Upload
stevo-stevov
View
135
Download
6
Embed Size (px)
Citation preview
ANTIPARAZITSKIAGENSI
Odeljenje za parazitologijuOdeljenje za parazitologiju
Institut za mikrobiologiju i imunologiju
Medicinski fakultet, Beograd
Parazitske bolesti sve učestalije
Parazitske bolesti sve učestalije uprkos opštem civilizacijskom i tehnološkom napretku
Nizak opšti životni i medicinski standard zemalja u razvoju, posebno onih koje pripadaju klimatskim zonamagde se većina parazitskih bolesti javlja gde se većina parazitskih bolesti javlja
Brža i olakšana komunikacija sa endemskim regionima
Porast broja imunodeficijentnih osoba (Th, HIV)
Pojava rezistencije na najčešće primenjivane lekove(hlorokvin) i rezistencija bioloških vektora
Antiparazitska terapija
Hemoterapija –značaj:
Lečenje individualnih pacijenata
Redukcija transmisije parazitoza zajedno sa merama kontrole vektora i podizanja zdr. prosvećenosti i uslova života
Opšti principi
Protozoe, helminti i gljive su eukarioti
Biohemizam parazita je mnogo sličniji metaboličkim putevima čoveka nego metabolički putevi bakterija- antiparazitski lekovi mnogo putevi bakterija- antiparazitski lekovi mnogo toksičniji od antibiotika
Razvoj rezistencije parazita na najčešće primenjivane i malo toksične lekove (hlorokvin)
Opšti principi II
Antibakterijski agensi uglavnom nisuefikasni u slučaju parazitoza i mikoza
Potencijalne ciljne strukture za dejstvo antiparazitskih lekova su ograničene
Opšti principi III
Broj dobrih antiparazitskih lekova je relativno mali, a neki od njih predstavljaju lek izbora decenijama
Primena antiparazitskih lekova vezana je uglavnom za zemlje sa niskom platežnom moći; -slaba stimulacija farmaceutskoj industriji
U razvijenim zemljama usled malog broja obolelih takodje ne postoji interes da se novi lekovi uvode
Opšti principi IV
Za većinu antiparazitskih lekova nije precizno definisan mehanizam dejstva, empirijski princip (iskustvo) često je odlučujući
Većina antiprotozoalnih lekova interferira sa sintezom Većina antiprotozoalnih lekova interferira sa sintezom nukleinskih kiselina -inhibitori sinteze folne kiseline), a redje sa metabolizmom ugljenih hidrata ili stvaranjem slobodnih radikala toksičnih za parazita
Većina antihelmintika deluje na mikrotubule i nervni sistem helminata, odnosno na glikolizu parazita ili neuromuskularne funkcije
Opšti principi V U većini slučajeva ciljne strukture parazita i humanih
ćelija su veoma slične
diferencijalna toksičnost se postiže:
različitim preuzimanjem leka, različitim preuzimanjem leka,
metaboličkim izmenama leka od strane parazita
razlikama u osetljivosti odgovarajućih struktura parazita i domaćina
Opšti principi VI Primeri diferencijalne toksičnosti lekova:
- pirimetamin inhibira enzim dihidrofolat reduktazu u ćelijama i plazmodijuma i čoveka, ali je više od 1000 puta aktivniji kao inhibitor enzima parazita
- efekat eflornitina (sprečava sintezu poliamina tripanozome) znatno izraženiji na ćelije parazita nego čoveka s obzirom na znatno viši nivo replikacije parazita
- mikrotubule i nervni sistem helminata se značajno razlikuju od humanih jer su i evolutivno udaljeni, što omogućava selektivnu toksičnost na mikrotubule samo helminata od strane npr. albendazola
Opšti principi VII- rezistencija
Rezistencije na antiparazitske lekove se javlja, izgleda, kao posledica selekcije mutacija u genomu parazita koje su mutacija u genomu parazita koje su indukovane često i profilaktičkom primenom leka
Opšti principi VIII- rezistencija Najčešći mehanizmi rezistencije su:
Smanjeno preuzimanje leka (smanjen permabilitet membrane) od strane parazita (za hlorokvin ovo je glavni mehanizam tj. smanjenje receptora za lek)
Rezistencija na lekove koji pokreću oksidativni prasak često se zasniva na sintezi enzima sposobnih da zaštite parazit (helmint) od kiseonikovih slobodnih radikalaparazit (helmint) od kiseonikovih slobodnih radikala
Alternativni metabolički putevi i izmenjen transportni sistem (pentamidin)
Izmenjene ciljne strukture
Povećana količina ciljnih enzima (sojevi Plasmodium sp. rezistentni na pirimetamin povećanu količinu izmenjenog enzima dihidrofolat reduktaze)
Opšti principi IX- rezistencija
Rezistencija i multirezistencija je najveći problem u lečenju :
- malarije P.falciparum:hlorokvin -R širom sveta, a od nedavno i kod P.vivax: pirimetamin
- afričke tripanozomoze (etidijum i antricid se više i ne koriste)
- kokcidijalnih infekcija pilića i dr.
Hemoterapija parazitoza-kratak istorijat
Malarija je efikasno lečena mnogo ranije nego što su otkriveni uzročnici (Laveran, 1880) i životni ciklus Plasmodium spp. (Ross, Grassi, 1895-1898) 1895-1898)
Ekstrakt biljke Artemisia annua (qinghaosu) korišćen u kineskoj tradicionalnoj medicini preko dva milenijuma u lečenju malarije; tek poslednjih decenija je prečišćen artemizin i sada se on i njegovi derivati široko koriste u Th multirezistentne malarije
Hemoterapija parazitoza-kratak istorijat
U Južnoj Americi uspešno vekovima korišćen ekstrakt kore kininovog drveta (cinchona tree), a prvi pisani dokument o tome je iz Perua (1633.god.)
Alkaloid kinin je izolovan iz kore kininovog drveta 1920.god. (Pelletier i Caventou)
Prvi sintetski antimalarik dobijen 1926. god. (primakvin)
ANTIPROTOZOALNI LEKOVI
Medju infekcijama izazvanim protozoama, najveći problem predstavlja lečenje malarije Zbog broja obolelih i smrtnih slučajeva Nepostojanja sigurne i efikasne vakcine Rezistencija na antimalarike (Plasmodium Rezistencija na antimalarike (Plasmodium
falciparum, Pl. vivax na hlorokvin i dr.) Rezistencija vektora na insekticide Nepostojanje pouzdane hemioprofilakse
(meflokin) Novi antimalarični lekovi se uvode relativno sporo Kinin i kinidin i dalje lekovi izbora za najteže
oblike malarije (i preparati artemizina)
Malarija – Životni ciklus(Iz: White NJ. Antimalarial drug resistance. Journal of Clinical Investigation 2004, 113:1084-1092., by Ken Beauchamp.)
Antimalarici
Podela antimalarika u odnosu na stepen efikasnosti na razvojni stadijum parazita: Tkivni šizontocidi (deluju na hipnozoite u jetri,
primakvin)primakvin)
Krvni šizontocidi (aseksualni oblik u krvi čoveka, sprečavaju pojavu malaričnih napada, većina)
Gametocidi (deluju na gametocite, sprečavaju transmisiju, primakvin)
Sporontocidi (sprečavaju sazrevanje gametocita, odnosno stvranje sporozoita u komarcima)
Klasa antimalarika Lek Biološka aktivnost
4-aminokvinoloni
8-aminokvinoloni
4-kvinolinmetanol
Arilaminoalkoholi
(cinhona alkoloid)
Hidroksinaftokvinon
Fenantren metanol
Hlorokvin,amodiakvin
Primakvin
Meflokin
Kinin i kinidin
Atavakon
Halofantrim
Krvni šizontocidi
Tkivni šizontocid
Krvni šizontocid
Krvni šizontocidi
Krvni šizontocid
Krvni šizontocid
Antimetaboliti folne kiseline*inhibitori dihidrofolatreduktazedihidrofolatreduktaze
Bigvanidini
Diaminopirimidini
Sulfonamidi
Sulfoni
Progvanil,hlorpogvanil
Pirimetamin (Daraprim)
SulfadoksinDapson
Krvni i tkivni šizontocidi
Krvni šizontocidi
Krvni šizontocidi
Krvni šizontocidi
Endoperoksidi
Antibiotici
Artemizin i derivati
Tetraciklin, doksiciklin, klindamicin
Krvni šizontocid
Krvni i tkivni šizontocid
Krvni šizontocid
Antimalarici II
Hlorokvin (4-aminokvinolon/ aminohinolon)
Primenjuje se kod nekomplikovanih malarija
Mehanizam dejstva (delimično poznat):
-Produkt razgradnje hemoglobina (feroprotoporfirin) u hranljivim vakuolama je toksičan za membranu parazita i hranljivim vakuolama je toksičan za membranu parazita i inhibitor proteaza u citoplazmi parazita, dejstvom hempolimeraze on se prevodi u malarični pigment (netoksičan za parazita); ovaj antimalarik vrši inhibiciju hempolimeraze usled čega dolazi do lize E-oblika parazita
-Hlorokvin kao jako bazan kad dospe u hranljivu vakuolu parazita menja pH sredine i aktivnost enzima(hempolimeraza)
-Inhibicija sinteze nukleinskih kiselina?
Antimalarici III
Za lečenje hlorokvin- rezitentnih malarija: Kinin (alkaloid, prirodni produkt), ili u kombinaciji
sa tetraciklinima (doksiciklin) Kinidin (derivat kinina),parenteralna primena Hlorokvin sa paludrinom (inhibitor dihidrofolat
reduktaze)- i za profilaksu Meflokin (4-kvinolin karbinolamin) – i za
profilaksu, češća neželjena dejstvaMehanizam dejstva navedenih antimalarika
najverovatnije sličan hlorokvinu
Antimalarici IV
Fansidar (pirimetamin i sulfadoksin) Za lečenje hlorokvin-rezistentnih malarija
Mehanizam dejstva:
inhibitor metabolizma folne kiselineinhibitor metabolizma folne kiseline(pirimetamin inhibira dihidrofolat reduktazu, a sulfadoksin inhibira dihidropteroat sintetazu); dolazi do prekida sinteze timina iz uracila, odnosno sinteze DNK parazita
P-aminobenoic acid(PABA)
+dihydropteridine
Dihydrofolate(folic acid)
ANTI FOLIC ACIDANTI FOLIC ACIDSulfone
sulfanilamide
ANTI FOLINIC ACIDANTI FOLINIC ACIDdiguanides
diaminopyrimidines
Tetrahydrofolic acid(folinic acid)
Purines and Pyrimidines
Nucleinic acid
diaminopyrimidines
Antimalarici V
Primakvin (8-aminokvinolon) Posebno efikasan za eliminaciju EE stadijuma
Plasmodium vivax (hipnozoita u jetri) i sprečava nastanak relapsa!!!
Deluje i na gametocite Plasmodium falciparum Deluje i na gametocite Plasmodium falciparum
Mehanizam dejstva: interferira sa oksidativim procesima u mitohondrijama
parazita (efekat na energetski metabolizam)
Efekat na parazita preko kiseonikovih slobodnih radikala
Prekid sinteze pirimidina?
Antimalarici VI
Artemizin /ekstrakt kineske biljke Artemisia annua/ i njegovi derivati (artesunat, artemetar i dr.)
Za terapiju teških, multirezistentnih i cerebralnih oblika malarije izazvanih Plasmodium falciparum
Mehanizam dejstva: Mehanizam dejstva:
Dejstvo preko metabolita gvoždja (sadrži endoperokside koji se vezuju za metabolite Fe) i uparazitiranim Er dovodi do sinteze slobodnih kiseonikovih radikala koji oksidišu tiol grupe proteina membrane parazita
Antimalarici VII
Inhibitori dihidrofolat reduktaze (DHFR)parazita (interferencija sa sintezom nukleinskih kiselina): Progvanil – za profilaksu malarijeProgvanil – za profilaksu malarije Atovakon – novi sintetski antimalarik Kombinacija atovakona sa progvanilom za lečenje
nekomplikovanih oblika P. falciparum infekcije (sa vrlo malo neželjenih dejstava) i u profilaktičke svrhe ) Može se davati i deci i trudnicama.Oprez!
Toksoplazmoza- lekovi Pirimetamin, sam ili u kombinaciji sa sulfadiazinom, spiramicinom ili
klindamicinom
Pirimetamin je inhibitor dihidrofolat reduktaze i interferira sa sintezom DNK
Za antibiotike nije pouzdano dokazano, ali se veruje da inhibiraju sintezu proteina (sličnim mehanizmima kao kod bakterija)
Trimetoprim- sulfometoksazol (baktrim)mehanizam sličan Fansidaru (antimetaboliti folne kiseline)- osim na Toxoplasma gondii, Plasmodium sp., deluje i na Isospora sp. i Pn.carinii i Cyclospora sp.
Lečenje toksoplazmoze se primenjuje 4 nedelje (akutna infekcija) i do godinu dana (kongenitalne infekcije), dugotrajna profilaksa kod osoba sa AIDS
Tripanozomoza – specifični lekovi
Trypanosoma cruzi (Američka tripanozomoza)
Nifurtimoks - stvara slobodne kiseonikove radikale koji oštećuju membranu parazita, njegove proteine i DNK, obzirom da Trypanosoma crusi nema enzime (katalazu i obzirom da Trypanosoma crusi nema enzime (katalazu i dr.) koji bi razgradili vodonik peroksid
Alopurinol – kao izomer hipoksantina smanjuje sintezu purina, odnosno DNK
Tripanozomoza – specifični lekoviTrypanosoma brucei (afrička tripanozomoza)
Suramin – u ranoj fazi bolesti (ne prolazi hematoencefalnu barijeru pa ne deluje na cerebralnu fazu bolesti spavanja) blokira energetski metabolizam parazita i nastanak NAD
Melarsoprol i triparsamid (organska arsenova jedinjenja) – u kasnoj fazi bolesti, prolaze hematoencefalnu barijerukasnoj fazi bolesti, prolaze hematoencefalnu barijeruinhibira energetski metabolizam
Eflornitin – nov, sve češće se primenjujeinhibira enzime što vodi destabilizaciji DNK i prekidu replikacije
Pentamidin - za profilaksu (1x im na 6 meseci), na sintezuDNK /najbolje se vezuje za DNK u kinetoplastima parazita)
Lajšmanioza- specifični lekovi Petovalentne soli antimona (Na stiboglukonat, meglumin
antimonat)- lek izbora
u čovečijem organizmu se redukuju u trovalentne i takve inaktivišu -SH grupe proteina parazita delujući na enzime glikolize i Krebsovog ciklusa
Amfotericin B – efekat na sterole citoplazmatske membrane kao kod gljiva, uglavnom za kožne formekod gljiva, uglavnom za kožne forme
Alopurinol – za sve kliničke forme lajšmanioze
kao izomer hipoksantina redukuje sintezu purina i DNK
Pentamidin - za lećenje visceralne lajšmanioze
deluje na sintezu DNK nepoznatim mehanizmima (najbolje se vezuje za DNK u kinetoplastima parazita)
Protozoe digestivnog i UG trakta
Metronidazol i drugi 5-nitroimidazoli (tinidazol, ornidazol)
efikasan za lečenje infekcija izazvanih E. histolytica, T. vaginalis, G. lamblia, Cyclospora sp., B. coli, mikrosporidijama, anaerobnim bakterijamamikrosporidijama, anaerobnim bakterijama
-redukovani oblik metronidazola alkalizuje nukleotide i blokira sintezu DNK i RNK
-redukovani oblik dovodi do stvaranja superoksida i direktnog oštećenja membrane parazita
-može da inhibira metabolizam glukoze?
Protozoe digestivnog i UG trakta II
Kvinakrin hidrohlorid- efikasan kod djardioze
- vezuje se izmedju dva lanca DNK i sprečava transkripsijusprečava transkripsiju
Jodokvinol- indikovan kod asimptomatske amebijaze i infekcije Dientamoeba fragilis –nije poznato kako deluje
Free-living amoeba
Amfotericin B- primena kod infekcija izazvanih Naegleria sp., Acanthamoeba sp.
- vezivanjem za sterole membrane remeti selektivnu propustljivost,dolazi do gubitka amino kiselina, glukoze...
Propamidin isetionat- za akantamebni keratitis
- mehanizam nije poznat, ali se vezuje za DNK in vitro
ANTIHELMINTICI
Helminti (Cestodes, Trematodes, Nematodes) su Metazoe, filogenetski udaljeni od kičmenjaka, ali mnogo bliži u odnosu na protozoe
Najznačajnije razlike u metaboličkim putevima u odnosu na čoveka: u energetskom metabolizmu i u na čoveka: u energetskom metabolizmu i u funkcionisanju neuromišićnog sistema
Najmanja osetljivost adultnih formi helminata nainhibitore biosintetskih puteva
Lekovi koji deluju na neuromišićne funkcije crevnih parazita se, srećom, slabo resorbuju iz DT čoveka pa se toksičnost slabije ispoljava
Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama
Bentimidazol karbamati (mebendazol, tiabendazol, albendazol, okfendazol, oksibendazol, parbendazol)
- širok spektar, uključujući Ascaris sp, Trichuris sp, Trichinella sp, Enterobius, Ancylostoma sp, Capillaria sp.
Mebendazol- vezuje za tubulin oštećujući mikrotubule u citoplazmi helminta (dokazane razlike u tubulinima čoveka i helminata), helminta (dokazane razlike u tubulinima čoveka i helminata), posebno na ćelije creva parazita -inhibira transport glukoze- moguć glavni mehanizam na larveni stadijum T. Spiralis u mišićima, vodi gubitku glikogena i nagomilavanju acetilholin esteraza
Tiabendazol- posebno za lečenje strongiloidoze, visceralne i kožne migrirajuće larve-osim oštećenja mikrotubula, inhibira fumarat reduktazu (ključni u anaerobnoj respiraciji)
Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama II Pirantel- efikasan za crevne nematode
-blokira neuromišićni sistem parazita i dovodi do brze eliminacije parazita crevnom peristaltikom
Piperazin- deluje na crevne helminte, deluje slično kurareu na neuromišićnoj ploči (paraliza nematode)kurareu na neuromišićnoj ploči (paraliza nematode)
Bifenium- deluje na crevne helminte, inhibitor acetilholin esteraze i blokira neuromišićnu transmisiju
Levamisol- deluje na crevne helminte, češće se koristi u veterinarske svrhe-inhibira fumarat reduktazu značajnu za anaerobni metabolizam
Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama III
Ivermektin- širokog spektra (Wuchereria, Ascaris, Strongyloides), posebno deluje na O. volvulus i Dirofilaria sp. i kod hiperinfektivnog sindroma strongiloidoze
koristi se i za lečenje norveškog tipa šuge koristi se i za lečenje norveškog tipa šuge
-deluje na neuromišićni sistem nematoda vezujući se za glutamat hloridne kanale, sprečava efekat GABA neurotransmitera i prekida pokretljivost parazita
-vezuje se i za retinol-vezujuće proteine parazita, nejasan efekat
Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih nematodama IV
Dietilkarbamazin citrat- lek izbora za limfatične filarioze i loaozu, kao i u slučaju visceralne (Toxocara sp.) i kutane larve migrans
-aktivira holinergičke receptore mišićne ploče nematode dovodeći do depolarizacije i mišićne paralize, a time dovodeći do depolarizacije i mišićne paralize, a time postaju pristupačniji dejstvu imunskog sistema (efekat na L3, L4 i adulte)
-efekat na mikrofilarije ispoljava preko stimulacije fagocitoze, direktno i olakšavajući pripajanje makrofaga i eozinofila za površinske antigene parazita (efekat leka kod imunodeficijentnih osoba znatno slabiji)
Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih cestodama i trematodama
Prazikvantel- lek izbora za lečenje većine značajnih cestoda i trematoda, izuzev Fasciola hepatica
-inhibira enzim glutation S-transferazu koji je značajan za preživljavanje parazita u domaćinu;
-oštećuje tegumentum trematoda i nekih cestoda
-paraliza cestoda- mehanizam ?
Albendazol- lek izbora za lečenje hidatidoze i neurocisticerkoze /oštećenje mikrotubula parazita/
Antihelmintici za lečenje infekcijaizazvanih cestodama i trematodamaII
Niklozamid- deluje dobro na većinu cestoda, uključujući Diphyllobothrium, Taenia, Dipylidium;-slabo se resorbuje iz creva, pa mu je smanjena toksičnost-ometa oksidativnu fosforilaciju i transport elektrona u mitohondrijama i stvaranje ATPmitohondrijama i stvaranje ATP-brzo dovodi do paralize i eliminacije parazita
Bitionol- lek izbora za fasciolozu, infekcije Paragonimus i nekim cestodama-slično niklozamidu, sprečava oksidativnu fosforilaciju-kod Paragonimus-a prekida glikolizu i Krebsov ciklus