„Übertragung von Evidenz –Spiel ohne Grenzen?“ · Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik(PD) in der Pädiatrie • Heterogene Patientengruppe (Neugeborene, Säuglinge, Kinder,

www.hhu.de© Stephanie Läer1

„Übertragung von Evidenz – Spiel ohne Grenzen?“

Arzneimittel für Kinder: Der Stellenwert pharmakodynamischerund pharmakokinetischer Modelle

IQWiG‐Herbst‐Symposium am 24. und 25. November 2017 in Köln

Prof. Dr. med. Stephanie LäerInstitut für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie

Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf


Vorhersagen sind zur Steuerung von Schutzmaßnahmen der Bevölkerung unverzichtbar

Leitendes Ziel:Valide Klima‐ und Wettermodelle

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Modelle und Simulationen in der Arzneistoffforschung –belastbare Forschungsmethodik

Etheranästhesie und Physiologie (Buchanan 1847)

Kompartimentmodelle und Physiologische Flussmodelle (ca. ab 1950)• Einfluss von Physiologie und Blutfluss ins Gehirn • Clearance Konzepte (renal/hepatisch)• Verteilungsvolumen von Arzneistoffen• Bioverfügbarkeitstheorie

Moderne Pharmakokinetik (Michaelis und Menten 1913, Teorell 1937, Widmark und Tandberg 1924; Dost 1953)

Physiologiebasierte Modelle unterstützt durch • Hochempfindliche und – spezifische bioanalytische Methoden• Moderne Computertechnologie mit schnellerer Hardware und intuitiver Software

Populationspharmakokinetik/‐dynamik (ab Sheiner 1977)• Identifizierung von pathophysiologischen Faktoren mitEinfluss auf das Dosis‐Konzentrationsverhältnis

Kriterienkatalog für die Güte der Vorhersagefähigkeit

© Stephanie Läer3

www.hhu.de© Stephanie Läer

In der Pädiatrie werden besonders zwei PK/PD Verfahren eingesetzt: 1. Populationspharmakokinetik/‐dynamik

• Identifikation von Einflussfaktoren in der Population auf dasDosis‐Konzentrations/Dosis‐Wirkungsverhältnis

• Datensets mit wenigen Messwerten pro Patienten 2. Physiologie‐basierte Modelle mit der Möglichkeit von Extrapolationen

• „first in child“ Dosierungsschemata

Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) in der Pädiatrie

• Heterogene Patientengruppe (Neugeborene, Säuglinge, Kinder, Jugendliche) • Kleine Patientenzahl• Hohe ethische Anforderungen: Möglichst wenige invasive Massnahmen

4


Kontinuierliche Reifung und Entwicklung von Physiologie und Anatomie

Was sind die besonderen Anforderungen in der Kinderheilkunde?

5 Kearns et al., N Engl J Med 2003;349:1157-67


Kontinuierliche Reifung und Entwicklung von Physiologie und Anatomie

Was sind die besonderen Anforderungen in der Kinderheilkunde?

Integration von entwicklungsbedingten Reifungs‐ und Wachstumsprozessen in die pädiatrischen Arzneimitteltherapiekonzepte

6 Kearns et al., N Engl J Med 2003;349:1157-67

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Begriffe und ihre Definitionen

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PharmakokinetikProzesse der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung sowie die Ausscheidung des Arzneistoffs in Abhängigkeit von der Zeit

PharmakodynamikWirkung von Arzneistoffen im Organismus in Abhängigkeit von der Konzentration

ModellbildungMit mathematischen Formeln einen Prozess beschreiben und quantifizieren

SimulationVerwendung eines Modells für quantitative Vorhersagen

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delta

Herzfrequ

enz(%)

0

20

40

60

80

100

50

60

70

80

90

100

72 75 78 81 84Zeit (h)

Zieldosis

Beispiel für die Modellbildung nach dem Prinzipder Pharmakokinetik – Pharmakodynamik

© Stephanie Läer- 8 -

Beispiel eines Patienten: Herzfrequenzreduktion eines 1.2‐jährigen Patienten mit Herzinsuffizienznach Initialdosis (0.09 mg/kg) und Zieldosis (0.7 mg/kg)

0 3 6 9 12Zeit (h)

0

20

40

60

80

100

Carved

ilol (ng

/mL)

50

60

70

80

90

100Initialdosis

PHARMAKODYNAMIK/

PHARMAKOKINETIK

SIMULATION

MODELLBILDUNG

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Beispiel zum Einsatz von Populationspharmakokinetikin der Pädiatrie

© Stephanie Läer9


Erstellung eines populationskinetischen Modells auf der Basis von pädiatrischen Studiendaten

0

50

100

150

200

Carvedilol-Konzentration [µg/l]

Vorh

erge

sagt

e Ko

nz. [

µg/l]

AllometrischesModell

FinalesModell

r 0,695 0,859

OBF -429,320 -482,987

0 50 100 150 200Median (durchgezogene Linie) und 10te und 90te Perzentile (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils

Zieldosis 2 x 0,35 mg/kg, n=17 Patienten

Initialdosis 1 x 0,09 mg/kg, n=21 Patienten

21 Kinder mit Herzinsuffizienz behandelt mit Carvedilol(Alter 1 Monat bis 19 Jahre)

Identifizierte Einflussfaktoren: Alter, Gewicht

Läer et al. 2002 Am Heart J; Albers S et al. 2008 Br J Clin Pharmacol

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4 = Erwachsener

3 = Jugendlicher

2 = Kind

1 = Säugling

Car

vedi

lol e

xpos

ure:

AU

Cτ[µ

g*h/

l]

0

1000

20003000

1 2 3 1 2 3 1 2 1 2 3 1 2 3

0.35 0.5 0.7 1.05 1.5(mgkg)

4

Simulation einer Carvedilolexposition vom Säugling bis zum Erwachsenen für ein Dosierungsschema

3

Einzeldosis in mg

Läer et al. 2002 Am Heart J; Albers S et al. 2008 Br J Clin Pharmacol

Simulierte Fläche unter der Konzentrations‐Zeit‐Kurve (AUC) bei unterschiedlichen Carvedilol‐Dosen in jeweils n=100 Kindern pro Gruppe

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Car

vedi

lole

inze

ldos

isB

ID [m

g/kg

]Empfehlung einer altersgerechten Carvediloldosierung

6 Monate bis 2 Jahre

<11 Jahre < 18 Jahre0

0.35

0.7

1.05

1.5

Erwachsenen-dosis

Albers S et al. 2008 Br J Clin Pharmacol

Zulassungsstudie bei der FDA als randomisierte Placebo‐kontrollierte Studie für Carvedilolbei Kindern mit Herzinsuffizienz (n=161; Alter 9 Monate bis 5 Jahre) war nicht erfolgreich. Intervention Carvedilol: 0,4 mg/kg; Carvedilol: 0,2 mg/kg, PlaceboShaddy et al. JAMA 2007; 298: 1171‐1179

Keine lineare Extrapolation von Erwachsenendosen zu Kindern!


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Physiologie basiertes Modellieren und Simulieren für die Pädiatrie


Figure modified from Norris and Adamson. Nature Reviews Cancer 2012;12:776-782.Modified after WHO classification system

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Physiologie basiertes Modellieren und Simulieren für die Pädiatrie


Figure modified from Norris and Adamson. Nature Reviews Cancer 2012;12:776-782.Modified after WHO classification system

Komplexe Zusammenhänge müssen in adäquaten Modellen abgebildet werden.

www.hhu.deVE

NO

US

BLO

OD

PO

OL

© Stephanie Läer- 15 -

PORTAL VEIN

ARTE

RIA

L B

LOO

D P

OO

L

Elimination

Elimination

Elimination

Elimination

Elimination

LUNG

BRAIN

HEART

BONEGONAD

FAT

MUSCLE

SKIN

KIDNEY

LIVER

GALL BLADDER

SPLEEN

PANCREAS

LARGE INTESTINE

WALL

SMALL INTESTINE

WALL

STOMACH

WALL

Modelle mit Integration von physiologischen und anatomischen Entwicklungsvorgängen

Physiologie/Reifung/WachstumMenschlicher Körper

Khalil F, Läer S. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:907461. doi:10.1155/2011/907461.

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Klinische Studie

VEN

OU

S B

LOO

D P

OO

L© Stephanie Läer16

PORTAL VEIN

ARTE

RIA

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L

Elimination

Elimination

Elimination

Elimination

Elimination

LUNG

BRAIN

HEART

BONEGONAD

FAT

MUSCLE

SKIN

KIDNEY

LIVER

GALL BLADDER

SPLEEN

PANCREAS

LARGE INTESTINE

WALL

SMALL INTESTINE

WALL

STOMACH

WALL

Kinder unterschiedlicher

Altersgruppen

?

Simulation der pädiatrischen Population

Khalil F, Läer S. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:907461. doi:10.1155/2011/907461.

Median (durchgezogene Linie), 10te und 90te Perzentile, minimale und maximale Werte (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils. Gemessene Daten mit Standardabweichung in blau.

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Beispiel zum Einsatz von physiologie‐basierten pharmakokinetischen Modellen (PBPK) in der Pädiatrie


LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 18

• Zulassungsstudien für eine neue Darreichungsform in der Pädiatrie für ein “off‐patent” Arzneistoff aus der Prioritätenliste der Europäischen Arzneimittelagentur für chronische Herzinsuffizienz (EMA 2012).

• Bislang nur zugelassen für Kinder mit mehr als 20 kg Körpergewicht.

• Flüssige Darreichungsformen sind nicht ausreichend stabil.

• Es bestehen bei Neugeborenen und SäuglingenSicherheitsbedenkenden.

Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents(LENA) Projekt unterstützt durch die Europäische Union (FP7)

Pädiatrische Arzneimittelentwicklung für eine oro‐dispersible Minitablette mit Enalapril


Great Ormond Street HospitalChildren‘s Heart Federation

KU LeuvenPharmaplex

Erasmus andUtrecht UniversitairMedisch Centrum

Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf• Drug use pattern in Europe• Formulation• Bioanalytical assays (PK&PD)• Modeling & Simulation: Dosing scheduleEthicareFormulation

Paracelsus Medizinische Privatuniversität Medizinische Universität Wien

Göttsegen György HungarianInstitute forCardiology

Univerzitetska dečjaKlinika Belgrade

Konsortialpartner im LENA Projekt(2013‐2018) Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents

Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents(LENA) Projekt unterstützt durch die Europäische Union (FP7)

Universitätsklinikum Eppendorf

ARTTIC

Insitute for Mother andchild health Belgrade


• Pharmakokinetische Daten über Enalapril and Enalaprilat bei Kindern

• Etablierung eines Dosisregimes für Enalapril für eine erfolgreiche Therapie

• Entwicklung einer systematischen Unterstützung zur sicheren Auftitrationder Patienten

• Interaktion der pharmakodynamischen Parameter des Renin‐Angiotensin‐Aldosteronsystems beschreiben

• Dokumentierte Evidenz über den sicheren Gebrauch von Enalapril über einenkurzen (2 Monate) und einen langen Zeitraum (12 Monate) in Neugeborenen, Säuglingen und Kindern

Ziele des LENA Projekts


• Pharmakokinetische Daten über Enalapril and Enalaprilat bei Kindern

• Etablierung eines Dosisregimes für Enalapril für eine erfolgreiche Therapie

• Entwicklung einer systematischen Unterstützung zur sicheren Auftitrationder Patienten

• Interaktion der pharmakodynamischen Parameter des Renin‐Angiotensin‐Aldosteronsystems beschreiben

• Dokumentierte Evidenz über den sicheren Gebrauch von Enalapril über einenkurzen (2 Monate) und einen langen Zeitraum (12 Monate) in Neugeborenen, Säuglingen und Kindern

Ziele des LENA Projekts

Genehmigter Pädiatrischer Prüfplan im August 2015


Literatur Erwachsenen ModellSimulation von Erwachsenen PK

StudienEvaluation des Modells mit experimentellen

Daten von Erwachsenen

PBPK modelling Software

Arzneistoff-spezifische Parameter

Experimentelle Daten von Erwachsenen

Allgemeine Modellstruktur

Anatomische und physiologische Parameter

1

2

Literatur Pädiatrisches Modell

Voraussage der Arzneimittelexposition in Kindern

Startpunkt für ein PÄDIATRISCHES DOSIERUNGSSCHEMA

Altersspezifische Parameter metabolisierende Enzyme 3

Dosierungsschema unter Einsatz von PBPK


0 5 10 15

050

100

200

Zeit [h]

Enal

april

[ng/

ml]

0 10 20 30 40

050

100

200

Zeit [h]

Enal

april

at[n

g/m

l]

Enalapril (Prodrug) Enalaprilat (wirksamer Metabolit)

Semi-logscale

Semi-logscale

0 5 10 15

0.1

0.5

5.0

50.0

0 10 20 30 40

0.1

0.5

5.0

50.0

Ergebnisse der Simulationen von Enalapril und EnalaprilatKonzentrationen nach oraler Applikation von 20 mg Enalapril (n=9)

Enzym Carboxylesterase 1

Median (durchgezogene Linie), 10te und 90te Perzentile (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils. Mittelwert der gemessenen Daten mit Standardabweichung in schwarz und blauen Punkten


Parameter vorhergesagt gemessen % Fehler

AUC0-t (ng/mL/h) 527.74 507.27 4.1%

Cmax (ng/mL) 49.20 46.49 5.8%

0 5 10 15

050

100

200

Zeit [h]

Enal

april

[ng/

ml]

0 10 20 30 40

050

100

200

Zeit [h]

Enal

april

at[n

g/m

l]

Enalapril (Prodrug) Enalaprilat (wirksamer Metabolit)

Semi-logscale

Semi-logscale

0 5 10 15

0.1

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0 10 20 30 40

0.1

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Ergebnisse der Simulationen von Enalapril und EnalaprilatKonzentrationen nach oraler Applikation von 20 mg Enalapril (n=9)

Enzym Carboxylesterase 1

Median (durchgezogene Linie), 10te und 90te Perzentile (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils. Mittelwert der gemessenen Daten mit Standardabweichung in schwarz und blauen Punkten

Parameter vorhergesagt gemessen % FehlerAUC0-t

(ng/mL/h) 212.65 219.08 -2.9%

Cmax (ng/mL) 111.03 144.52 -23.2%


Basierend auf der relativen Proteinexpression. Data von Zhu et al Drug Metab Dispos. 2009, Shi et al J Infect Dis 2011

y = 0,1491ln(x) + 0,5704R² = 0,9964

0

0,4

0,8

1,2

0 3 6 9 12 15 18

Rel

ativ

e C

ES1

Expr

essi

on

Alter (Jahre)

Reifung des Enzyms im kindlichen Organismus

Carboxylesterase 1 (CES1)

LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27

Enal

april

Expo

sitio

n (h

* ng/

ml)

Altersgruppe (0 Tage bis 18 Jahre)

26

Enalapril/Enalaprilat Exposition (AUC0-48) in den pädiatrischen Altersgruppen von 0 Tagen bis zu 18 Jahren

Enalapril Dosierung 0.143 mg/kg (equivalent zu 10 mg für 70 kg)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27En

alap

rilat

Expo

sitio

n (h

* ng/

ml)


Enalapril-ExpositionEnalaprilat-Exposition (wirksamer Metabolit)

Boxplots mit Median, 25te und 75te Perzentile, minimale und maximale Werte, n= 100 simulierte Patienten pro Altersgruppe

LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295

0

200

400

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1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27

Enal

april

Expo

sitio

n (h

* ng/

ml)


27

Enalapril/Enalaprilat Exposition (AUC0-48) in den pädiatrischen Altersgruppen von 0 Tagen bis zu 18 Jahren

Enalapril Dosierung 0.143 mg/kg (equivalent zu 10 mg für 70 kg)

0

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1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27En

alap

rilat

Expo

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* ng/

ml)


Enalapril-ExpositionEnalaprilat-Exposition (wirksamer Metabolit)

Boxplots mit Median, 25te und 75te Perzentile, minimale und maximale Werte, n= 100 simulierte Patienten pro Altersgruppe

Für das pädiatrische Dosierungsschema wurde in jeder Altersgruppe eine Dosis simuliert, die zu einer vergleichbaren Arzneimittelexposition für den aktiven Metaboliten Enalaprilatführt wie bei Erwachsenen.


Dosierungsregime für Enalapril zur Therapie der Herzinsuffizienz bei Kindern

Age Dose Type of dose Enalapril daily dose (ODMTs) Enalapril daily dose (mg) Enalapril morning dose Enalapril evening dose

1 month to below 6 months 1st Titration dose 10% of 1 ODMT 0.25 mg 0,025 10% of 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 2.5 to 7 kg) 2nd Titration dose 50% of 1 ODMT 0.25 mg 0,125 50% of 1 ODMT 0.25 mg ‐

3rd Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐4th Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg5th Target dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg

Maximum dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg6 months to below 3 years 1st Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 8 to 15 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg

3rd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg4th Target dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg

Maximum dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg3 to below 8 years 1st Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg(ca. 16 to 25 kg) 2nd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg

3rd Titration dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg4th Target dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg

Maximum dose 8 ODMT 1 mg 8 4 ODMT 1 mg 4 ODMT 1 mg8 to below 12 years 1st Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg(ca. 26 to 40 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg


Maximum dose 16 ODMT 1 mg 16 8 ODMT 1 mg 8 ODMT 1 mg


Dosierungsregime für Enalapril zur Therapie der Herzinsuffizienz bei Kindern

Age Dose Type of dose Enalapril daily dose (ODMTs) Enalapril daily dose (mg) Enalapril morning dose Enalapril evening dose

1 month to below 6 months 1st Titration dose 10% of 1 ODMT 0.25 mg 0,025 10% of 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 2.5 to 7 kg) 2nd Titration dose 50% of 1 ODMT 0.25 mg 0,125 50% of 1 ODMT 0.25 mg ‐

3rd Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐4th Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg5th Target dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg

Maximum dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg6 months to below 3 years 1st Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 8 to 15 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg

3rd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg4th Target dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg

Maximum dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg3 to below 8 years 1st Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg(ca. 16 to 25 kg) 2nd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg


Maximum dose 8 ODMT 1 mg 8 4 ODMT 1 mg 4 ODMT 1 mg8 to below 12 years 1st Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg(ca. 26 to 40 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg


Maximum dose 16 ODMT 1 mg 16 8 ODMT 1 mg 8 ODMT 1 mg

Die laufende Analyse der pädiatrischen Studien wird das Dosierungsschema bestätigen oder zu einer Korrektur führen.


Pädiatrie

Jamei M. Curr Pharmacol Rep (2016) 2:161–169

Bereiche mit PBPK modelling Werkzeugen bei 136 FDA Arzneimittelantragsverfahren

Verbreitung und Akzeptanz von PBPK im Bereich der Arzneimittelentwicklung und –zulassung

‐ EMA/CHMP/458101/2016 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the qualification and reporting of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation.

‐ Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses —Format and Content Guidance for Industry, FDA 2016 http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

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Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) in der Pädiatrie

Der Einsatz von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Modellen ‐ insbesondere von Populationsverfahren und Physiologie‐basierten Verfahren eröffnen für die heterogenen kleinen pädiatrischen Patientengruppen mit ihren hohen ethischen Anforderungen geeignete Möglichkeiten zur kindgerechten Durchführung von klinischen Studien und zum notwendigen Erkenntnisgewinn für eine kindgerechte Dosierung.

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DANKE!Stephanie.laeer@uni‐duesseldorf.dehttp://www.pharmazie.uni‐duesseldorf.de/Institute/klin_pharm

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