Antifúngicos y antiparasitarios

Profesor: Nien Weng

Chapter 57. Antifungal Agents

John E. Bennett

Antifúngicos

DécadaDécadaDécadaDécada FármacoFármacoFármacoFármaco

50s Anfotericina B

60s Griseofulvina

70s Flucitosina, clotrimazol, miconazol

80s Ketoconazol, fluconazol, itraconazol

90s Terbinafina, naftifina, formulaciones anfotericina B

00s Caspofungina

En desarrollo

Voriconazol, posaconazol, ravuconazol,

anidulafungina, micafungina,

sordarinas, pradimicinas, nikkimicinas

(Rang, H., 2003)

Anfotericina B

• Vía: P¬ & O/T*

• Forma: AMB Vs coloidal (ABCD), (ABLC), (AmBisome®)

• Afinidad al ergosterol⇒ poros (fungicida)• Afinidad al ergosterol⇒ poros (fungicida)

• Cinética: (M=H & Ex= U)

• Adv:

– infusión: F, escalofríos, V, cefalea, ↓PA, calambres

– directa: renal, anemia & aracnoiditis¬

CCSS: (fco/amp) ¬ intratecal

C-AMB Vs oleosas

Marca(Marca(Marca(Marca(®)®)®)®) FormaFormaFormaForma CmáxCmáxCmáxCmáx ElimElimElimElim.... NefrotoxNefrotoxNefrotoxNefrotoxToxToxToxTox. x . x . x . x

infusióninfusióninfusióninfusión

Fungizone micelas -- -- >4g --

AmBisome esferas ↑ ↓ ↓ ↓

Amphotec discos ↓ ↑ ↓ ↑(?)

Abelcet listones ↓ ↑ ↓* ↓(?)

(Katzung, B. 9na ed.; 2005)

<0,4um � filtros

http://accessmedicine.mhmedical.com/ViewLarge.aspx?figid=41283005

Nistatina

• Vía: T (O)****

• Afinidad al ergosterol ⇒ poros

• Fungicida (Candida sp.)• Fungicida (Candida sp.)

• Cinética: ínfima absorcipión TGI

• Adv:

– TGI, piel/mucosas

• CCSSCCSSCCSSCCSS: (SO con gotero)

**** deglutir

Griseofulvina

• Vía: O

• Forma: convencional & micronizadas (ultra)

• Fungostático in vitro (dermatofitos)

• Cinética: (A= grasos & M=H & Ex= U)

• Adv:

– HPS (enferm. del suero, hepatitis, fotosensiblidad)

– (+) CYP, TGI, cefalea

• CCSSCCSSCCSSCCSS: convencional (SO), ultramicronizada (T)

Flucitosina (5-FC)

• Vía: O

• 5-FC ⇒ 5-FU � (-) timidilato � (-) síntesis ADN

• Fungicida (menor espectro anfotericina B)

• Cinética: (D= SNC & M=H & Ex= U****)

• Adv:

– TGI, hematológicos, renal

• CCSSCCSSCCSSCCSS: (C/T)

aaaa (citosina deaminasa) **** ~80% inalt.

Azoles

• Vía: O – P – T

• Forma: imidazoles (2N) & triazoles (3N)

• (-) 14-α-desmetilasa (mayor especificidad 3N)

• Fungostático & fungicida**** (superficial & sistémica)• Fungostático & fungicida**** (superficial & sistémica)

• Cinética: (M=H & Ex= H & R)

• Efectos adversos:

– (-)CYP � alterac. endocrinas + ↑ toxicidad fármacos

– TGI, cefalea, ↑ AST/ALT. Hepatitis, HPS (raros)

• CCSSCCSSCCSSCCSS: F (C/T), I (C), K (T), M (T)

**** 3N > 2N

FármacoFármacoFármacoFármacoSolub.Solub.Solub.Solub.

(H2O)(H2O)(H2O)(H2O)ABSABSABSABS

RazónRazónRazónRazón

LCR:PLCR:PLCR:PLCR:P

tttt½½½½

(hrs)ElimElimElimElim.... FórmulaFórmulaFórmulaFórmula

Ketoconazol Baja Variable <0,1 7-10 H O

Itraconazol Baja Variable <0,01 24-42 H O

Fluconazol Alta Alta >0,7 22-31 R O,IV

Voriconazol Baja Alta -- 6 H O,IV

(Katzung, B.,2005)

• Imidazoles: clotrimazol, miconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol• Triazoles: terconazol, posaconazol

http://accessmedicine.mhmedical.com/ViewLarge.aspx?figid=41283060

Alfentanil Eplerenone Losartan Saquinavir

Alprazolam Ergot alkaloids Lovastatin Sildenafil

Astemizole Erlotinib Methadone Sirolimus

Buspirone Eszopiclone Methylprednisolone Solifenacin

Busulfan Felodipine Midazolam Sunitinib

Carbamazepine Fexofenadine Nevirapine Tacrolimus

Cisapride Gefitinib Omeprazole Triazolam

Cyclosporine Glimepiride Phenytoin Vardenafil

Digoxin Glipizide Pimozide Vinca alkaloidsDigoxin Glipizide Pimozide Vinca alkaloids

Docetaxel Halofantrine Quinidine Warfarin

Dofetilide Haloperidol Ramelteon Zidovudine

Efavirenz Imatinib Ranolazine Zolpidem

Eletriptan Irinotecan Risperidone

Mechanism of interaction presumably occurs largely at the level of hepatic CYPs, especially CYPs 3A4, 2C9, and 2D6, but can also involve P-glycoprotein and other mechanisms. Not all drugs listed interact equally with all azoles. For details, see Chapter 6 and Zonios (2008).

http://accessmedicine.mhmedical.com/ViewLarge.aspx?figid=41283061

DRUG FLU VORI ITRA POSA

Antacids (simultaneous)

− + −

Barbiturates + +a

Carbamazepine + + + +

H2 antagonists + +

Didanosine +

Efavirenz + +

Nevirapine + +

Proton pump inhibitors

− −b + +

Phenytoin − + + +

Rifampin + + + +

Rifabutin + + +

Ritonavir +aPhenobarbital only. bOmeprazole and voriconazole increase each other's concentrations in plasma; reduce omeprazole dose by 50% when initiating voriconazole therapy. For additionalinformation, see Zonios, 2008.

http://accessmedicine.mhmedical.com/ViewLarge.aspx?figid=41283062

Alilaminas

• Vía: (O & T)¬¬¬¬

• (-) escualeno epoxidasa

• Fungicida

• Cinética: (M=H & Ex= U)****

• Efectos adversos:

– TGI, cefalea, rash

• CCSSCCSSCCSSCCSS: no en LOM

**** contraindicado en IH e IR ¬¬¬¬ terbinafina (T/crema) & naftifina (crema)

Equinocandinas

• Vía: P¬¬¬¬

• Forma: caspofungina acetato

• (-) síntesis de β-(1-3)-glucanos

• Fungicida (Aspergillus & Candida)

• Cinética: (M=H**** & Ex= U > H)

• Efectos adversos:

– Flebitis, TGI, “flushing” (Rx tipo histamina)

– Hepatotoxicidad

• CCSSCCSSCCSSCCSS: no en LOM

**** precaución en IH ¬¬¬¬ C (fco)

MicosisMicosisMicosisMicosis

Candidiasis sistémica

Criptococosis meníngea

Aspergilosis sistémica

Blastomicosis

Histoplasmosis

KatzungKatzungKatzungKatzung G&GG&GG&GG&G MLMLMLML

AnfoB, azol AnfoB, azol, Caspo Fluco, Caspo, AnfoB

AnfoB ± 5-FC, azol AnfoB ± 5-FC, Fluco AnfoB ± 5-FC, Fluco

AnfoB, azol Vori, AnfoB, Itra Vori, AnfoB

AnfoB, azol AnfoB, Itra Itra, Anfo B

AnfoB, azol AnfoB, Itra AnfoB, Itra

Coccidioidomicosis

Paracoccidioidomicosis

Mucormicosis

Esporotricosis sistémica

Dermatomicosis

Candidiasis mucocutánea

AnfoB, azol AnfoB, azol Itra, Fluco, AnfoB

AnfoB, azol AnfoB, azol Itra, AnfoB

AnfoB, azol AnfoB ND

AnfoB, azol AnfoB, Itra Itra, AnfoB

Azol(O), alilam.(O) (T), Gri, Itra, Ter (O) Ter, Itra, (T)

Nistatina, azol(T) Nistatina, azol(T) T, Fluco

Chapter 50. Chemotherapy of Protozoal Infections: Amebiasis, Protozoal Infections: Amebiasis, Giardiasis, Trichomoniasis, Trypanosomiasis, Leishmaniasis, and Other Protozoal Infections

Margaret A. Phillips, Samuel L. Stanley, Jr

Chapter 51. Chemotherapy of Helminth InfectionsHelminth Infections

James McCarthy, Alex Loukas, Peter J. Hotez

• Cap 50:– Anfotericina B (leishmaniasis)– Metronidazol (protozoarios y bacterias

anaerobias)– Estibogluconato sódico (leishmaniasis)

• Cap 51:– Benzimidazoles, Ivermectina, Praziquantel,

Niclosamida, Piperacina, Pirantel/Oxantel

Benzimidazoles

N

NH

R1

R2

R R Derivadotiabendazol

mebendazol

albendazol

N

S

R1 R2 Derivado

O

–– NHCO2CH3

–– NHCO2CH3 CH3CH2CH2S ––

––

––

H ––

• Mecanismo de acción:

– Inhiben síntesis de microtúbulos (inmovilización)

• Desacopla transporte de glucosa• Desacopla transporte de glucosa

• Efecto larvicida:

– quiste hidatídico; cisticercosis, ascariasis,

uncinarias

• Efecto ovicida:

– ascaridiasis, ancilostomiasis, triciuriasis

• Efectos adversos:

– Albendazol sintomatología GI, toxicidad (CCSS) hemática

tratamiento de neurocisticercosis

– Mebendazol sintomatología GI, toxicidad hemática

Rx HPS

– Tiabendazol mayor toxicidad que las anteriores

(CCSS)

Piperacina

• Manejo en ascariasis (90% en 2 días)

• PO; tmáx 2-4h; t1/2 2-6h; Exc R sin cambios

• Bloqueo de ACh en placa mionaural del parásito

en mamíferos � leve efecto bloqueante en placa motora

• Contraindicado en pacientes con FR/FH o con historia de epilepsia o tratornos neurológicos crónicas

Pirantel

• Solo o en combinación con oxantel

• Moderado efecto sobre uncinarias

• No efecto sobre trichuriasis (oxantel*) , • No efecto sobre trichuriasis (oxantel*) , estrongiloidiasis

• Efecto luminal (poco absorbido)

• Estimulante gangliónico (libera ACh + inhibe ACE) � parálisis espástica

• ~20% ADV � leves, transitorios

Ivermectina

• Tratamiento de elección en estrongiloidiasis, oncocercosis

• Tratamiento alternativo en escabiasis• Tratamiento alternativo en escabiasis• Mezcla de ivermectina B1a y B1b

• PO; Cpmáx 50µg/L; tmáx 4h (12mg); Vd 50L; t1/2 16h; E= fecal

• Nematicida y parasiticida x parálisis flácida (↑ GABA)• Amplio margen de seguridad (no atraviesa BHE)• CCSS: (T)

Praziquantel

• Manejo de parasitosis x céstodos y tremátodos

• No útil en quiste hidatídico ni fascioliasis

• PO; Cpmáx 0,2-2µg/mL; tmáx 1-3h; t1/2 0,8-1,5h; Exc R>Biliar

• Aumento de permeabilidad al Ca+2 � contracción y muerte

• Contraindicado en cisticercosis ocular � daño irreversible

Niclosamida

• Manejo de parasitosis x céstodos

• Efecto luminal (poco absorbido)

• Cesticida x inhibición de fosforilación oxidativa

• Efectos adversos infrecuentes, leves, transitorios

– Liberación de huevos del céstodo � cisticercosis

• Pgs 222 – 273 (dosis adultos y pediátrico)pediátrico)

Categoría Riesgo Embarazo

• Pgs 381 - 396