5
Introduction Malaria is still one of several tropical diseases with serious ef- fects on humans, with 300 million people affected worldwide annually and over one million deaths of children in Africa alone, every year [1]. It is widely recognized that susceptibility of the falciparum malaria parasite, the most virulent of the four human parasites, to antimalarial drugs currently used for treatment of malaria, particularly chloroquine and pyrimethamine, has de- creased over recent years, and that this is one of the major causes of the present failure to control the disease. As a result, it has be- come ever more important to search for new antimalarial sub- stances. Several types of secondary metabolites have been inves- tigated for inhibitory activity against Plasmodium falciparum [2], [3], [4], [5], including natural xanthones [6], [7], [8] and synthetic xanthones [9], [10]. Mangostin (1) is a major xanthone in the fruit hulls of Garcinia mangostana. This compound has been shown to exhibit several types of biological activities, viz. anti- microbial [11], antioxidant [12], anti-inflammatory [13], anti- HIV [14] and, recently, antimalarial [15]. This broad range of ac- tivities of mangostin prompted us to confirm its antiplasmodial activity and to study also a series of mangostin derivatives, some of which had already been tested for antioxidant [16] and inhibition of eukaryote protein kinases and of a cyclic nucleo- tide-binding phosphatase [17]. Materials and Methods General Melting points were measured by a Johns melting point appara- tus and are uncorrected. Infrared spectra were recorded on a Beckman Acculab3 Infrared Spectrophotometer and recorded as potassium bromide disks unless otherwise stated. Ultraviolet spectra were determined on a Beckman UV/VIS Spectrophotom- eter (model 126) in ethanol. Proton magnetic resonance spectra Prenylated Xanthones as Potential Antiplasmodial Substances Wilawan Mahabusarakam 1 Kunnika Kuaha 2 Prapon Wilairat 3 Walter C. Taylor 4 Affiliation 1 Department of Chemistry, Prince of Songkla University, Hat Yai, Songkhla, Thailand 2 Department of Immunology, Faculty of Associated Medical Sciences, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand 3 Department of Biochemistry, Faculty of Science, Mahidol University, Bangkok, Thailand 4 School of Chemistry, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia Correspondence W. Mahabusarakam ´ Department of Chemistry ´ Prince of Songkla University ´ Hat Yai ´ Songkhla 90112 ´ Thailand ´ Phone: +66-74-212-918 ´ Fax: +66-74-212-918 ´ E-mail: [email protected] Received February 22, 2006 ´ Accepted May 12, 2006 Bibliography Planta Med 2006; 72: 912±916 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York DOI 10.1055/s-2006-947190 ´ Published online August 10, 2006 ISSN 0032-0943 Abstract Mangostin, the major xanthone of Garcinia mangostana, and a series of synthetic derivatives were investigated for their in vitro antiplasmodial activity against Plasmodium falciparum. Mangostin itself showed moderate activity, but prenylated xan- thones containing alkylamino functional groups exhibited quite potent antiplasmodial activity. Some structure-activity relation- ships are proposed. Key words Mangostin ´ G. mangostana ´ Guttiferae ´ prenylated xanthones ´ antiplasmodial ´ Plasmodium falciparum Original Paper 912

antiplasidal xanthone

Embed Size (px)

DESCRIPTION

antiplasidal xanthone

Citation preview

Page 1: antiplasidal xanthone

����������

������� �� ����� � � �� ���� ������� �������� ���� ������ �������� ������ ���� ��� ����� ����� �������� �������������� �� �� � ����� ������ � ������� � ������ ����� ��� ���� ���� �� �� ������ ��� �!�� ���� ��������"����� � �������������������� ��������� ��� ��� ������ � ��� ��� �������������� � ����������� ��� � �������� ���� �� �������� ��������� ������������ ����#��� �� ������������� ��� ���������� �� ����� ������ �� ���� ���� �� � � �����$� ������� ��� ������ ������� � ���� ��� �������� �� � ������� �� ��� "����� � �� ��� ������� � ������ �� �� ����������� ��"�������� %� ���� ����� � ������� ����"����� �� � "�� � ����� ���� �� ���"���� ���� ��� � ���� �������� ���� ��� �&������ �'�� �(�� ������ ������ )����� �*�� �+�� �,� �� ��������)����� �-�� ����� �� ��� .�/ �� � ��$� )���� � �������� ����� � ������ ����������� 0��� ����� ��� "����� � �)��"�� �� ���� ����� � "�� ���� ���� ������ �!� ����

����"��� ����� ���)���� ��&�� �������������� ����� ����1�2 ��'� ��� �������� ����������� ��(�� 0��� "��� �� � � ����� ����� � �� ��� ������� �� � ����� ��� ���������������� ��� �� � ����� ��� � ������ � �� ��� ���� ��� ������ � ����� ��� ������� "�� ������ �� ���)���� ��*� �����"��� � ��3����� ����� 3����� �� � � ������ ����������"��� ���������� ��+��

� ��� �� �� �������

����� ������ ���� ���� �������� "� � 4�� ����� ��� ���������� �� ��� ���������� ������� ������� ���� ������� �5��3�� ������"� ������� %������������� �� ������� ���������� "����� ���3� ����� �������� ������� 6���� ����������� ���� ��������� � 5��3�� 6272�% %�������������� .���� �&*/ � ������ 8�� �� ���� ������ �������

�������� ���� ��� �� � ����� �������� ������������

������� ��������������

������� ������

���� � ��������

����� � !��� �"

���� ���� 9�������� � :��������� 8���� � % 3�� 6� ������� 1�� ;��� % 3���� 0������& 9�������� � ����� �� <������ � ��������� ������� %������� =� =�� 6� ������� =� =���0������� 9�������� � 5����������� <������ � %������ ������ 6� ������� 5� 33� 0������' %��� � :��������� 6� ������ � %����� %����� >%?� ���������

�������������?� ����"�����3�� @ 9�������� � :�������� @ 8���� � % 3�� 6� ������ @ 1�� ;�� @ % 3��� -���& @0������ @ 8��A B**�+'�&�&�-�, @ <�)A B**�+'�&�&�-�, @ C�����A ��������D���������

������ <�"����� &&� &��* @ ��������� �&� &��*

������ ���8���� ��� &��*E +&A -�&F-�* G H�� 0����� 2���� =H %���� ��� @ >�� ;�39I� �����((7��&��*�-'+�-� @ 8�"������ ��� �� ��� ��� &��*�%%> ���&��-'�

����� �

�� ���� ��� ��$� )���� � ������ ����������� �� ������� � �������� ���� ��� �� ���� � ���� ���� �� ����� ����� ������������ ���� ��� � ���� �������� ���� ������ ��� ������ ����� ������� ���� ���� "�� ��������� )������ ����� ��3����� ������� ���� �)��"���� #����

���� ������������ ���� ���� %�� �������������� ��� ������������ ��� �������

��� ������� ��� @ �� ���������� @ H��������� @ ��������� )����� @������������ @ �������� ���� ���

����

����

���

#��

Page 2: antiplasidal xanthone

�� ��������� �)��������� :9:�� ������ ����� ��������� ������� ���� �������� ���� � 5��3�� �:�&�� .&�� �1!/������������ 0�� �������� ������ ��� ������� � ����� � ������� ���������������� �� ������ ��������� ���� ������� ������������� ���� � �C���%�-�& ����������� .�� +� �2/� 8�������� ������ �� *� H<&(' .����3E 9��������� H�����/ ������� �� ��� ����� ������ ������ ����3 ������ �� +�F&(����� ��� ���� �� ���� ������ ������

������ � �� ��� �� ��� ��������� � ������ �� �!�"� �#��$� #��## �� #%� # �� � "�� ��� ����� ���������*��

&��� � ��� �� ���� ��� ���� ��� '� ����� ��� ��� .��( � ��*���/ ������� .(�J/ �������� � � ����� � ����� .&�� � / � ������ .( �J/� 0����)���� ��� ������� �� �( ������� ��� ����������� .��*�J� + ���/ �� ����� ����� .��� � +�� ���/ ���� ������0�� ������ ��)���� ��� �����)�� �� &' � �� ��� ��3�� ���0�� ����� ������ ��� ������ ������ ������ �� �� ���������� ������������7����� .��A�/ � "��� ' �� � ����E�����A �,�� .&&K/�

������������������������� �� ����� ��!������"�#�$�����!�����$��"�!�����%1������!��%���! .'/A ���� �(*F�(+ �:E 62A���) .� �/ L &'' .'�(�/� &(- .'�'+/� ��+ .'�'�/ �E �MA���) L ��-� ."/� �*'(� �(-*� �'*(� �'�'� �&-&� �&�* ����E �1�>�MA � L ��*, .*1� �� 1�(�� 1�(��/� ��++ .�1� �� 1�'�/� ��,' .�1� ��1�'��/� ��'( .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��+, .�1� �� +�I:1�/� '���.&1� �� & L + 1� 1����/� (�&' .�1� "�� 1�&�/� (��� .�1� "�� 1�&��/�*�&( .�1� �� 1�'/� *��* .�1� �� ��I1/� *�+� .�1� �� 1�(/� ���,-.�1� �� ��I1/� ��"������� ��� I:1&:1&:1&I1A '�&' .&1� ��& L * 1!� I:1&/� &��( .&1� �� :1&/� ��-& .&1� #� :1&I/� ��-,.�1� "�� I1/E �%A �'( L '*, .-�/� '&( .'�/� '�� .'*/� �-+.���/� �*( .'+/� �&� .&�/� ��+ .��/E ���� ������ �� :&+1�&I+A :*-�&� 1 *�-E ���A : *-�&� 1 +���

&��� � ��� �� (�� ���� ���� $ �� %� ��)���� � �� ��� .( � �& ���/� ������������� .&�&, �&' ���/ �� �������� ���"��� � ����� ��� ������� ���� ����������� �� &' �� 0�� ������ ��)���� ��� ��3���� �� ����� �� ��� ������� ��� ������ ������ ������ ���C���� ���� ������������7������ .(�A�/ �� ������������!��� � ����� � � $ .�����A ��, � �'K/ �� .%/ .�����A ��- ��*K/ �� ����� ������

����������������"������"����!������� ��!������"�#�$�����!�����$��"�!�����%1������!��%���! .$/A ���� &'&F&'� �:E 62A ���)

.� �/ L &'� .'�'-/� &(, .'�'*/� ��' .'��*/� �(� .��,�/ �E �MA���) L �'+�� ��'-� �&*+ ."/� �*,-� �*(�� �*�'��(+' ����E �1�>�MA� L ��*- .*1� �� 1�(�� 1�(��/� ��,� .�1� �� 1�'�/� ��,� .�1� �� 1�'��/���'' .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��,� .�1� �� +�I:1�/� '��� .&1� �� & L +1!� 1����/� (�&� .�1� "�� 1�&�/� (�&+ .�1� "�� 1�&��/� *��� .�1� �� 1�'/�*�'' .�1� �� *�I1/� *�,* .�1� �� 1�(/� ���(, .�1� �� ��I1/� ��"�������� ��� I:1&:I>1&A '�(- .&1� �� I:1&/� (�(+ �� *�(- .&1�&N"�� >1&/E �%A�'( L '*+ .+�/� '&' .&,/� '�& .'�/� '�- .&,/� �-*.���/� �*+ .(,/� �&- .��/E ���� ������ �� :&*1&-I+>A : **�,� 1 *���> ���E ���A : **�+� 1 *�'� > ����

����������������"������"����!������� ��!������"�#�$�����!�����$��"�!�����%1������!��%���! .%/A ���� &��F&�� �:E 62A���) .� �/ L &'( .'�',/� &*� .'�'+/� ��( .'�&-/ �E �MA���) L ��+� ."/� ��,' ."/� �**�� �*�-� �(,( ��F�E �1�>�MA� L ��*, .�1� �� 1�(�/� ��+* .�1� �� 1�(��/� ��,' .*1� �� 1�'�� 1�'��/���', .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��,& .�1� �� +�I:1�/� '��( .&1� ��4 L + 1!� 1����/� (�&�� .�1� "�� 1�&�/� (�&+ .�1� "�� 1�&��/� *�'& .�1��� ��I1/� *��� .�1� �� 1�'/� *�+( .�1� �� 1�(/� ���** .�1� �� ��I1/���"������� ���A I:1&:I>1& '�*& .&1� �� I:1&/� (�+� �� *�+(.&1� &N"�� >1&/E �%A �'( L '*+ .+*/� '&' .���/� '�& .'*/� �-*.+*/� �*, .&*/E ���� ������ �� :&*1&-I+>A : **�,� 1 *��� > ���E���A : **�(� 1 *�(� > &�,�

&��� � ��� �� ���)�� ���� ���� �* �� ��� ����� � �� ��� .( � �& ���/ � ����������������.&� �J/ �� ����� ������� .& / � ���������������� .���J/ ��� ������� �� �� ����������� �� ��( �� 0�� �������&�����)������ .&�( �J� �� ���/ ��� ������ 0�� ��������)���� ��� �����)�� �� * � �� ��� ��3�� ��� 0�� ���������� ������ ������ ������ �� �� ������ ���� �� �� ���������7������������ .'A(/ � � � ����� ������ � �* .�����A��& � �K/ �� �� .�����A ��( � &*K/�

��)�����������$��"���! ��� �� ����� ��!������"�#�$�����!�����$��"�!�����%1������!��%���! .�*/A ���� �&,F��� �:E 62A���) .� �/ L &'' .'�(�/� &*& .'�('/� ��& .'��-/� �(� .��,(/ �E�M.:1:��/A ���) L ��,- ."/� �*''� �(-,� �'*�� �'�� ��F�E �1�>�MA � L ��*, .*1� �� 1�(�� 1�(��/� ��,� .�1� �� 1�'�/� ��,'.�1� ��1�'��/� ���, .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��,� .�1� �� +�I:1�/� '��� .&1��� & L + 1!� 1����/� (�&' .&1� "�� 1�&� �� 1�&��/� *�&, .�1� �� 1�'/�*�+� .�� 1�(/� ���'+ .�� ��I1/� ��"������� ��� &NI:1&�

:1.I/:1&A '��& �� '�&- .�1� ��� & L &� �� 1! �� �1� ���& L �� �� 1!� I:1&/� '��* �� '��, .�1� ��� & L &� �� 1! �� �1���� & L �� �� 1!� I:1&/� ��'' .&1� �� &N:1/� &�+, �� &�-( .�1���� & L �� ' 1! �� �1� ��� & L '� �� 1!� :1&/� &�,& �� &�-( .�1���� & L �� ' 1! �� �1� ��� & L '� �� 1!� :1&/E �%A �'( L (&&.���/� '+, .,'/� '** .+*/� '(� .,'/� '�+ .&-/� '&& .�'/� '�,.&'/� �-' .'�/� �+' .�'/� �*�.�(/� �&� .�'/E ���� ������ ��:��1�'I,A : *-��� 1 *�*E ���A : *-��� 1 *�,�

����������������"���! ��� �� ����� ��!������"�#�$�����!�����$��"�!�����%1������!��%���! .��/A ���� �',F�'- �:E 62A���) .� �/ L &'' .'�(�/� &(- .'�'-/� ��( .'�'�/ �E �MA���) L ���* ."/� �*''� �(-*� �'*(� �'�� ��F�E �1�>�MA� L ��*, .*1� �� 1�(�� 1�(��/� ��,� .�1� �� 1�'�/� ��,& .�1� �� 1�'��/� ���+ .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��,� .�1� �� +�I:1�/� '��, .&1��� & L + 1!� 1����/� (�&( .&1� "�� 1�&� �� 1�&��/� *�&- .�1� �� 1�'/�*�,& .�1� �� 1�(/� ���'� .�1� �� ��I1/� ��"������� ��� I:1&�

:1.I/:1&A'��� �� '��� .�1� ��� & L &� �� 1! �� �1� ���& L �� �� 1!� I:1&/� ��'� .�1� �� :1/� &�,� �� &�-' .�1� ���& L �� ' 1! �� �1� ��� & L '� �� 1!� :1&/E �%A �'( L '** .�,/�'*( .,�/� '&& .(,/� '�� .+&/� �-' .���/� �+, .&�/� �*� .&�/� �(&.&�/� ��- .&-/� �&& .�(/E ���� ������ �� :&+1��I+A : *-�(� 1 *�(E���A : *-�,� 1 *�,�

&��� � ��� �� �����)� (�� ���� ���� �% �� #*9����������� .��( �J/ ��� ����� � � ����� � ��)��� ����� ��� � �� � �* .(��� ����/ � ������ .( �J/ �� ��� ������� ��)����� ���� �����)�� �� * �� 0�� ����� ��� � �������� ��� � ��� �� �� �� �)���� ����� 0�� ������� ��� ����

������������� � � �� �������� ���� ��� ��$ ����� �� �%%&' (�) #��*#�&

����

����

���

#��

Page 3: antiplasidal xanthone

��� ������ ������ ��� C���� ���� ������������ �������� ��)����� � � �% �� #*�

����������������"�����������*�*���!�������� �� ����� ��!�������"�#�$�����!����$��"�!�����%1������!��%���! .�%/A �����',F�'- �:E 62A ���) .� �/ L &'' .'�(�/� &(- .'�'-/� ��( .'�'�/�E �MA ���) L ���* ."/� �*''� �(-*� �(+���'*( ��F�E �1�>�MA� L ��*- .�1� �� 1�(�/� ��,� .�1� �� 1�(��/� ��,& .*1� �� 1�'�� 1�'��/����( .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��,� .�1� �� +�I:1�/� '��, .&1� �� & L +1!� 1����/� (�&� .�1� "�� 1�&�/� (�&* .�1� "�� 1�&��/� *�&- .�1� �� 1�'/�*�,& .�1� �� 1�(/� ���'& .�1� �� ��I1/� ��"������� ��� I:1&�

:1.I1/:1&>.:1�/&A '��' .&1� �� I:1&/� '��' .�1� �� :1/� &�(&��� &�*& .&1� &N��� :1&/� &��- �*1� �� >.:1�/&�E �%A �'( L (��.�&/� '�� .(/� ��- .-/� ��& .��/� (, .���/�

���������������$��"�����������*�*���!�������� �� ����� ��!������"� #�$�����!����$��"�!�����%1������!��%���! .#*/A���� -,F��� �:E 62A ���) .� �/ L ��& .&�++/� &*( .&�-�/� &'+.&�,*/ �E �MA ���) L �'&�� &-��� �+����*&�� �(,�� �'(�� �&*���F�E �1�>�MA � L ��*+ .*1� �� 1�(�� 1�(��/� ��,� .�1� �� 1�'�/���,( .�1� �� 1�'��/� ���( .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��,� .�1� �� +�I:1�/� '��& .&1� �� & L + 1!� 1����/� (�&� .�1� "�� 1�&�/� (�&� .�1�"�� 1�&��/� *��� .�1� �� 1�'/� *�+& .�1� �� 1�(/� ���'( .�1� �� ��I1/���"������� ��� &NI:1&:1.I1/:1&>.:1�/&A '��'F'�&� .*1��� &NI:1& �� &N:1/� &�(� �� &�*& .'1� &N�� &N:1&/� &��(�*1� �� &N>.:1�/&�E �%A �'( L *�� .�+/� *�& .,-/� (�� .�,/� �(�.,/� �&� .�&/� ��& .&+/� (, .���/�

&��� � ��� �� ((���( � ��� # �#"1��� � ������� ��� ������ �� �������� ������ � �'��!��+��" � #� .��( ����/ �� �( �� �� ��� ������ ���� �������� ������� �� � �� ����� ��� �� � ��� �� ��� ��� ������������ ������� ���� ����� �� �( �� � ���� �� �)���� ����� � �������� ;���� ����� � # .�����A (�' � /� #' .�����A (��� /� #! .�����A (�& � /� #+ .�����A (�+ � / �� #" .�����A (��� / ���� �������� "� ���������

&��� � ��� �� (�� ���� ��� #$� ����� � ������ ��� .� � &�' ���/ � ����������������� .& �J/ �� ����� ������� .��� / � ����������������.& �J/ ��� ������� �� �� ����������� �� ��( �� 0�� *�*����������������� ������� ����������� .��( �J� * ���/ ��������� 0�� ������ ��)���� ��� �����)�� �� * � �� �����3�� ��� 0�� ������� ��� ������ ������ �� ������ ������ �� ��������7������������ .'A(/ � � � ����� ������� #$E �����A *,�� .*+K/�

+�)�������%��"�>�>��!��������!�������#��!������ �����!�����$��"�!�����"�"���!���� �����,��"�"-�����!������! .#$/A���� ���F��& �:E 62A ���) .� �/ L �(* .��-+/� ��- .'�'�/� &*�.'�('/� &'( .'�(�/ �E �MA ���) L �'&� ."/� &-,�� �*'�� �*�� ��F�E�1�>�MA � L ���( �*1� �� &�.:1�/&�� ��*( .�1� �� 1�(�/� ��,' .�1��� 1�'�/� ��,' .&1� �� & L + 1!� 1�'/� &�+� .&1� �� & L + 1!� 1��/���+,� .�1� �� ,�I:1�/� '��& .&1� �� & L + 1!� 1���/� (�&& .�1� "��1�&�/� *�&& .�1� �� 1��&/� *�*( .�1� �� 1���/� ���+( .�1� �� (�I1/���"������� ��� I:1&:1&>.:1&:1�/& A'��- .&1� �� & L + 1!�I:1&/� ���� .&1� �� & L + 1!� :1&/� &�+� .'1� #� &N>:1&/� ���&.*1� �� &N:1�/E �%A L �'( (�- .��/� '�� .�/� �*+ .��/� &-( .�/�,* .���/�

&��� � ��� �� ���(�� ���� ��� %���� ����)��� .& / � ������ .�& �J/ ��� ����� �������� � � ����� � �� ��� .(��� � ��& ���/ � -,K ������ ���� ., �J/� 0�� ��)���� ��� ������� �� �� ������������� ' �� ��� ������� ���� ����� �� ��������� ���� ������ 0������� ����� ��� ��������� �� ������ ���� ��K ����� ���"���� ����� �� ������ 0�� ����� ����� ��� ����������� ���� ��� 0�� ����� ����������� ��� �������� �� ������� ������ ������ ��E ����� ���� ������������ � � � ����� ��� �����������!�� ��� ������ � ��� ����� �������E �����A �'�� .&(K/�

+�%����������#��!������ ���������������!����$�����"�"����!���� �����,��"�"-�����!������! . /, ���� �+(F�++ �:E 62A���) .� �/ L &'& .'�(&/� &(* .'�'*/� ��- .'�'�/ �E �MA���) L ��+� ."/� ��-,� �+&�� �*'(� �*�� ��F�E �1�>�MA� L ���+ �*1� �� &�.:1�/&�� ��*� .*1� �� 1�'�� 1�(�/� ��,� .&1� ��& L + 1!� 1��/� &��( .&1� �� 1�&�/� &�+� .&1� �� & L + 1!� 1�'/���'( .&1� �� 1���/� ��,' .�1� �� ,�I:1�/� *�&� .�1� �� 1��&/� *�(�.�1� "�� -�I1/� *�,& .�1� �� 1���/� ,��, .�1� �� I L :1/� ���,�.�1� �� (�I1/E �%A �'( L '(* .,/� '�� .,�/� �-( .,�/� �,� .*&/��*+ .���/� �(( .**/� ��- .+,/� �&- .&(/E ���� ������ ��:&(1&,I,A : **�,� 1 *�&E ���A : **�&� 1 *�'�

&��� � ��� �� ���� ���� ' �� !�� ��� .(�� � / � ������ .& �J/ ��� ���� � ��� ���7����� �� ������� ���� � ������ � !� �� '� ��� ��� �������� ���� ����� "�������� .(� � /� ����� ������ �� ����� ��� ������ ��)���� ��� ��3�� ��� 0�� ����� ���������� ������ ������ ������ �� �� ������ ���� �������������7������ .��A�/ � � � � ����� ���� � ' .�����A -'� �&&K/ �� ! .�����A �'*� � ��K/�

������.��������� ��!������"��"��������!������#��"����!������%1������!��%���! . '/A ���� &&&F&&' �:E 62A ���) .� �/ L &'&.'��'/� &(+ .'��*/� �&� .'�'(/ �E �MA ���) L �&(-� �*-,� �*'+��*��� �(,�� �'** ��F�E �1�>�M .:9:�� B 9�%I��*/A � L &�-,.&1� �� & L + 1!� 1���/� ��+, .�1� �� I:1�/� ��,, .&1� �� & L + 1!�1�&�/� '�'& .&1� �� 1����/� '�*+ .�1� "�� I1/� *��* .�1� �� 1�'/� *�-�.�1� �� 1�(/� -�-� .�1� �� I L :1/� ���� .�1� "�� I1/� ���&( .�1� "��I1/����', .�1� ����I1/E �%A�'( L �*� .'�/� �'& .�(/� �&- .���/���� .��/� ��� .,+/� &,* .&�/� &+� .�,/� &(+ .&�/E 1M��%A �'( L�*���+*� .�B/� ������ �� :�,1�*I,A �*���,'(�

������.���������� ��!������"�#�$��"��������!������%1������!��%���! . !/A ���� &��F&�� �:E 62A ���) .� �/ L &'& .'�(�/� &(*.'�'&/� ��+ .'��+/ �E �MA ���) L ��*���*''��*�&� �(*, ��F�E �1�>�M .:9:�� B 9�%I��*/A � L &�+* .&1� �� & L + 1!� 1���/� ��'(.&1� �� & L + 1!� 1����/� ��*( .�1� �� +�I:1�/� ��*( .&1� �� & L + 1!�1�&�� 1�&��/� '�(( .�1� "�� I1/� *��( .�1� �� 1�'/� *�*� .�1� �� 1�(/�-�-' .�1� �� I1/� ����- .�1� �� I1/� ���(+ .�1� �� ��I1/E �%A�'( L�*& .&,/� �'' .��/� �&- .&&/� ��� .���/� &-+ .�(/� �'' .��/E ���������� �� :�,1�,I,A : (-�+� 1 (��E ���A : (-�+� 1 '�-�

�� ����� �����(��� �� ��( � � � ����0�� �������� �� � ���� ������������ ����� � ��� � � ������ ���� ����������� ����������� ��� � ��������� � �����)�����)����� �������� ����� � 9��$����� �� �����,�� � "����� &�� �J ���#��� � (K ���� ��� ���� ������������ ���K ����������� � �� ���� ��� =� .����#����

������������� � � �� �������� ���� ��� ��$ ����� �� �%%&' (�) #��*#�&

����

����

���

#�"

Page 4: antiplasidal xanthone

�� ���������������������/ ����� ��-� �� ����� �� ��� ��������"���� ���� &( �J � ����������� ������ �� �����#����� ��������� .������ ���� �������� ����� �� �9�%I �� ��� ���� �������� � 9�%I ��� ����K �������� � ������ �������� ����/ � -*����� ��������� ������ ����O����� $��P ������ �� &' � �� �+ �: ���� � ��� ������ �&( �J � ��( �:� ��)�����)����� .�������� ���� ��� � &,�� :�7���� ��������E 5��3� ��������� 6=/� ����� � ������� ����"��� �� �, �� ��������� ���� ��� ����� ��� ���� ���� � ���� ��"�� ������� .?����� ���� -�' �1E ?�����E ��������� 6=/� �� ����� ���� ��������� ������ 0�� �������� ��� ��� ������ ����� ��� ��� ��������� � � ��#��� ��������������� .5��3�� ���� J%��,��E 5��3��E <������� :��6%�/� 0�� �:(� ����� .(�K ���"��� � �������� ��� ��������� ������� � ����/ ���� "����� ��� ��� ��� ����������� ��� ��� C��� � ���� ��������� ��� ������� � ����������� �� ��� ������� ���� �)������� �� ���� Q %9- :���#������ ���� �� ���� ��� �� ��������

�������

9�� � ������� ��������� ����� "�� ���� ���� ����� ��������"�� �������� �� � � ���� � ���� � ��"������ ����� "�� �����"��!��� >������ ������� �� � ���������� �� ��� �� ��������� ��� "�� � ���� �� "� ������ ����"��!��� ��� ��� .�/ ��� �� ������ � ������ ����)� ����E ����� ���� ��� ��� �� ���� � ���� � ����� � �� ��� � � ���� �����"���� ��� "� ������� ���� � ���� ���!���� <��������!��� � ��� ������ ���� ��� �������� � �������� � "$����� � �� ���� ��� ������� �� � ������ ������ #� #� 0���� ������� ��� ����� ���� ���� � �� ��� �� �� "� �� � �� � ��� "�� ���� ���� ���� ���� ��� �� � !���� ��� ���������� 0�� ���������� � ��� ���� ��� �� ���� ������� "� ������������ �� ��������� �����

�� ��� .�/ �� ��� ���� ��� �� .#� !/ ���� ������ � ����� ���� �������� ���� ��� ����� =� .����#���� �� ����������������������/� 0�� ���� ��� � ���� ����� ��� ���������� �� ��� �������� ��#����� � ���"�� ������� �������� ���� "� (�K .�:(�/� �� ��� ������� ��� ��� � 0�"�� �� ��� ��� .�/ ���"���� �������� ���������� ���� � �:(� � �+ ���9��� ��� �� ���� � ����)� ��� .#/� ���� ��� . / �� ��3������ ���� .�# �� � / �� � � "�� ����)� ���� ������ �������� � ���� ��� .�:(� R�+ ��/� 9�����)������ ���� ��� ��.+ �� "/ ��� � �� � ������ ���� ���� ������� � ������)������� ��� �������� �� *�I1 .!/ �������� ��� ���� ���.�:(� L +�' ��/� %�"������� ���� � ����)������ ��� .'/ ��������� � � ������"�� ���� ��� .�:(� L (�� ��/� 0�� ���"��������� ��� �� .$ �� %/ ����� �� ������ ���� ��� .�:(� L '�( ��,�� ��� �������� ���/� 0�� ������� ���� ��� ��� "��� �� �������� ��� �� ���� ��3����� ���� .�'�##/ .�:(� S � ��/� � ����� � ���� � ��� ���"����� � ����� ���� ��� ��� ��� ������������ ����� .# �#"/ ���� ��� ������ "�� ����� ���� ����� ��� ���� � �� ��������� :����!��� � ��� ����� ��������� .#$� �/ � ��� ���� � ��� ���� ��� �� ��"��������� ��������� ������� ��� .�:(� R & ��/� � ������� ������� � ���� ��� ��� � ����� � ��� ���� � �����!�� ���� ��� � # .�:(� L ��* ��/� 9�������� � ��� ����� ���������� ��� ��� . � !/ ��� ��������� � ���3�� ������� � ������������ ���� ��� .�:(� R &� ��/�

����� � �� ����� ����� � �������� ��� �� ������� ������ �� ��������

�������� ��� ������ ���� ��������� � �

� �� � � � � ���������� �� � �

� �� � � � ��� � �

� �� � �! � � �"��� � �

" �� � ���������"�! � � � #$� � $�

+ �� � �! � � ������"�����"� �$% � $�

& �� � ������"�����"�! � � � �& � �

( �� � � � ������"�����"� � �'

, �� � �! � � ����"(�� %$# � $�

# �� � ����"(��! � � � '$� � $%

�% �� � � � ������"���� &$� � $�

�� �� � ������"����! � � � �� � �

�� �� � � � �����������( �' � �

�� �� � �����������(! � � � �� � �

�" �� � ������(���������! � � � $� � $ �

�+ �� � � � ������(��������� �$# � $�

�& �� � ������(������! � � � $& � $ �

�( �� � ������ ���(������! � � � $� � $ �

�, �� � ������"�����(���������! � � � $ # � $ #

�# �� � ������"�����(������! � � � $& � $ �

�% �� � � � ������"�����(������ $& � $ �

�� �� � ������"�����(���������! � � � $& � $ �

�� �� � � � ������"�����(��������� $� � $ �

�� ������)����� ���� � �" $�# � $ �

�" ������)����� ���� � �+ $# � $ �

�+ ������)����� ���� � �& �$# � $�

�& ������)����� ���� � �( $�# � $ �

�( ������)����� ���� � �� %$' � $�

�, �� � ������(��������� � �

�# �� � ������(������ � �

�% �� � ���������(������ � �

�� �� � ������"����� (������ &$ � $�

�� �� � ������"����� (��������� $& � $ �

�)����*+�� $#, � $ �

�� � ��

�" � �'

�+ � �'

������������� � � �� �������� ���� ��� ��$ ����� �� �%%&' (�) #��*#�&

����

����

���

#�+

Page 5: antiplasidal xanthone

.������

0�� ������� � ���� ����� �� � ��� ���� ����� � �� ������ � ������� ������������ ���� ��� � ��� � ���� ���� ��������� ���������� � ��� �� ��� ��������� ���� �� � ��$�������� ������������ ���� ��� � ��� ������ <�� ��� ��������������� ��� ��� � ���� ��� �������� �� "� ����� ��� 0��"��� ���� ��� ��� ����� �� "� ��� ������ � ��3����� � �����)���3����� ���� � ������ � � "�� ������ ����)� ���� .�'�##/� 6���������� ��� ��"�� � ������ ���� ����� � ������������ ��� ������� � ����� �� ��"�� � ����"� � ��� ��� ����� >� ���������� ��� �:(� ����� � �'/ �+��%/ #� ������� � ���� �� #$� � �� ��� ���� ��� ������� ���I1 �� :�&������ ��������� ���� � ����� ��� ������������� ���� ��� � ��������� )������

0�� �������� � ���"��� � �� ���� ��� ���� "��� ���� �� ��� ���� ��� �� �� � ����� �� ���� ��� �� 1�� ��� �� ���"�� �� ����� ���� ����)�)����� �)��� ����� ������������� ���� ��� ���� � ������ � ���"�� �����)�� ���� ���������"� ���"��� �������� ���!� ������� � ������ "������ ���������� �������� ������� ������ � ���� ��� �)�� �������� ���� �������� ����� �� ���� � ��� �"� �-�� ��(��<���������� �� ��� ������� "�� "��� �� ���� ������ )������ ���� ��������� � ��3�� ���� �� ������ � �� * ����������"�� ��� � ���� �� ��� ������������ ���� �������� ���� �� �� ��� ��� � ���������� �������� ������ ��� ���� � ����� �������� ��� ������������ ���� ��� � �����)�)����� ����� ��(�� �� ������ � "� ���������� �� ����� �� � ��������� ����)�)����� �� ��� ��3����� ���� ���� �� ��� "� � ������� ��������� � ����� ����� � && ������������ )����� ��� /��� ����� ���!����� �� �������!����� ����� ���� ��� ��� ���� � ������ ���� ����)� ����� � ��� ����+������� �� ��������� � ��� &� ��,������� �&��� ��� ��� )� ����� )����� �� � "����� � ������ � ��� ����������� ���� ��� � � ���� ����� ������� �&���

�0��������(����

0��� ��3��� �������� "� ��� ��������� <����� �� %������ .%����/� 8? �� � %��� M������� %����� � ��� 0������M������� <���

���������

� H���� 8� I����� 48� >��� <� 9������ 8� J�)������� M� 5�3� < �� ����������A ������ ������ � ����� ��� ���� ��������� �� � ������� � ��� �� �������� �� �� ������� J���� �� 9�� &��&E &A(*'F+�

& J�� ��?������� 8� :��� %J� 0� �J:� H �J� %������������� ��� ������������ � ������������� �� ����������� �������� 5�� ���:���� &���A &+&-F�,

� ����� =� >�������� ;� �������� �� ������� �� =�� 1%� ?����� ; ����� %������������� ��� ����������� � #�������� ���"��"���� ��3������ �� � � ����������� ���� ���� C�� 4 ��� :��� �---E �'A ��++F,�

' :������ ?C� H��� 9?� %���� 8� �"������ �� 8�� �� 09� :������� �� ����������� ���� ��� � ���� � ��� �������� �� �.!����!�� � ���� 8���� ��� �--+E *�A &+�F&

( ����3��� >� ����#�� 1�� 0����� %� ���3�3� %� 1��� 0� ="������ ��>�� ����������� ��� � ������� ��� )������!�! ���� ������5�� ��� :��� J��� &���E ��A &''(F+

* J�3������������� =� :������������?� M�� �� �� >� =�� 3��� 4�T����� ���� ����������� ���� ��� ��� ������ ����� 8���� ����--,E *'A &,�F&

+ J�3������������� =� 8���� ����� 0� =�� 3��� 4� ����������� )������ ��� ������ ��0�� 8���� ��� �--,E *'A +�F&

, ���3� �� 4�������� �� M�3����� =� 9������3�$�� =� 0����������0��"������ ;� 8��)����� � �� 5� �� )���� ��������� ��� �������� �� �� ����� �� �������� 4 >�� 8�� &���E *'A���(F,

- � ��������3 �2� ?���� M?� 5����� �� 18� 1������ 94� M�����=� T����� �� ����������� � ���A ������� � � ����"�� ��� ������ <C5% J��� �--+E '�-A *+F+�

�� =���� 4T� ?���� M� 8��� 91� 1������ 94� M���� �� I�����!��� �)����� �� ����������� ���� ���A ��� ��*�"�����������������3)��)���� ������� �������" � ��� :������� &��&E '*A �''F(�

�� ����"�����3��?� ?����������� 8� 8� ������� %� �������"��� ����� ����� � �������� ��������� ��� ������ ���������� J� 4 %�� %�0������ �-,*E �&A &�-F'&

�& ?������� 8� I ��3�� �� 8����� 4� :��� =9� 5���� J� �� ��� ����"��� ��� )����� � ��������� � ���� �� ������ ���������<��� M���� M�� �--(E &�A �+(F,'

�� H����3����� :� %��3��������� 9� =�������� J� >�!������%=8H� C����� � �� ���� � )���� ��� ������ ���������� J��� ��������� ���� �� ���������� �������� ���� 4 C)� 5���-,�E �,A ,'�F*

�' 2������3 �4� 9� 5���� 0� ����� %� 8������ J�� 8�������� �� ����� ������ �� ����������� � ���� ������������� ����.1�2/ ������� 8���� ��� �--,E *'A -+F��-

�( M���� �� =���� 4T� ?���� M� T����� �� ����������� � ���A ����� ���� ��� � ���� �� �����!���� :��� ��� :��� &��(E �&A&(�-F'-

�* ����"�����3��?� 8����� 4� 0���� ?:� :��� =� ���"��� � ��������� )����� "� ��������� )����� ���� �� ��� �� ����<��� M���� M�� &���E ��A *'�F(-

�+ J� TU� 1������ �� ����"�����3��?� 0���� 5� 0���� 8:� 8��� H�����"��� � ��3����� ����� 3����� �� � � ������ ���������"��� ���������� "� ��������� )������ :��� 5�� ��������--,E ��'A �&�F'�

�, 9��$����� MC� :������ :4� 1���� 49� :����� 4:� V�������� � ���������� � ����������� ���� ��� � ���� "� � ������������ ����������� �����#��� �������" � ��� :������� �-+-E �*A +��F,

�- 0����� %� 5���� H1� M�������� � �� 0��� ������� � ������������ ��� � ����#��� �� ������������ "� � ���� ������ 0���M %� 0�� ��� 1� �-,�E +(A &+�F�

&� 1�� �C� 1����"��) 44� 9� �� I� J�"���� �� H������� 8� M������ 8� ������������ )����� ��� /��� ����� ���!����� �� �������!������ J��� %�� &��'E +(A ��++F,(

&� <��� 4� >3� ���3 �C� M�3� � H� 0� <� 8���� �H� 1����������� 1����� ����������� ���� ��� � ��� )� ����� )������ � 0����� 8������� &���E -+A *,�F,

������������� � � �� �������� ���� ��� ��$ ����� �� �%%&' (�) #��*#�&

����

����

���

#�&