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Dott. Carlo Renato PondrelliCentro per la Prevenzione, Diagnosi e Cura dell’Ipertensione Arteriosa
AOU Senese
Approccio multidimensionale allastrategia ipolipemizzante
Le Dislipidemie costituiscono un gruppo di
alterazioni del metabolismo lipidico e si manifestano
con un aumento (iperlipoproteinemia) o una
riduzione (ipoliproteinemia) della concentrazione
delle lipoproteine plasmatiche e/o una loro
alterazione qualitativa
Dislipidemie
Ipercolesterolemia come Fattore di Rischio CV GLOBALE
15,9 M
Decessi per Infarto,
ictus, ipertensione
e altre condizioni
ogni anno 75%
25%
Principali cause
IPERCOLESTEROLEMIA, pressione alta,
scarso intake di frutta e verdura, tabagismo,
inattività fisica
Altre cause
World Heart Organization.Obesity,high blood pressure,high cholesterol,alcohol and tobacco. WHO Press 2018.
1,1 MilioniPAZIENTI NON CONTROLLATI
Istituto Superiore Sanità - Progetto Cuore 2012 * Rapporto OSMED 2015
Tasso di aderenza: 48%*
3 Milioni di pazientiin trattamento
Pazienti ipercolesterolemici trattati
Controllo dei lipidi plasmatici per
la prevenzione CV
• Elevati livelli di LDL-C sono causa di aterosclerosi• La riduzione del colesterolo LDL riduce gli eventi CV• Ridotti livelli di colesterolo HDL si associano ad un aumentato
rischio CV, ma le strategie di aumento di HDL-C non sono state associate ad una riduzione del rischio CV
• Le modifiche alla dieta e allo stile di vita sono raccomandate• L’intensità dell’intervento deve essere guidata dal rischio CV
totale.
Elevati valori di colesterolo LDL → elevata probabilità di eventi cardiovascolari avversi
Riduzione dei livelli di colesterolo LDL → intervento terapeutico fondamentale per contrastare il rischio cardiovascolare
Le evidenze scientifiche indicano che la riduzione del rischio → è proporzionale alla diminuzione dei livelli di colesterolo LDL
Riduzione del colesterolo LDL (mmol/l)
Ogni riduzione di LDL-C di
38 mg/dl si associa ad una
riduzione del Rischio
Relativo del 24%
La riduzione del
Rischio Relativo
risulta indipendente
dai livelli iniziali di
LDL-C e dalle
caratteristiche
cliniche del
paziente
Riduzione del rischio relativo per gli eventi coronarici maggiori
Lancet 2005;366:1267–1278.
• Al fine di rendere efficace e sicuro l’intervento terapeutico ipolipemizzante, il medico deve adeguare il trattamento al reale livello di rischodel singolo paziente
• Pertanto la terapia non deve essere avviata solo sulla base dei valori assoluti della colesterolemia, ma può essere prescritta solo dopo una adeguata valutazione clinico-diagnostica del profilo di rischio cardiovascolare del paziente
Rischio basso Rischio molto alto
RISCHIO CARDIOVASCOLARE
COMPLESSIVO
Progetto CUORE SCORE risk chart
Stima del rischio
cardiovascolare per ogni
singolo paziente
ProgettoPopolazione di
riferimentoEndpoint
Parametri
considerati Predizione (anni)
SCOREEuropea ambo i
sessi
Eventi letali
cardiovacolari
Età, sesso,
rapporto CT/HDL,
PAS
10
CUORE Italiana ambo i sessi Eventi letali e non
cardio- e cerebrovascolari
Età, sesso, PAS, CT, fumo, DM
10
Stratificazione rischio CV
Categoria
di rischio
Punteggio
SCORE
Punteggio
CUORE
Caratteristiche
dei soggetti
Molto alta ≥ 10% > 30% Soggetti con:
• Malattia CV documentata mediante test
invasivi;
• Precedente infarto del miocardio;
• Sindrome coronarica acuta;
• Rivascolarizzazione coronarica;
• Stroke ischemico;
• Arteriopatia periferica;
• Diabete di tipo II, diabete di tipo I con
markers di danno d’organo;
• Patologia renale cronica moderata-
severa (FG <60 ml/min/1.73 m2)
Alta ≥ 5% e < 10% ≥ 20% e < 30% Soggetti con:
• SCORE ≥ 5% e < 10%
• CUORE ≥ 20% e < 30%
• Singoli fattori di rischio marcatamente
elevati come dislipidemie familiari e
ipertensione severa
Moderata ≥ 1% e 5% ≥ 5 e < 20% Soggetti con:
• SCORE ≥ 1% e 5%
• CUORE ≥ 5 e < 20%
Il rischio è ulteriormente influenzato da:
• Storia familiare di patologia coronarica
precoce;
• Obesità addominale;
• Attività fisica;
• C-HDL, TG, CRP ad alta sensibilità,
Lp(a), Fibrinogeno, omocisteina, Apo B;
• Classe sociale
Bassa < 1% < 5%
Livello di rischio CV e rispettivi Target C-LDL
<70 mg/dl
<100 mg/dl
<115 mg/dl
<115 mg/dl
Target LDL-C
Paziente…con diabete mellito.
Caratteristiche:
✓ Presenza di danno d’organo
(microalbuminuria, aterosclerosi
asintomatica) e/o con altri fattori di
rischio cardiovascolare (fumo,
ipertensione).
✓ Senza danno d’organo ed assenza di
altri fattori di rischio cardiovascolare
(fumo, ipertensione).
Rischio
cardiovascolare
molto elevato
Rischio
cardiovascolare
elevato
<70 mg/dl
<100 mg/dl
Target
Target
Paziente…con insufficienza renale cronica.
Caratteristiche:
✓ Malattia renale cronica severa
(cleareance della creatinina 15/29
ml/min).
✓ Malattia renale cronica moderata
(clearence della creatinina 30/59
ml/min).
Rischio
cardiovascolare
molto elevato
Rischio
cardiovascolare
elevato
<70 mg/dl
<100 mg/dl
Target
Target
I Target della Nota 13 AIFA corrispondono a quelli previsti nelle Linee Guida ESC
G Ital Cardiol 2016.17(6 Suppl 1)35-575
Paziente…in prevenzione primaria
Caratteristiche:
✓ Ipercolesterolemia
✓ Senza pregressi eventi o
patologie CV
✓ Non diabetico
✓ Normale funzione renale
Per la presenza di
fattori di rischio
può avere
comunque un
rischio CV ALTO o
MOLTO ALTO.
Paziente…in prevenzione secondaria.
Caratteristiche:
✓ Soggetti con pregressi eventi
CV: infarto, bypass
aortocoronarico, ictus cerebri,
arteriopatia obliterante
periferica, aneurisma dell’aorta
Rischio
cardiovascolare
molto elevato
<70 mg/dl
Target
STATINE: Effetti della riduzione di C-LDLsugli eventi CV
✓ Metanalisi CTT: riduzione LDL ed eventi CV
Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Lancet, 2015; 385:1397-1405.
STATINE:Tollerabilità
✓ Rapporto rischio/beneficio: effetti muscolari ed epatici vs riduzione LDL
Jacobson TA.. Am J Cardiol2006; 97: 44–51.
Miopatie indotte da statine
Mialgia: dolore muscolare o debolezza muscolare senza aumento della CPK
Miosite: sintomatologia muscolare con aumento di CPK< 10 volte il limite superiore della norma
Rabdiomiolisi: sintomatologia muscolare con aumento di CPK > 10 volte il limite superiore della norma
Aumento asintomatico: Aumento di CPK in assenza di sintomi muscolari
From Sathasivam S. et al BMJ 2008
Miopatie indotte da statine: quale incidenza ?
Harper CR et al Curr Atheroscl Rep 2010
A – Sistematic Review
Rabdiomiolisi: 1-3 per 100.000 pazienti/anno
Miosite: 11 per 100.000 pazienti/anno
B – Primo Study – (8.000 pz trattati per 12 mesi con dosi elevate di statine)
Sintomi muscolari riferibili alla statina < 10% dei pazienti
Comparsa dei sintomi: circa 4 settimane dopo l’inizio
Endogenous Risks Exogenous Risks
Età avanzata (>80 aa) Consumo di alcol
Ipertensione Esercizio fisico intenso
Diabete Mellito Chirurgia ad elevato impegno metabolico
Ridotto BMI Farmaci che agiscono sul metabolismodelle statine
Malattia renale Fibrati (soprattutto gemfibrozil)
Malattia epatica Warfarin
Ipotiroidismo Ciclosporina
Poliformismo genetico degli isoenzimi di CYP 450 Succo di pompelmo (> 1 quart/die)
Amiodarone
Malattie muscolari metaboliche Antifungini Azoli
Macrolidi
Malattia di McArdle Inibitori delle Proteasi
deficit di Carnitina palmitil transferasei II Nefazodone
deficit di Miadenilato deaminasi Verapamil
Rischio stimato di miopatia da statine
Adapted from Toth et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008
1. Intraprendere o intensificare le modifiche allo stile di vita
2. Ridurre la dose di statina
3. Interrompere la statina e ritentare la somministrazione a distanza di tempo
4.Ridurre al dose di statina e aggiungere ezetimibe
5. Usare una statina diversa
6. Terapia con statine “pulse”
7.Cambiare classe di ipolipemizzante
a. Usare ezetimibe da solo
b. Combinare ezetimibe e colesevelam
8. Controllare I livelli di vitamina D levels
9. Plasmaferesi LDL-C in pazienti selezionati
10. Aggiungere coenzima Q10 (ubiquinone), 200 mg/d alla terapia con statine
Approccio al paziente con storia di mialgiaassociata alle statine
Jacobson TA Mayo Clin Proc 2008
0 10 20 30 40 50 60
Riduzione % LDL-C
Statina 10 mg
Statina 10 mg
+ Ezetimibe10 mg
20mg
40mg
80 mg
-6% -6% -6%
-18%
La «regola del 6»
Co-somministrazione One-step
Stein E. Eur Heart J Supp 2001; 3(Supplement E):E11–E16.
Superiore efficacia associazione Statina/Ezetimibe
Efficacia dei farmaci attualmente disponibili nella riduzione percentuale C-LDL rispetto ai
valori iniziali
Statina + EzetimibeStatina da sola
C-L
DL
med
io (
mm
ol/
l) a
l ter
min
e d
ello
stu
dio
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
24%2,6
2,0
2,9
2,2
3,4
2,8
3,4
2,823%
18%21%
Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Lovastatina
Tratto da dati di registrazione Davidson MH et all J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134
…ha fornito un C-LDL più basso del 18-24% rispetto alla sola statina
Superiore efficacia associazione Statina/Ezetimibe
• Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina 5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg
ACTE
• Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazionecon Ezetimibe 10 mgEXPLORER
• Rosuvastatina 10 or 20 mg più ezetimibe 10 mg versus simvastatina 40 mg e 80 mg piùezetimibe 10 mg
GRAVITY
• Associazione fissa con ezetimibe10mg die più rosuvastatina (5,10, or 20 mg) vs rosuvastatinada sola (5,10, or 20 mg)
MRS-ROZE
Studi clinici Rosuvastatina/Ezetimibe
Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatinada 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg
ACTE
Rosu/Eze 5/10 è più efficace di rosuvastatina 10 mg e
Rosu/Eze 10/10 è più efficace di rosuvastatina 20 mg
Harold E. Bays HE, et al. Am J Cardiol. 2011; 108 : 523-530
Studio multicentrico,
randomizzato, a bracci paralleli,
della durata di 6 settimane in
440 pazienti ipercolesterolemici
ad alto rischio cardiovascolare.
% L
DL
-25
-20
-15
-10
-5
0
-21
-5,7
L’AGGIUNTA DI EZETIMIBE INDUCE UN SIGNIFICATIVA
RIDUZIONE DELLA PERCENTUALE DI LDL
Rosuva 5mg + Eze; Rosuva 10mg + Eze
Rosuva 10mg; Rosuva 20mg
Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL
ACTE
Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatinada 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg
Materiale co
nfid
enziale ad
esclusivo
uso
form
ativo in
terno
ACTE
Rosu/Eze: tollerabilità
ACTE
Harold E. Bays HE, et al. Am J Cardiol. 2011; 108 : 523-530
ACTE
Materiale co
nfid
enziale ad
esclusivo
uso
form
ativo in
terno
Ballantyne CM, et al. Am J Cardiol. 2007; 99 : 673-680
Variazione % di TC, C-LDL, TG e C-HDL.
Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazionecon Ezetimibe 10 mg in pazienti ad alto rischio CVEXPLORER
Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL
EXPLORER
Materiale co
nfid
enziale ad
esclusivo
uso
form
ativo in
terno
I trattamenti sono ben tollerati e la frequenza e il tipo di
eventi avversi è simile nei due gruppi
Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazionecon Ezetimibe 10 mg in pazienti ad alto rischio CVEXPLORER
Rosu/Eze: tollerabilità
Ballantyne CM, et al. Am J Cardiol. 2007; 99 : 673-680
EXPLORER
Materiale co
nfid
enziale ad
esclusivo
uso
form
ativo in
terno
Ballantyne CM, et al; GRAVITY. 2014 Jan;232(1):86-93. 2014
Rosuvastatina 10 or 20 mg più ezetimibe 10 mg versus simvastatina 40 mg e 80 mg più ezetimibe 10 mg
GRAVITY
Variazione % di TC, C-LDL, TG e C-HDL.
I trattamenti sono ben tollerati e la frequenza e il
tipo di eventi avversi è simile nei due gruppi
Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL
ROSUVASTATINA +
EZETIMIBEASSOCIAZIONE FISSA
KIM K,et al. Cardiovascular Therapeutics 2016; 34 : 371-382
Riduzione % di C-LDL
Associazione fissa con ezetimibe10mg die più rosuvastatina (5,10, or 20 mg) vs rosuvastatina da sola (5,10, or 20 mg)
MRS-ROZE
Studio multicentrico,randomizzato, a bracci paralleli, doppio cieco della durata di 8 settimane in 407 pazienti ipercolesterolemici ed un sottogruppo con diabete e sindrome metabolica.
Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL
Efficacia Statina/Eze vs Statina in pazienti con e senza diabete.
✓ Pooled-analysis di 27 trials clinici
Leiter LA,, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jul;13(7):615-28.
Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 determinano unamaggiore espressione genica a livello epatico dell’LDLR, conconseguente pronunciato effetto ipocolesterolemizzante chederiva da un aumento dei processi di internalizzazione delle
LDL
Indicazioni terapeutiche del Fenofibrato
Il fenofibrato è indicato in aggiunta alla dieta e ad altri trattamentinon farmacologici (ad es. Esercizio fisico, riduzione ponderale) per:
• Trattamento dell’ ipertrigliceridemia grave con o senza bassilivelli di colesterolo HDL.
• Iperlipidemia mista, quando una statina è controindicata o non tollerata
• Iperlipidemia mista nei pazienti ad alto rischio CV, in aggiuntaad una statina, quando i livelli di colesterolo HDL e trigliceridinon sono adeguatamente controllati
Lievito rossoLe monacoline competono strutturalmente a livello dell’HMG-CoAreduttasi con l’HMG-CoA, precursore del mevalonato, inibendo la
sintesi epatica del colesterolo.
PolicosanoliIl policosanolo inibisce la sintesi dell’HMG-CoA Reduttasi inibendo la
sintesi epatica del colesterolo.
Come procedere
1. Acquisire i dati relativi alla storia clinica, profilo lipidico e danno d’organo
2. Escludere una forma di dislipidemia familiare geneticamente determinata
3. Definire il livello di rischio cardiovascolare globale4. Individuare il valore di Colesterolo LDL target in rapporto
al profilo di rischio5. Scegliere la terapia in grado di raggiungere il target6. Verificare il raggiungimento ed il mantenimento degli
obiettivi terapeutici