ARA2 et antagoniste calcique :

Une pharmacologie séduisante

Pr M-D DRICIPharmacologie-Toxicologie

Université de Nice-Sophia Antipolis

Boards :Boehringer Ingelheim, NovartisDaichii-Sankyo, Lündbeck, Méda-Pharma

CNCF Paris le 9 octobre 2009

2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension

BP < 140/90 mmHg

Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

European Society of Hypertension European Society of Cardiology

Monotherapy versus Combination

• Monotherapy : a limited number of patients

• More than one agent to achieve target BP • Numerous effective and well tolerated

combinations are available

ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

• high risk hypertensives : BP control achieved promptly, which favours initial combination therapy

• A combination of two drugs should be preferred as first step treatment :grade 2 or 3 range or total cardiovascular risk high or very high

• Fixed combination of two drugs can simplify treatment schedule and favour complianceESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187

Tolérance dose-dépendante d’une monothérapie

Efficacité Sécurité

DoseMin.

Max.

D1 D2 D3D’1

Depuis 2007 :

B-bloquant ARA II IEC

Diurétique thiazidiqueInhibiteur calcique

complémentarité additive simple

Inh. Syst. RAA

> 100

Observance du traitement antihypertenseur

initial après un an (21.723 patients)

Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998

Observants %

InhibiteurSRAA

61

ICa

50

–

43

Diurétiques

38

Rôle primordial du calcium dans la contraction des FML

• Choix de l’amlodipine• ASCOT-BPLA• ACCOMPLISH

Jamerson K et al. NEJM 2008

Calmoduline

Complexe Ca++- Calmoduline

Amlodipine Mode d’action

Espace extracellulaireAmlodipineCa++

Canalcalcique

Espace intracellulaire

Membrane d’une cellulemusculaire lisse

d’un vaisseau

• IEC et diurétique

• ARA2 et diurétique

• ß-bloquant et diurétique • IEC et ICA

Associations fixes antagonistes du SRAA et des canaux calciques

Association fixe d’un ARAII et d’un ICA

Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?

• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité

antihypertensive

Garant d’une meilleure vasodilatation?

Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?

• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité

antihypertensive

Poursuite du traitement : les ARA2 sont mieux tolérés

Adapted from Bloom, Clin. Ther. 1998

Observants %

ARA 2

64

IEC

58

ICa

50

–

43

Diurétiques

38

P<0.01

Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC ?

• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité

antihypertensive

Comparaison pharmacologique IEC-ARA2

Angiotensinogène

Rénine

Enzyme de

Conversion

Angio I

Angio II

AT1 AT 2ARA2

Enzymes non spécifiques

Bradykinine

Produits de dégradation

IEC IEC

• Vasoconstriction• Secrétion d’Aldostérone• Libération catécholamines• Proliferation FML

• Vasodilatation

Echappement de l’Angio II lors de l’inhibition au long cours de l’enzyme de

conversion

*P<0.001 vs. placebo.Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.

*P<0.001 vs. placebo.Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.

0

25

50

75

100

0

10

20

30

Pbo 4 hr 24 hr 1 2 3 4 5 6

**

**

MoisMois

Plasma ACE(nmol/mL/min)

Plasma angio II(pg/mL)

Inhibition directe et spécifique des récepteurs

AT1

Angiotensinogène

Angiotensine I

Angiotensine II

Enzymes non spécifiques

Type 1 Type 2

Olmesartan

rénine

Enzyme de

Conversion

AT Réc.

Grande affinité pour le récepteur de type AT1

t½ ~10 – 15 h, linéarité parfaite de la cinétique

Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:515-527.Laeis P et al. J Hypertens. 2001;19(suppl 1):S21-S32.SmPC UK May 2003

8

92

16 12

0102030405060708090

100

Olmesartan Losartan EXP3174 Candesartan

IC5

0 (n

M)

93,9

35,8

20,9

2,1

34,6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

group 5 mg 10 mg 20 mg 20 mg

Angiotensin I Challenge Results after 2 hours

Placebo Olmesartan medoxomil Enalapril

Pressure response as percentage of the baseline response

%

1

Adapted from Brunner and Nussberger. J. Hypertens 2001; 19 (Suppl 1); S15-20

5 mg10 mg

20 mg

20 mg

• Meilleure tolérance du traitement• Échappement aux IEC • Double complémentarité

antihypertensive

Pourquoi un ARA2 plutôt qu’un IEC en association avec l’amlodipine?

Uehata M et al, Nature 1997Somlyo AP et al . J Physiol 2000

FML contractées

Mécanisme de relaxation des FML

MLC - Phosphatase

Déphosphorylation de la myosine : relaxation

Relaxation de la FML

Uehata M et al, Nature 1997Somlyo AP et al . J Physiol 2000

levée de l’inhibition

relaxation

Amlodipine et ARA 2 : rationnel logique

• Antihypertenseurs puissants

• Efficaces et d’action prolongée

• double complémentarité antihypertensive

– Systémique : SRAA et vasculature

– Cellulaire : fibre musculaire lisse vasculaire

AIIA, angiotensin II antagonist.Mizuno M et al. Eur J Pharmacol. 1995;285:181-188.

MERCI