Article ranélate de strontium Protelos* Question 1: Quel est l’objectif de cette étude ?

Article ranélate de strontium Protelos*

Question 1: Quel est l’objectif de cette étude ?

Question 1: Quel est l’objectif de cette étude ?

• Évaluation de l’efficacité du ranélate de strontium (2g/j per os pendant 3 ans) sur le risque de survenue de fracture vertébrale chez des femmes atteintes d’ostéoporose post-ménopausique ayant déjà présenté une fracture vertébrale

• Évaluation de la sécurité d’emploi du ranélate de strontium

Rappel: importance de l’introduction

2 messages principaux :

• Situe le contexte médical de l ’étude, fait l’état de la question et justifie la question posée

« Passerelle entre les connaissances de l’auteur et du lecteur »

• L’objectif de l ’étude

« La Question… »

Question 2: De quel type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ?

Question 2: De quelle type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ?

Type d ’étude?• Étude prospective• Randomisée• Contrôlée• en Double Insu• Multi-centrique• Versus placebo

Gold Standard

Question 2: De quelle type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ?

Méthodologie adéquate?

Question 2: De quel type d’étude s’agit-il ? Est-il adéquat ?

Méthodologie adéquate ?• Éviction des biais: biais de sélection [randomisation],

facteurs confondants [groupe contrôle], biais de suivis [double insu]

• Pas d’effet centre [multi-centrique]• Une question : était-il légitime de comparer le

médicament à un placebo ? - Oui , en 1996 quand l’étude a débuté. - Non , aujourd’hui puisqu’il existe des traitements

prévenant les fractures vertébrales ostéoporotiques dont l’efficacité a été prouvée (biphosphonates).

Rappels à propos de la méthodologie (1)

• Population d’étude• Protocole de traitement• Protocole de suivi• Consentement et règles éthiques • Critère de jugement principal• Critère(s) de jugement secondaire(s) : en

l’occurrence il n’y en a pas mais il pourrait y en avoir.

• Analyse statistique


• Population d’étude– Méthode de recrutement…. Volontaires?....mal précisé– Période de recrutement bien explicitée– Critères d’inclusion: bien définis dans l’étude– Critères d’exclusion: bien définis dans l’étude

Si critères d’inclusion / exclusion « étroits », population homogène favorable à la détection d’une significativité statistiques MAIS échantillon « sélectionné » avec difficultés potentielle d’extrapolation des résultatsLes critères de la population étudiée ne recoupent pas forcément ceux de la population cible.


• Protocole de traitement– Randomisation

• Méthodologie non détaillée• Pas de « stratification » a priori dans cette

étude


• Protocole de traitement

• Protocole de suivi

Bien explicités….mais Modalités d’administration du placebo (mal formulé) Dispersion des critères d’analyse +++: clinique (taille

corporelle), radiologiques (fracture non vertébrale, DMO), biologiques (strontium sérique, marqueur du turn-over osseux)


• Consentement des patients et respect des règles éthiques

OUI (« l’étude a été approuvée par le comité éthique de chaque centre »)

Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de

l’étude

Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de

l’étudeIl est représenté dans la figure 1• 9 patients exclus sans traitement reçu, sans explication.• 198 patients exclus après randomisation soit 16 % au

seul motif (prétexte ?) de l’absence de radiographie de l’étude. Il s’agit d’un biais de sélection qui est atténué par le fait que la population en intention de traiter est constituée de 2 groupes à peu près équivalents en nombre (placebo n = 723, Strontium n= 719) et au caractéristiques comparables (tableau I).

Question 3 : Commentez le diagramme des flux ou flow-chart (ou synopsis) de l’étude

• Il manque le nombre de patients évalués pour l’inclusion• Le suivi complet ne concerne plus que 1260 patients à 3

ans soit 188 patients de moins que la population en intention de traiter. Il existe un risque de biais de suivi, sans comparabilité de 2 groupes non maintenus en cours d’étude.Le flow-chart devrait comporter des indications sur les perdus de vue ou les décès, ce qui n’est pas le cas ici. Ici le flow-chart indique en revanche la population des deux niveaux d’analyse, après un an et après 3 ans.

Diagramme de Flux (en anglais : Flowchart)

Le diagramme de flux décrit sous forme d’organigramme le recrutement, la randomisation et le suivi de l’ensemble des patients lors de l’étude.

Il permet de connaître rapidement le nombre d’inclusions, l’équilibre des groupes et l’éventuelle perte de cet équilibre au long de l’essai.

Il permet donc de connaître à chaque étape de l’étude le devenir des sujets ayant participé à l’étude. Le diagramme de flux donné ci-dessous est le diagramme de la grille CONSORT.

Evalués pour inclusion (n= )

Exclusions (n= ) Ne répond pas au critère d’inclusion

(n= ) Refus de participation (n= ) Autres raisons (n= )

Inclus dans l’analyse (n= ) Exclus de l’analyse (n= )Causes :

Perdus de vue (n= ) Causes : Arrêt de l’intervention (n= ) Causes :

Attribués au groupe A (n= )A reçu le traitement A (n= )

inclus à tort : N’a pas reçu le traitement A (n= ) Causes :

Perdus de vu (n= ) Causes : Arrêt de l’intervention (n= )

Attribués au groupe B (n= )A reçu le traitement B (n= )

inclus à tort : N’a pas reçu le traitement B (n= )

Inclus dans l’analyse (n= ) Exclus de l’analyse (n= )Causes :

Allocation

Analyse

Suivi

Inclusion

Randomisation

Le diagramme des flux

Le diagramme des flux comporte 4 niveaux majeurs • Inclusion : patients évalués avec la cause des exclusions : ne

répons pas aux critères, refus de participation, autres raisons

• Randomisation et allocation : sujets attribués au traitement A ou B ayant reçu le ttt A ou B, n’ayant pas reçu le ttt A ou B ou inclus à tort

• Suivi : perdus de vue ou arrêt de l’intervention dans les 2 groupes

• Analyses : mentionne les sujets inclus et exclus de l’analyse

Diagramme des flux

Le flow-chart permet de visualiser facilement• Le biais de sélection : lorsque les deux groupes construits ne sont

pas comparables (au moins par le nombre).• Le biais de suivi lorsque la comparabilité n’est pas maintenue tout

au long de l’étude.• Le biais d’attrition lorsque les patients randomisés sont exclus de

l’étude ou de l’analyse. Ici les effectifs sont bien définis et infirment l’hypothèse d’un tel biais.

• Le biais de confusion ne peut être écarté car il est entraîné par l’absence de prise en compte d’un facteur pouvant influencer le résultat.

Question 4: quel est le critère de jugement principal? Est-il clairement défini?


• Mal explicité et flou pour ne pas dire pas explicité. • Il est mentionné indirectement à la fin de l’introduction

et est double :

– Efficacité : Incidence des nouvelles fractures vertébrales (annoncé à la fin de l’introduction et expliqué en début de l’analyse statistique) chez les femmes ménopausée ayant une fracture vertébrale prévalente

– Sécurité d’emploi


Tel quel cet objectif pourrait être qualifié de composite puisqu’il comporte 2 items différents regroupés. En ne prenant en compte que l’efficacité, l’ambiguïté demeure puisque deux méthodes d’évaluation des fractures ont été utilisées sans que soit précisé celle qui a été utilisée

. La densité minérale osseuse a été mesurée tous les 6 mois et aurait pu être un objectif secondaire.

Question 5: le calcul «a priori » du nombre de patients à inclure et la

puissance de l ’étude sont-il explicités?

Question 5: le calcul «a priori » du nombre de patients à inclure et la puissance de l’étude sont-il explicités?

• Non. Le nombre de patients à inclure dans une étude devrait être calculé a priori, en fonction de:

• Le risque (ou de première espèce): risque de conclure à une différence qui n’existe pas

• risque habituellement fixé à 5% = on prend un risque de 5 % de conclure à tort à une différence qui n’existe pas dans la réalité

• Le risque (ou de deuxième espèce): risque de ne pas saisir une différence alors qu’elle existe

• Est étroitement lié à la puissance de l ’étude (puissance = 1- , habituellement 80%)

• La puissance est la probabilité de détecter une différence (de répartition du critère de jugement principal) entre les 2 groupes

• La différence jugée intéressante cliniquement• La variabilité du critère de jugement (dispersion de sa mesure

sur l’échantillon)

Question 6: Selon quel principe les résultats de l’étude ont-ils été

analysés ?

Question 6: Selon quel principe les résultats de l’étude ont-ils été

analysés ?

• ITT, en intention de traiter = les patients inclus dans l ’essai ont été analysés dans le groupe dans lequel ils ont été randomisés quel que soit le traitement reçu.

Question 6: Selon quel principe les résultats de l’étude ont-ils été analysés ?

• Pourquoi l ’ITT:– Essai contrôlé compare l’intention de traiter par un TTT A à

l’intention de traiter par un TTT B, tous les patients inclus selon leur répartition au hasard Randomisation = garantie que les 2 groupes de patients (TTT A et TTT B) sont comparables

– Toute soustraction de patients en cours d’étude risque d ’altérer la comparabilité des 2 groupes et risque d’induire un biais

– Prise en compte de la réalité clinique (tous les malades à qui on prescrit un traitement ne le prendront pas sur la durée prévue)

Question 7 : Quels sont les résultats principaux de cette étude exprimés en

risque absolu et en risque relatif ?

Quelques notions de statistique :Quelques notions de statistique :

1. Le risque relatif (RR): ratio entre le taux d’évènements du groupe traité par rapport au groupe témoin (TETraité/TETémoin).Ex: TE=Nbr évènements/Nbr total de malades

2. L’intervalle de confiance (IC): place les bornes (M±2SD) entre lesquelles on a n% de chances qu’une autre série comparable de malades se trouve.

3. Le nombre de sujets à traiter pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité)

4. L’Odd (cote): nombre de malades qui présentent l’événement/nombre de malades qui ne le présentent pas. Proportion de malades par rapport aux sains (il y a n fois plus de malades que de sains dans ce groupe).Odd-ratio: rapport des 2 Odds dans les 2 groupes.OR= Odd expérimental/Odd témoinSi >1: traitement néfaste; si <1: traitement bénéfique.

Question 7 : résultats principaux exprimés en risque absolu et en risque relatif

a) A 1 an le risque relatif de nouvelle fracture vertébrale est de 0,51 (IC 0,36 à 0,74 p<0,001)A 3 ans il est de 0,59 (IC 0,48 à 0,78 p=0,001)La réduction relative du risque attribuable est de 49% à 1 an et de 41 % à 3 ans.

b) Le risque absolu qui n’est pas comparatif est (à 3 ans) de 20,9% sous traitement et de 32,8 % sous placebo. La réduction du risque est de (32,8 – 20,9)/32,8 = 36,2% (à 1 an : (12,2 – 6,4)/12,2 = 47,5%).

En risque absolu, il faut traiter 9 femmes (1/0,119) pendant 3 ans par du ranélate de strontium (2g/j) pour prévenir 1 fracture vertébrale

Nombre de femmes à traiterpour prévenir 1 événement:N = 1/(0,328-0,209) = 8,5

Question 7: résultats principaux exprimés en risque absolu

et en risque relatif

2. Tolérance. Elle a été globalement satisfaisante et le taux d’observance thérapeutique a également été satisfaisant.

• Groupe ranélate de strontium– 87,3% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi– Observance thérapeutique: 83%

• Groupe placebo– 87,4% des sujets ont terminé les 3 ans de suivi– Observance thérapeutique: 85%

Concernant les effets secondaires il existe plus de patients (p<0,02) qui présentent une diarrhée sous traitement que sous placéboaugmentation du risque absolu de 3,6 % à 6,1% = 2,5%augmentation relative du risque de 0,69 (69%) = (6,1 – 3,6)/3,6

Question 8: quelle est l’implication du (des) laboratoire(s)

pharmaceutique(s)? Qu’en pensez-vous?

Question 8: quelle est l’implication du (des) laboratoire(s)

pharmaceutique(s)? Qu’en pensez-vous?

• La collecte des données a été effectuée par une firme pharmaceutique (Servier)

• Idem pour les analyses statistiques (après collecte préalable par des investigateurs indépendants)

• Conflits d’intérêt: honoraires (consultant, orateur) et subventions attribués à certains auteurs

• Mais…

Question 8: quelle est l’implication du (des) laboratoire(s) pharmaceutique(s)? Qu’en

pensez-vous?Mais…« l ’étude a été approuvée par le comité d’éthique dans chaque

centre »

« Toutes les radiologies ont été évaluées de manière centralisée »

« Les auteurs avaient accès à toutes les données et assument la véracité des analyses »

« Cette étude a été coordonnée et organisée sous le contrôle d ’un comité consultatif indépendant »

Question 9 : Le résultat de l’étude pouvait-il être extrapolé au traitement de

l’ostéoporose en général ?

Question 9 : Le résultat de l’étude pouvait-il être extrapolé au traitement de

l’ostéoporose en général ?

Non, il ne peut l’être qu’aux femmes ménopausées ayant déjà présenté une fracture vertébrale d’origine ostéoporotique.

Il s’agit d’une étude de prévention secondaire dont les résultats ne peuvent être appliqués tels quels au traitement préventif de l’ostéoporose non fracturaire ou au traitement de l’ostéoporose fracturaire chez les hommes

Les 10 recommandations d ’un essai thérapeutique

• Essai contrôlé?• Étude randomisée?• Essai en double insu?• Nombre de sujets nécessaires calculé• Définition claire de la population• Critère de jugement unique et pertinent• Analyse en intention de traiter• Une analyse en fin d’essai sur la totalité des patients• Différence statistiquement significative• Différence cliniquement signifiante

Pour info …

Documents

Article ranélate de strontium Protelos* Question 1: Quel est l’objectif de cette étude ?