Antikoagulation bei Vorhofflimmern 2007wrobel.geriatrie-drg.de/Forschung_Lehre/Antikoagulation__Absolute_Ar... · • Antiarrhythmische Therapie unbefriedigend hinsichtlich Erhalt

Altersmedizinische FortbildungsreiheDer alternde Mensch im Blickpunkt der Medizin

Antikoagulation bei VorhofflimmernUpdate 2007

Wigand BürgenerZentrum für Innere Medizin

Klinik IKlinikum Bremen-Nord

14.03.07

Epidemiologie und Bedeutung

• Häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung des Menschen• Prävalenz 0,4 - 1 % der Gesamtbevölkerung,

8 % bei über 80-jährigen• Häufig assoziiert mit strukturellen Herzerkrankungen oder

Diabetes• 4,5 Millionen Menschen in der EU leiden an

Vorhofflimmern• > 3 % der Ausgaben im Gesundheitswesen

Jährliche Kosten 3000 € / Patient, insgesamt 13,5 Milliarden € / Jahr in der EU

Pathophysiologie des Vorhofflimmerns

2 Hypothesen:

Bei Persistieren des Vorhofflimmerns • elektrisches Remodeling (stabilisiert Vorhofflimmern)• kontraktiles Remodeling (Vorhofthromben, Vorhofdilatation)• strukturelles Remodeling (atriale Fibrose)

Klassifikation des Vorhofflimmerns

ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation

Prognose

Schlaganfallrisiko 2-7 - fach

Mortalität 2 - fach

Vorhofflimmern in 24,6 % der ischämischenSchlaganfälle (n = 3530)Marini et al., Stroke 2005;36:1115

Hämodynamische Konsequenzen

• Verlust der atrialen Kontraktilität, Verminderung der ventrikulären diastolischen Füllung (problematisch besonders bei vorbestehender Herzinsuffizienz)

• Tachy-Kardiomyopathie

Herzinsuffizienz

Häufigkeit der diastolischen Herzinsuffizienz

• Bei 44 % der Patienten mit Herzinsuffizienz isolierte diastolische Dysfunktion (normale EF)

• Mortalität der diastolischen Herzinsuffizienz ebenso hoch wie der systolischen Herzinsuffizienz

Bursi et al., JAMA 2006; 296:2209-2216

Ätiologie und

prädisponierende

Faktoren

Therapeutische Möglichkeiten

• Rhytmuskontrolle (Kardioversion)– medikamentös– elektrisch

• Frequenzkontrolle • Antikoagulation• Katheterablation (Erfolgsrate bis 80 - 90 %)• Maze-Prozedur (in Verbindung mit herzchirurgischen

Eingriffen, Erfolgsrate 70 - 90 %)

Rhythmuskontrolle versus Frequenzkontrolle

Wyse et al., N Engl J Med 2002;347:1825-33 (AFFIRM-Studie)

Konsequenzen aus der AFFIRM-Studie

• Keine Überlegenheit der einen oder anderen Strategie bezüglich Mortalität oder Schlaganfallrisiko

• Entscheidung bezüglich Kardioversion abhängig von Symptomatik, Vorhofflimmeranamnese, Patientencharakteristika

• Bei Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko Antikoagulation unabhängig von gewählter Strategie

• Antiarrhythmische Therapie unbefriedigend hinsichtlich Erhalt des Sinusrhythmus (nach 1 Jahr unter Amiodaron34 % Rezidiv, unter Klasse I-Antiarrhythmika 55 %)

Gelder et al., Arch Intern Med 1996; 156: 2585-92Roy et al., N Engl J Med 2000; 342: 913-920 (CTAF-Studie)

Rezidive von Vorhofflimmern nach elektrischer Kardioversion

Vor- und Nachteile von Frequenzkontrolle und Rhythmuskontrolle

RhythmuskontrolleVorteile:• Weniger Symptome• Bessere Belastbarkeit• Bessere Hämodynamik• Weniger Antikoagulation ?Nachteile:• AA-Nebenwirkungen• Schlechter Effekt der AA• Hohe Rezidivrate• Teuer• Mehr Krankenhausaufnahmen

FrequenzkontrolleVorteile:• Keine AA• Gute Wirksamkeit der Medikamente• Weniger Krankenhausaufnahmen• Kostengünstiger• Schlaganfallrisiko ähnlich Rhythmuskon.• Mortalität ähnlich RhythmuskontrolleNachteile:• Risiken der Antikoagulation• Risiko der Tachykardiomyopathie• Symptome persistierender Arrhythmie• Atriales Remodeling (permanent)

Nach Iqbal, M B. et al. BMJ 2005;330:238-243





Risikofaktoren für Hirninfarkt oder systemische arterielle Embolie bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern


Risikostratifikation mit dem CHADS2-Score:Welcher Patient muss antikoaguliert werden?

Gage BF et al., JAMA 2001; 285: 2864-2870

Walraven WC et al., Arch Int Med 2003; 163: 936-43

Echokardiographische Parameter erhöhten Thromboembolierisikos

• linksatriale Spontanechos

• Thrombus im linken Vorhofohr

• Reduzierte linksventrikuläre Funktion

Thrombus im linken Ventrikel bei schlechter Pumpfunktion

Risiko von Hirninfarkt und Hirnblutung in Abhängigkeit von der Intensität der Antikoagulation

Hylek and Singer, Ann Intern Med 1994; 120, 897 - 902

Schlaganfallprävention durch orale Antikoagulantien

Risikoreduktion 62 %(ischämische und hämorrhagische

Schlaganfälle)

Hart et al., Ann Intern Med 1999: 131; 492 - 501

Evidenzlage und Wirksamkeit von empfohlenen Maßnahmen in der Primärprävention des Schlaganfalls

Leitlinie Primär- und Sekundärprävention der zerebralen Ischämie, Deutsche Gesellschaft für Neurologie 2005

Antithrombotische Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern


Risikobasierte antithrombotische Therapie bei Vorhofflimmern


Antikoagulation bei Kardioversion

• Bei Vorhofflimmern > 48 h Dauer Antikoagulation INR 2,0 - 3,0 mindestens 3 Wochen vor und 4 Wochen nach Kardioversion.

• Bei Notwendigkeit sofortiger Kardioversion Heparininfusion(PTT 1,5 - 2-fach), anschließend orale AK INR 2,0 - 3,0.

Niedermolekulare Heparine sind möglicherweise eine Alternative zu UFH (aber weniger Daten).

• Nach Thrombusausschluss durch TEE kann Kardioversion nach Einleitung einer Antikoagulation sofort durchgeführt werden.

• Bei Vorhofflimmern < 48 h Dauer Antikoagulation vor und nach Kardioversion nach individuellem Risiko des Patienten.


Absolute Kontraindikationen der oralen Antikoagulation

• Erkrankungen mit erhöhter Blutungsbereitschaft– z.B. hämorrhagische Diathesen, Leberparenchymerkrankungen, Niereninsuffizienz,

Thrombopenie

• Fixierte und therapierefraktäre Hypertonie (>200/105 mm Hg)• Erkrankungen mit Läsion des Gefäßsystems

– z.B. Magen-Darm-Ulcera, Schlaganfall, Traumen/Operationen am ZNS, Retinopathie mit Blutungsrisiko, Hirnarterienaneurysma, dissezierendesAortenaneurysma, Endokarditis, Perikarditis

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Phenprocoumon• Ausgedehnte offene Wunden / nach Operationen• Kavernöse Lungen-Tbc

• Schwangerschaft• Nach urologischen Operationen mit Makrohämaturie

Relative Kontraindikationen der oralen Antikoagulation

• Zerebrales Anfallsleiden• Chronischer Alkoholismus• Neprolithiasis• Mangelnde Compliance des Patienten• Stillzeit

Probleme der oralen Antikoagulation bei älteren Patienten

• Blutungsrisiko• Arteriosklerotische Encephalopathie• Gangstörungen mit Neigung zu Stürzen• Kognitive Beeinträchtigungen• Mangelnde Compliance• Interaktionen mit anderen Medikamenten

Ist bei alten Menschen ggf. auch eine geringere Antikoagulation vertretbar?

Unter Umständen ja (INR 1,6 - 2,5, Ziel-INR 2,0) , wenn es sich um Primärprävention von Hirninfarkten und systemischen Thromboembolien handelt, bei

• Patienten > 75 Jahre mit erhöhtem Blutungsrisiko (aber ohne klare Kontraindikation für orale AK)

• Patienten mit mäßigen Risikofaktoren für Thromboembolien, bei denen eine sichere Antikoagulation im Standardzielbereich (INR 2,0 - 3,0) nicht durchführbar ist

• Wirksamkeit etwa 80 % einer intensiveren AKAber: Empfehlung der Klasse II b, Evidenzgrad C

Altersabhängiges Schlaganfallrisiko ohne Antikoagulation

Atrial Fibrillation Investigators, Arch Intern Med 1994; 154: 1449-1457

Besteht im Alter ein besonders hohes Blutungsrisiko?

• Ja, das Blutungsrisiko (intrakranielle und extrakranielleBlutungen) steigt im höheren Lebensalter

• Aber, das Blutungsrisiko wird durch sorgfältig überwachte Antikoagulantientherapie nicht wesentlich erhöht

Untersuchung an 13559 Patienten

Fang MC et al., JAGS 2006; 54: 1231-1236

Copyright ©2005 BMJ Publishing Group Ltd.

Ruiz Ortiz, M et al. Heart 2005;91:1225-1226

Effektivität und Sicherheit der oralen Antikoagulation bei Patienten > 75 Jahre mit Vorhofflimmern

Ereignisfreiheit von Embolien oder schweren Blutungen

Vorgehen vor elektiven diagnostischen Eingriffen oder Operationen

• Unterbrechung der Antikoagulation bis zu 1 Woche ohne Heparinsubstitution möglich

(Ausnahme: Patienten mit künstlichen Herzklappen)• Bei erforderlicher Unterbrechung von >1 Woche oder bei

Hochrisikopatienten Gabe von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin

(Nutzen nicht durch Studien belegt)


Welchen Einfluss haben Patientenentscheidungshilfen(Decision Aid) auf die antithrombotische Behandlung?

McAlister, F. A. et al. CMAJ 2005;173:496-501

Copyright ©2005 CMA Media Inc. or its licensors

McAlister, F. A. et al. CMAJ 2005;173:496-501

Wie sieht es tatsächlich aus mit der antithrombotischen Therapie bei Vorhofflimmern?

1812 Patienten mit Vorhofflimmern nach Krankenhausentlassung (mittleres Alter 79 Jahre)

• 56 % antithrombotische Medikamente– 29 % Antikoagulantien– 22 % Thrombozytenaggregationshemmer– 5 % beides

• Einfluss auf die Entscheidung zur Verordnung hatten:– höheres Lebensalter (OR 0,93)– COPD (OR 0,77)– Malignome (OR 0,57)– frühere Einnahme von antithrombotischen Med. (OR 4,56)

Monte S et al., Eur Heart J 2006; 18: 2217-2223

Wie war der Nutzen der antithrombotischen Therapie?

• Niedrigere Mortalität (HR 0,36)– Antikoagulantientherapie (HR 0,23)– Thrombozytenaggregationshemmer (HR 0,66)

• Reduktion thromboembolischer Ereignisse (HR 0,52)• Keine erhöhte Morbidität durch schwerwiegende Blutungen

Monte S et al., Eur Heart J 2006; 18: 2217-2223

Gibt es Alternativen zur oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten

beim Vorhofflimmern?

Evidenzbasiert und zugelassen:

Nein

Ist in Zukunft mit Alternativen zu rechnen?

Wahrscheinlich

Was würden wir uns wünschen?

• Fixe Medikamentendosierung• Fehlen regelmäßiger Gerinnungskontrollen mit

Dosisanpassung• Fehlende Interaktion mit Medikamenten • Fehlende Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme

Koagulation und Antikoagulation -Möglichkeiten der Antikoagulation

Schrör, Internist 2005; 46:873-881

Anti-FXa

Anti-FIIa

Faktor Xa-Inhibitoren

• Fondaparinux (Arixtra, 1 x täglich s.c.)

• Idraparinux (1 x wöchentlich s.c.)

• BAY 59-7939 (Phase II-Studien, 2 x täglich oral)

Direkte Thrombininhibitoren

Di Nisio M. et al., N Engl J Med 2005; 353:1028 - 40

Bivalirudin (Angiox) Megalatran

Exanta

Lepirudin (Refludan)

Desirudin (Revasc)

Vergleich Ximelagatran vs. Warfarinin der Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern

• SPORTIF III (n = 3410, open label)– Ximelagatran Schlaganfallereignisse 1,6 % / Jahr

Blutungen 25,8 % / Jahr– Warfarin Schlaganfallereignisse 2,3 % / Jahr n.s.

Blutungen (alle) 29,8 % / Jahr sign.

• Sportif V (n = 3922, doppelblind)– Ximelagatran Schlaganfallereignisse 1,6 % / Jahr

Blutungen 37 % / Jahr– Warfarin Schlaganfallereignisse 1,2 % / Jahr n.s.

Blutungen (alle) 47 % / Jahr sign.

Sportif III Investigators, Lancet 2003;362:1691-98

Sportif V Investigators, JAMA 2005;293:690-698

Probleme bei Ximelagatran

• Transaminasenanstiege in 6 %, daher in USA keine Zulassung durch FDA.

• Zulassung in Deutschland vorübergehend für Thromboembolieprophylaxe bei Hüft- oder Kniegelenksersatz-OP (empfohlene Behandlungsdauer 8 -11 Tage), dann wieder zurückgezogen.

Dabigatran

• Phase 3-Studie Thromboembolieprophylaxe bei Knie-TEP:

Wirkung und Blutungskomplikationen vergleichbar Enoxaparin

American Society of Hematology December 2006

Zusammenfassung antithrombotische Therapie bei Vorhofflimmern

• Bei allen Patienten mit Vorhofflimmern (außer: „lone atrialfibrillation“, Kontraindikationen)

• Wahl des Antithrombotikums (ASS oder Vitamin K-Antagonist) nach individuellem Risiko

– ASS bei Niedrigrisikopatienten oder Kontraindikationen für orale AK– Orale AK bei Patienten mit mehr als 1 mäßigen Risikofaktor

• Trotz höheren Blutungsrisikos profitieren auch ältere Patienten von einer Antikoagulation, weil sie ein besonders hohes Schlaganfallrisiko haben

• INR unter oraler AK 2,0 - 3,0 (bei künstlichen Herzklappen > 2,5)• In Einzelfällen (ältere Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, sichere

Antikoagulation im Standardzielbereich nicht durchführbar) Ziel-INR 2,0 akzeptabel

Nutzen und Risiken der Antikoagulation müssen im

Einzelfall gegeneinander abgewogen werden

Aber...

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