ANTIINFLAMATÓRIOS

AINES

RANG, H. P., DALE, M. M. - Farmacologia. 5 ed- Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2003.

Profa.Monara Bittencourt de Amorim

FÁRMACOS ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS

“ “ Divinum est opus sedare dolorem”.Divinum est opus sedare dolorem”.

(Divino é o trabalho de aliviar a dor)(Divino é o trabalho de aliviar a dor)

Hipócrates

Histórico AC - Hipócrates que recomendava uso de folhas Salix alba

vulgaris (salgueiro) para aliviar dores e cicatrizar feridas. XVIII - Reverendo Edmund Stone – Descreve as

propriedades curativas da casca do Salgueiro branco no estado febril.

1829 - Leroux isolou e testou o principio ativo da casca do Salgueiro com propriedades antipiréticas – Salicina.

1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina. 1897: extração da fórmula do AAS - por Felix Hoffmann, químico alemão do laboratório de

FRIEDRICH BAYER. 1899:Dreser introduziu o uso clínico do AAS. 1900: BAYER produz 4,2 toneladas do AAS. 1919: marca passa para domínio público:ASPIRINA. 1970 - Vane (Nobel 1982) associou a inibição de PGs com os

antiinflamatórios desta classe. Atualmente – Descoberta dos inibidores da COX-2 / COX-3

Histórico

1899: 1º registro da ASPIRINA

Inflamação:Inflamação: Resposta inespecífica do organismo Resposta inespecífica do organismo

a estímulos etiopatogênicos de a estímulos etiopatogênicos de natureza diversa. natureza diversa.

Estímulos: agentes infecciosos, Estímulos: agentes infecciosos, isquemia, interações antígeno-isquemia, interações antígeno-anticorpo, lesão térmica ou anticorpo, lesão térmica ou provocada por outros agentes provocada por outros agentes físicos.físicos.

Mediadores da Mediadores da inflamaçãoinflamação

Citocinas: peptídeos que são liberados Citocinas: peptídeos que são liberados regulando a ação das células inflamatórias e regulando a ação das células inflamatórias e do sistema imunedo sistema imune

Superfamílias das citocinas: Superfamílias das citocinas: InterleucinasInterleucinasQuimiocinas (citocinas quimiotáxicas)Quimiocinas (citocinas quimiotáxicas)InterferonsInterferonsFatores de estimulação de colôniasFatores de estimulação de colôniasFatores de crescimento e os fatores de Fatores de crescimento e os fatores de necrose tumoralnecrose tumoral

Histamina: liberada pelos mastócitos e basófilos Histamina: liberada pelos mastócitos e basófilos (vasodilatação, aumento de permeabilidade (vasodilatação, aumento de permeabilidade vascular) vascular)

Bradicinina Bradicinina

Vasodilatação (produção de PGI e liberação de Vasodilatação (produção de PGI e liberação de NO)NO)

Aumento de permeabilidade vascularAumento de permeabilidade vascular

DorDor

Biossíntese dos produtos do ácido Biossíntese dos produtos do ácido araquidônicoaraquidônico

Ácidos graxos essenciais da dietaÁcidos graxos essenciais da dieta

Ácido esterificado no lipídio celularÁcido esterificado no lipídio celular

Ácido araquidônicoÁcido araquidônico

Estímulos químicos, mecânicos

Fosfolipase A2

Ácido araquidônicoÁcido araquidônico

Biossíntese dos produtos do ácido Biossíntese dos produtos do ácido araquidônicoaraquidônico

LipoxigenaseCicloxigenase

PGG e PGH

PGI, TXA, PGE, PGF ou PGD

LEUCOTRIENOS

Efeito Antiinflamatório

Fosfolipídios de membrana

PLA2

Ácido Aracdônico

Ciclooxigenase 1Lipoxigenase

PGG25-HEPE 5-HETE

LTA4

LTB4 LTC4

LTD4

LTE4

LeucotrienosLeucotrienos

PGH2 PGI2(prostaciclina)

PGD2 PGE2

PGF2TxA2

TxB2

Tromboxanos

6-keto-PGF1

Prostaglandinas

Ciclooxigenase 2 ou

CitocinasFatores de crescimentoEndotoxinas

(AINEs)-Estímulo +

Fosfolipídios da membrana celular

Fosfolipase A2

Ácido Araquidônico

TxATxA22PGIPGI22

PGDPGD22 PGEPGE22 PGF2PGF2

PGGPGG22

PGHPGH22

COXAINEsAINEsXX5-LIPOX

5-HPETE5-HPETE

LTALTA44

LTBLTB44 LTCLTC44

LTELTE44

LTDLTD44

5-HETE5-HETE

↑ VASODILATAÇÃOResponsáveis também por fenômenos inflamatórios.Os LT estão aumentados em asmáticos, e são os responsáveis pelo ↑ da broncoconstricção.

AIEsAIEs-

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS PRINCIPAIS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

Metabólito AçãoPGF 2 Broncoconstrição e Contração Uterina

PGI 2 Inibição Agregação Plaquetária, Citoproteção

Gástrica, Vasodilatação,Sensibilização a Dor

PGE 2

Febre, Citoproteção Gástrica, Vasodilatação,

Sensibilização a Dor

TXA 2 Vasoconstrição, Agregação plaquetária

PGD 2 Vasodilatação Periférica, Broncoespasmo

LTB 4 Quimiotaxia, Aderência leucocitária

LTC 4

LTD 4

LTE 4

Aumento da Permeabilidade Vascular, Broncoespasmo

INDICAÇÕES DOS AINES

Patologias dolorosas e inflamatórias crônicas: Artrites – inflamação das articulações Artrose – artrite degenerativa Bursites - inflamação de uma bursa sinovial Reumatismos – inflamação, degeneração ou

alteração metabólica do tec. Conjuntivo (articulações, tendões, músculos e bursa sinovial)

Tendinites Dores diversas (cefaléia, mialgia, dores odontológicas

etc)

INDICAÇÕES DOS AINES

Outras indicações:Outras indicações:

Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosasDismenorréia – cólicas menstruais dolorosas Febres e síndromes febris (antipiréticos)Febres e síndromes febris (antipiréticos) Antiagregante plaquetárioAntiagregante plaquetário

CICLO-OXIGENASES (COX): 1, 2 e 3

COX-1 (ou fisiológica) constitutiva estímulo fisiológico liberação

plaquetas tromboxana A2 endotélio prostaciclina (PGI2) rim prostaglandina E2 (PGE2)

Ciclo-oxigenases (COX)

COX-2 (ou inflamatória) Induzida por um estímulo inflamatório

ex.: IL-1 Constitutiva no rim, cérebro, etc

PROSTAGLANDINAS RADICAIS LIVRES OXIGENADOS INFLAMAÇÃO

Ciclo-oxigenases (COX)

COX-3 (parece ser inflamatória)

Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos.

Ciclo-oxigenases Ciclo-oxigenases (COX)(COX)

Sítio catalítico

plaqueta Canal de acesso

Prostaglandinas

“Boa” AINEs “Ruim”

COX-2COX-1

INDICAÇÕES DOS AINESINDICAÇÕES DOS AINES

Outras indicações:Outras indicações:

Dismenorréia – cólicas menstruais Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosasdolorosas

Febres e síndromes febris (antipiréticos)Febres e síndromes febris (antipiréticos) Antiagregante plaquetárioAntiagregante plaquetário

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES

Efeitos antiinflamatórios PROSTAGLANDINAS

RESPOSTA INFLAMATÓRIA

Efeitos analgésicos Redução da dor

↓ ↓ DAS PROSTAGLANDINAS DAS PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM QUE SENSIBILIZAM

NOCICEPTORES DA DORNOCICEPTORES DA DOR

Efeitos antipiréticos

Redução da Temperatura

HIPOTÁLAMO PGE

Fármacos Analgésicos e Antipiréticos

“ “ Divinum est opus sedare dolorem”.Divinum est opus sedare dolorem”.

(Divino é o trabalho de aliviar a dor)(Divino é o trabalho de aliviar a dor)

HipócratesHipócrates

DorDor“”Experiência sensorial e emocional desagradável associada com lesão tecidual ”

Efeito analgésicoEfeito analgésico

Estimulação local das fibras de dor Estimulação local das fibras de dor Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal que Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia)aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia)

A dor é resultante de:A dor é resultante de:

Principais mediadores envolvidos:Principais mediadores envolvidos:

-Bradicinina, PGEBradicinina, PGE22, citocinas, neuropeptídios, citocinas, neuropeptídios