoko riziková z hľadiska TECH.

19

Antitrombotická

• Prítomnosť APA bez klinických prejavov bežne nevyžaduje profylaxiu, ale v rizikových

situáciách (operácia, úraz, imobilizácia) je vhodné podať nízkomolekulový heparín (LMW-

heparín).

• Počas celého tehotenstva a šestonedelia –homozygoti pre FV Leiden a FII Protrombin s pozit.

RA, ak anamnéza negatívna - tromboprofylaxia v šestonedelí .

• Prvé tehotenstvo ženy s APA bez anamnézy trombózy nevyžaduje antitrombotickú profylaxiu,

ale možno podať aspirín 100 mg denne.

• Pri APA s 1 abortom v anamnéze sa pred koncepciou podáva aspirín, počas celého tehotenstva

a LMW- -heparín v profylaktických dávkach.

• APA + 3 a viac tehotenských strát kombinovaná terapia LMWH + ASA 100mg denne.

LIEČBA APS

20

Detekcia LA - nereálna pri liečbe UFH - problematická pri liečbe LMWH, kumarínmi, DOAC - nestanovovať v čase akútnej trombózy -interpretovať komplexne (vysoká falošná pozitivita, nezávislá od laboratória).

ACLA a antiβ2GPI - interferencia s RF, Hb, bilirubínom a triglyceridmi - izotypy IgG asociované s trombózou - kombinácie LA a ACLA, LA a antiβ2GPI vysokorizikové - antiβ2GPI protilátky významnejšie ako antiprotrombínové -protilátky proti fosfatidylserínu PS, komplexu fosfatidylserín/protrombin, kombinácia anti β2GPI a proti komplexu aPS/protrombin spojené s vysokým rizikom.

POZNÁMKY LABORATÓRIA PRE KLINIKOV

21

APS je ochorenie s variabilnými klinickými príznakmi, komplikovanou diagnostikou a preto si vyžaduje tento stav spoluprácu klinických aj laboratórnych pracovníkov. Každá pacientka je jedinečná a preto si liečba a diagnostika vyžaduje aj individuálny prístup.

ZÁVER

22

ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ!