There are two recognized phases of ALI. Theinitial phase is acute and is characterized by disruption of thealveolar-capillary barrier, leakage of protein-rich fluid, extensiverelease of cytokines, migration of neutrophils, and severehypoxia. All of these processes likely contribute to no cardiogenicpulmonary edema. During this phase, PMNs arethought to play a critical role. PMNs mediate generation of freeradicals, damage of the vascular-alveolar interface, and increasedprotein-rich fluid permeability (5, 41, 49, 62, 63, 69,119). Cav-1 contributes to the PMN-mediated inflammation,vascular injury, and non-cardiogenic pulmonary edema associatedwith ALI (28, 39, 40). In a recent study by Hu et al. (39),formyl-Met-Leu-Phe (FMLP) was used as a PMN activator andphorbol ester phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) as analternative stimulator (39). In wild-type mice, infusion ofcav-1_/_ PMNs followed by FMLP and PAF increased thepulmonary capillary filtration coefficient by 150% and lungwet-to-dry weight ratio by 50% (39). Increased PMN accumulationin lung tissue was also observed. In contrast, whencav-1_/_ PMNs followed by FMLP and PAF were infused intowild-type mouse lungs, the above effects were abolished (39,40). Furthermore, deletion of cav-1 in PMNs reduced PMNadhesion to endothelial cells, inhibited PMN chemotaxis, transendothelialmigration, and reduced PMN superoxide production(28, 39, 40). In this study, the authors did not address themortality of mice receiving infusions of cav-1_/_ PMNs vs.cav-1_/_ PMNs, but their results support the hypothesis thatneutrophil cav-1 is associated with the acute inflammatoryresponses during lung injury. An earlier study using a differentapproach drew a similar conclusion. Instead of infusing cav-1_/_ PMNs into wild-type mice, Garrean and colleagues (28)observed marked attenuation of LPS-induced PMN sequestrationand pulmonary edema in cav-1_/_ mice. In this study,PMN adhesion to endothelial cells and PMN sequestration inlungs following LPS challenge was reduced in cav-1_/_ micedue to reduced ICAM-1 expression (28). Adhesion of wild typePMN to mouse lung vascular endothelial cells (MLVEC)after exposure of endothelial cells to LPS was markedly reducedin ECs cultured from cav-1_/_ mice relative to WTmice. Diminished ICAM-1 expression in cav-1_/_ mice paralleledthe reduction in PMN binding to MLVEC cultured fromcav-1_/_ mice. Furthermore, lung PMN sequestration followingLPS administration was reduced significantly in cav-1_/_lungs relative to wild-type mice. Garrean et al. assessed pulmonarymicrovascular liquid permeability by measuring thecapillary filtration coefficient (Kf,c). LPS-induced elevation inKf,c was observed in wild-type lungs but not Cav-1_/_ lungs.Although the Kf,c measurement relies strongly on the vascularsurface area and cav-1_/_ lungs may have a reduced functionalvascular surface area, as mentioned previously (62), the effectof LPS on Kf,c in the isolated perfused mouse lung wassignificantly reduced in cav-1_/_ mice. While it is unclear howmuch of the dysfunctional vascular surface area is recruitedduring the pressure pulse of the Kf,c measurement, significantlygreater wet-to-dry weight ratios were observed in wild-typelungs after LPS challenge compared with that measured incav-1_/_ lungs. Last, this study revealed that following administrationof a relatively high dose of LPS, as much as 87% ofwild-type mice died within 12 h in contrast to only 40% ofcav-1_/_ mice receiving the same dose of LPS. These reportsdemonstrate that the absence of cav-1 results in resistance tothe lethal effects of LPS (28, 39, 40).Hoetzel et al. (38) reported that in their ventilator-inducedlung injury (VILI) model, in contrast to the above-mentionedstudies, cav-1 confers a protective role, especially in thepresence of carbon monoxide (CO). They found that cav-1_/_mice suffered significantly more severe lung injury in the VILImodel compared with the wild-type mice, which was a threetofivefold elevation in protein and cell counts in BAL fluid.This study, however, failed to show increased neutrophil recruitmentin cav-1_/_ mice exposed to high tidal volumeventilation. Furthermore, this study did not investigate thesurvival discrepancy between wild-type mice and cav-1_/_ inthe VILI model.Cav-1 regulates DAD during lung injury. CAV-1 REGULATESEPITHELIAL AND ENDOTHELIAL CELL DEATH IN LUNG INJURY. Fordecades, it has been appreciated that ARDS, the severe form ofALI, is characterized by DAD (5, 41, 49, 62, 63, 69, 119).Lung epithelial cell death is a main feature of DAD. Apoptosisand other causes of cell death, including necrosis and oncosis,have been observed in ALI and attributed to a number ofmechanisms (5, 41, 49, 62, 63, 69, 119). Franek et al. (22)identified apoptosis as a prominent component of the acuteinflammatory response in the lung. The percentage of apoptoticcells was correlated with the severity of lung injury afterhyperoxia (22). Recent studies illustrated that deletion of cav-1protects against hyperoxia-induced cell death (43, 44, 122).Using the human bronchial epithelial cell line (Beas2B) and/orprimary fibroblasts and endothelial cells isolated from thewild-type and cav-1_/_ mice, Zhang et al. (122) found thatdeletion of cav-1 confers cytoprotection via upregulation ofcytoprotective genes, such as hemeoxygenase (HO-1) andsurvivin (43, 44, 122). Survivin, a member of the inhibitors ofapoptosis protein family, directly binds with caspase-3 andlimits its activity. Thus, by regulating the level of survivin,cav-1 controls a common pathway of apoptosis in lung epithelialcells following hyperoxia exposure (43, 44, 122). However,in the above-mentioned studies, primary lung epithelial type Icells were not used, but instead, human bronchial cell lineswere the major cells used for in vitro models. Thus, the aboveobservations require further investigation using primary lungcells. Similar to survivin, deletion of cav-1 upregulates genericcytoprotective machinery (122). HO-1 confers well-knowncytoprotection after hyperoxia (50, 51, 78). Compared withwild-type mice, cav-1_/_ mice showed a markedly elevatedHO-1 level and significant resistance to hyperoxia-induceddeath in vivo (43, 44, 122). Consistent with LPS/sepsis-inducedlung injury models, cav-1_/_ mice survived, on average,2 days longer than wild-type mice after hyperoxia and showedless lung injury (43, 44, 122).Cav-1 regulates bleomycin-induced lung injury and fibrosis.The model of bleomycin-induced lung injury has been widelyapplied in pulmonary research. Bleomycin stimulates reactiveoxygen species (ROS) production resulting in oxidative stressand pulmonary fibrosis (46, 72, 108). Bleomycin further inducesapoptosis and senescence in epithelial and non-epithelialcells of the lung (46, 72, 108). Initial reports showed that cav-1is upregulated 1 h after exposure to bleomycin, before theappearance of caspase-8, caspase-3, and caspase-9 cleavageproducts (46, 72, 108). Bleomycin leads to a partial translocationof cav-1 from lipid raft membrane fractions to non-raftfractions (46). Recently, additional studies suggested that bleomycin-induced injury of lung cells is accompanied by alteredexpression levels of cav-1 (73, 111). However, in the bleomycin-induced lung injury model, cav-1 was observed to play agreater role in epithelial cell growth arrest and senescencerather than promoting apoptosis (46, 72, 73, 108, 111). Reductionof cav-1 expression using siRNA and antisense oligonucleotidesrestored DNA synthesis and allowed senescent cellsto re-enter the cell cycle (7). Dasari et al. (11) showed thatoxidative stress induced premature senescence by stimulatingcav-1 gene transcription through p38 mitogen-activated proteinkinase/SP-1-mediated activation of cav-1 promoter elements(11). It is also known that cav-1 overexpression is sufficient toarrest mouse embryonic fibroblasts in the G0/G1 phase of thecell cycle, reduce their proliferative life span, and promotepremature cellular senescence through activation of the p53/p21 axis (25, 107). However, despite these findings, the exactmolecular mechanisms linking cav-1 to the induction of growtharrest, particularly in the G2/M phase, remain to be determined.Linge et al. (57) confirmed that bleomycin increases the expressionof cav-1 in A549 cells and that deletion of cav-1 priorto bleomycin-exposure modulates p53 and p21 levels andsubsequently prevents growth arrest in the G2/M phase. It wasspeculated that cav-1 inhibits cell proliferation by suppressingSTAT3 activation, although details of these mechanisms requirefurther investigation. Although this study, again, carriesa limitation that A549 lung epithelial cell lines were usedinstead of primary lung epithelial cells, it supports a key rolefor cav-1 in modulating the cell cycle of bleomycin-damagedlung cells.Multiple studies have demonstrated that cav-1 possesses anantifibrotic feature, led by Wang et al. (111), showing thatcav-1 markedly ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis(7, 11, 12, 57, 73, 107, 108). This is consistent with theaforementioned characteristics of cav-1 in lung cell biology.Overall, cav-1 possesses antiproliferative and proapoptoticeffects on all cell types including fibroblasts. In reflection,cav-1 shows an antifibrotic feature in lung fibrosis due tofibroblast apoptosis. Unfortunately, there are no survival datain cav-1_/_ mice in the bleomycin-induced lung injury models.The above reports largely rely on cell culture and/or animalstudies, and thus, despite the plethora of information gleanedfrom these studies, there is limited information from humanstudies to compare with these and thus validate their relativeusefulness. Wang et al. (111) and Tourkina et al. (102) reportedmarked reduction in cav-1 expression in lung tissues or monocytes/neutrophils from patients with idiopathic pulmonary fibrosisor scleroderma, respectively, compared with controls(102, 103, 111). Moreover, Tourkina et al. demonstrated thepotential role of cav-1 as a lung-protective protein by using thecav-1 CSD peptide to treat scleroderma/fibrosis (102, 103,111).Future directions for assessing the role of cav-1 in ALIinclude: 1) determination of whether cav-1 can act as a potentialbiomarker for lung injury, and 2) whether development oftherapeutic protocols using the cav-1 CSD peptides will bepractical.Additional cellular and molecular mechanisms by whichcav-1 participates in ALI. The above-mentioned studies providerobust evidence that cav-1 is an important regulator in thepathogenesis of ALI in various models. These reports assessedlung injury using multiple parameters including wet:dry weightratio, morphological/histological examination, non-cardiogenic pulmonaryedema, protein/cell counts in the BAL fluid, and mortality.In this section, we will discuss some additional hypotheses andevidence in support of the cellular/molecular mechanisms bywhich cav-1 regulates lung injury.Does cav-1 play a role in the pathogen uptake by host cellsin lung injury? There is evidence showing that cav-1 is involvedin both bacteria and virus uptake by host cells. Tworecent studies on the function of cav-1 in Pseudomonas aeruginosa-induced pneumonia revealed variable results. Zaas et al.(118) found that deletion of cav-1 decreases lethality from P.aeruginosa acute pneumonia (118), whereas Gadjeva et al. (25)observed that cav-1_/_ mice have increased sensitivity to P.aeruginosa infection, with an increased mortality rate. Interestingly,in the first study, Zaas et al. probably used a morecytotoxic strain of P. aeruginosa. In contrast, strains used inthe second study (Gadjeva et al.) were more invasive but notcytotoxic. Furthermore, when Gadjeva et al. infected mice withthe exotoxin U-positive and cytotoxic P. aeruginosa strainPA14, the previously observed survival benefits in wild-typemice diminished (25). These two studies suggest that in themodel of P. aeruginosa-induced pneumonia, the cytotoxicityof the bacterial strain plays a critical role in determining theoutcome observed in cav-1_/_ mice.Although the underlying mechanisms by which cav-1 regulatespulmonary infection-associated lung injury remain unclear,studies have shown evidence supporting a role of cav-1in pathogen endocytosis and cell signaling. Eight caveolinbindingsites have been identified in severe acute respiratorysyndromes (SARS) coronavirus. These caveolin-binding sitesare located in replicase 1AB, spike protein, orf3 protein, and Mprotein (79). Furthermore, colocalization of cav-1 and orf3a(the largest unique ORF in the SARS coronavirus genome) hasbeen confirmed (60). These studies provide evidence that cav-1is involved in regulating pathogen-induced lung injury. However,not all viruses rely on cav-1/caveolae to enter host cells.For instance, internalization of coxsackievirus A9 into A549lung epithelial cells does not require cav-1 but is dependent onintegrin _V_6, _2-microglobulin, dynamin, and Arf6 (35).Additionally, whether cav-1 protein or the structure of caveolaeplays a role in pathogen uptake remains unclear. Delineationof the mechanisms by which cav-1/caveolae mediatepathogen uptake by host cells will assist future development oftherapeutic options for infection-associated lung injury.Does cav-1 play a role in antigen processing and immuneresponse in lung injury? In non-infection-associated ALI, anunspecified immune response has been suspected to triggersevere inflammation leading to DAD. Emerging evidence suggeststhat cav-1 is involved in this process. Ohnuma et al. (77)first showed that T cell costimulatory molecule CD26 interactswith cav-1, resulting in antigen-specific T cell activation. Aseries of studies further demonstrated that CD26 binds to cav-1in antigen-presenting cells (APC). The interaction betweenCD26 and cav-1 induces T cell proliferation. More interestingly,blocking CD26-caveolin-1 costimulation with solublecav-1-Ig (Cav-Ig) inhibits T cell proliferation and cytokineproduction in response to recall antigen (74, 75, 76). This resultpotentially provides a new therapeutic approach by usingsoluble Cav-Ig as an immunosuppressive agent. More evidencefrom Medina et al. (65, 66, 67) suggests that cav-1 modulatesimmune responses against pathogens. In their study, cav-1_/_mice showed increased production of inflammatory cytokines,chemokines, and nitric oxide, and cav-1_/_ macrophages displayedincreased inflammatory responses to LPS.Does cav-1 play a role in apoptotic and/or autophagicpathways in lung injury? Numerous studies have shown thatcav-1 regulates apoptotic pathways at various stages of lunginjury. Death receptor agonists including Fas ligand, TNF_,and TRAIL have all been reported to interact with or upregulatecav-1 (13, 87, 120). Cav-1 protein can be significantlyinduced by TNF_ and TRAIL (13, 87, 120), whereas Fas hasbeen suspected to interact with cav-1 upon stimulation by FasL(122, 123). Elevated caspase activities and an increased activeform of caspase-3 are known features of hyperoxia-inducedlung cell apoptosis (43, 44, 122, 50, 51, 78). Deletion of cav-1blunts these responses after hyperoxia (43, 44, 122). Furtherinvestigations suggest that cav-1 decreases survivin, the inhibitorof apoptosis, and directly regulates apoptotic pathways (43,44, 122). Additionally, a recent report suggests that cav-1physically interacts with LC3B, the key autophagic markerprotein, at baseline. Upon exposure to ROS, this interactiondiminishes, suggesting a regulatory role of cav-1 in the processof autophagic cell death during lung injury (6a).CONCLUSIONSCav-1 is involved in PMN adhesion, chemotaxis, and epithelialand endothelial cell apoptosis/senescence during lunginjury. These features lead to increased alveolar damage(DAD), vascular leakage (non-cardiogenic pulmonary edema),and profound inflammation during the initial stage of ALI.However, as a potential antifibrotic protein, cav-1 may bebeneficial in the late stage (fibrotic phase) of lung injury,although this remains unclear and requires further investigation.The overwhelming association of caveolin-1 in the pathologyof ALI suggests that additional cell- and animal-basedexperiments, in combination with clinical observations, havethe potential to give rise to important therapeutic tools andinterventions for treating ALI/ARDS in the future.

Espaol Evidencia de un papel de CAV-1 en la inflamacin mediada por PMN DURANTE EL ALI.Hay dos fases reconocidas de ALI. Lafase inicial es aguda y se caracteriza por la interrupcin delbarrera alveolo-capilar, la fuga de lquido rico en protenas, una amplialiberacin de citoquinas, la migracin de los neutrfilos, y graveshipoxia. Todos estos procesos contribuyen probablemente a no cardiognicoedema pulmonar. Durante esta fase, los PMN sonse cree que desempean un papel fundamental. PMN mediar en la generacin de la libreradicales, el dao de la interfaz vascular-alveolar, y el aumentorico en protenas permeabilidad a los fluidos (5, 41, 49, 62, 63, 69,119). Cav-1 contribuye a la inflamacin mediada por PMN,lesin vascular, y no cardiognico edema pulmonar asociadacon LPA (28, 39, 40). En un estudio reciente realizado por Hu et al. (39),formil-Met-Leu-Phe (FMLP) se utiliz como un activador de PMN yforbol ster forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) como unalternativa estimulador (39). En ratones de tipo salvaje, la infusin deCAV-1_ / _ PMN seguido de FMLP y PAF aument elcoeficiente de filtracin capilar pulmonar en un 150% y el pulmnhmedo a seco relacin peso por 50% (39). Una mayor acumulacin de PMNen el tejido pulmonar tambin fue observado. En contraste, cuandoCAV-1_ / _ PMN seguido de FMLP y PAF fueron infundidas ende tipo salvaje pulmones de los ratones, los efectos anteriores fueron abolidos (39,40). Adems, la supresin de CAV-1 en los PMN reducido PMNla adhesin a clulas endoteliales, inhibe la quimiotaxis de PMN, transendotelialla migracin y la reduccin de la produccin de superxido PMN(28, 39, 40). En este estudio, los autores no se refiri alla mortalidad de los ratones que recibieron inyecciones de cav-1_ / _ PMNs frente aCAV-1_ / _ PMN, pero sus resultados apoyan la hiptesis de queneutrfilos CAV-1 se asocia con la inflamatoria agudarespuestas durante la lesin pulmonar. Un estudio anterior utilizando diferentesenfoque lleg a una conclusin similar. En lugar de la infusin de CAV-1_ / _ PMN en ratones de tipo salvaje, la Garrean y sus colegas (28)la atenuacin observada marcada de LPS inducido por el secuestro de PMNy edema pulmonar en CAV-1_ / _ ratones. En este estudio,PMN adhesin a clulas endoteliales y el secuestro de PMN enpulmones despus de LPS se redujo en CAV-1_ / _ ratonesdebido a la reduccin de la expresin de ICAM-1 (28). La adhesin de tipo salvajePMN a los pulmones de ratones las clulas endoteliales vasculares (MLVEC)despus de la exposicin de las clulas endoteliales a LPS se redujo marcadamenteen ECs cultivadas a partir de cav-1_ / _ en relacin con los ratones WTratones. Disminucin de la expresin de ICAM-1 en la CAV-1_ / _ ratones paralelola reduccin de los PMN unin a MLVEC cultivadas a partir deCAV-1_ / _ ratones. Adems, pulmn PMN siguiente secuestroLa administracin de LPS se redujo significativamente en CAV-1_ / _pulmones en relacin con ratones de tipo salvaje. Garrean et al. evaluado pulmonarpermeabilidad microvascular lquido mediante la medicin delcoeficiente de filtracin capilar (Kf, c). Inducida por LPS en elevacinKf, c se observ en los pulmones de tipo salvaje, pero no Cav-1_ / _ pulmones.Aunque el Kf, c de medicin se basa en gran medida de la pared vascularsuperficie y cav-1_ / _ pulmones pueden tener una reduccin funcionalsuperficie vascular, como se mencion anteriormente (62), el efectode LPS en Kf, c en el pulmn del ratn perfundido aislado fueredujo significativamente en CAV-1_ / ratones _. Aunque no est claro cmogran parte de la superficie vascular disfuncional es "reclutado"durante el impulso de presin de la medicin Kf, c, significativamentemayores de hmedo a seco relaciones de peso se observaron en los de tipo salvajepulmones despus del desafo con LPS en comparacin con la medida enCAV-1_ / _ pulmones. Por ltimo, este estudio revel que despus de la administracinde una dosis relativamente alta de LPS, tanto como 87% dede tipo salvaje ratones murieron dentro de 12 horas, en contraste con slo el 40% de losCAV-1_ / _ ratones que recibieron la misma dosis de LPS. Estos informesdemostrar que la ausencia de CAV-1 resultados en la resistencia alos efectos letales de LPS (28, 39, 40).Hoetzel et al. (38) informaron que en su inducida por el ventiladorlesin pulmonar (IVL) modelo, en contraste con el mencionadoestudios, CAV-1 confiere un papel protector, especialmente en elpresencia de monxido de carbono (CO). Ellos encontraron que cav-1_ / _ratones sufrieron lesin pulmonar significativamente ms grave en el IVLmodelo, en comparacin con los ratones de tipo salvaje, que era una threetocinco veces la elevacin en el recuento de protenas y clulas en el lquido de BAL.Este estudio, sin embargo, no mostraron un aumento del reclutamiento de neutrfilosen CAV-1_ / _ ratones expuestos a volumen corriente de altaventilacin. Adems, este estudio no investig ella supervivencia de discrepancia entre ratones de tipo salvaje y CAV-1_ / _ enel modelo de IVL.Cav-1 regula DAD durante la lesin pulmonar. CAV-1 regulaClulas epiteliales y endoteliales MUERTE en la injuria pulmonar. Paradcadas, se ha apreciado que el SDRA, la forma grave deALI, se caracteriza por DAD (5, 41, 49, 62, 63, 69, 119).La muerte de las clulas epiteliales de pulmn es la principal caracterstica de DAD. La apoptosisy otras causas de muerte de las clulas, incluyendo necrosis y oncosis, losSe han observado en ALI y atribuido a un nmero demecanismos (5, 41, 49, 62, 63, 69, 119). Franek et al. (22)apoptosis identificado como un componente importante de la fase agudarespuesta inflamatoria en el pulmn. El porcentaje de apoptosisLas clulas se correlaciona con la gravedad de la lesin pulmonar despus de lahiperoxia (22). Estudios recientes ilustra que la supresin de CAV-1protege contra la muerte celular inducida por hiperoxia (43, 44, 122).Usando el humano lnea de clulas epiteliales bronquiales (Beas2B) y / ofibroblastos primarios y las clulas endoteliales aisladas delde tipo salvaje y cav-1_ / ratones _, Zhang et al. (122) encontr queeliminacin de cav-1 confiere citoproteccin a travs de la regulacin positiva delos genes citoprotectores, como hemeoxygenase (HO-1) ysurvivin (43, 44, 122). Survivina, un miembro de los inhibidores dela apoptosis de la familia de protenas, se une directamente con la caspasa-3 ylimita su actividad. As, mediante la regulacin del nivel de la survivina,cav-1 controla una va comn de la apoptosis en epitelio pulmonarlas clulas tras la exposicin hiperoxia (43, 44, 122). Sin embargo,en los estudios mencionados anteriormente, el tipo epitelial pulmonar primaria quelas clulas no fueron utilizados, pero en su lugar, las lneas celulares humanas bronquialesfueron las clulas principales utilizados para los modelos in vitro. As, la anteriorobservaciones requieren nuevas investigaciones utilizando de pulmn primarioclulas. Al igual que en la survivina, la supresin de cav-1 aumenta la expresin genricamaquinaria citoprotector (122). HO-1 confiere bien conocidocitoproteccin despus de hiperoxia (50, 51, 78). En comparacin conratones de tipo salvaje, los ratones cav-1_ / _ mostraron una marcadamente elevadaHO-1 y una resistencia significativa a la hiperoxia inducidamuerte en vivo (43, 44, 122). De acuerdo con LPS o inducidos por la sepsis-modelos de lesin pulmonar, CAV-1_ / _ ratones sobrevivieron, en promedio,2 das ms que los ratones de tipo salvaje despus de la hiperoxia y mostrmenos lesiones pulmonares (43, 44, 122).Cav-1 regula inducida por bleomicina lesin pulmonar y la fibrosis.El modelo de lesin pulmonar inducida por bleomicina ha sido ampliamenteaplicado en la investigacin pulmonar. Bleomicina estimula reactivaespecies de oxgeno (ROS) que resulta en estrs oxidativoy fibrosis pulmonar (46, 72, 108). Adems induce bleomicinala apoptosis y la senescencia en epiteliales y no epitelialesclulas de pulmn (46, 72, 108). Los informes iniciales mostraron que cav-1est regulado al alza de 1 hora despus de la exposicin a la bleomicina, antes de laaparicin de la caspasa-8, la caspasa-3, y la divisin caspasa-9productos (46, 72, 108). Bleomicina conduce a una translocacin parcialde cav-1 a partir de fracciones de lpidos de membrana balsa a la falta de balsafracciones (46). Recientemente, los estudios adicionales sugiri que la bleomicina-lesin inducida de clulas de pulmn es acompaado por alteracinniveles de expresin de CAV-1 (73, 111). Sin embargo, en la bleomicinapulmonar inducida por el modelo de lesin, cav-1 se observ a jugar unmayor papel en la detencin del crecimiento celular del epitelio y la senescenciaen lugar de promover la apoptosis (46, 72, 73, 108, 111). Reduccinde cav-1 de expresin utilizando oligonucletidos antisentido y el siRNArestaurados sntesis de ADN y se dej clulas senescentesvolver a entrar en el ciclo celular (7). Dasari et al. (11) demostr queel estrs oxidativo inducido por la estimulacin de la senescencia prematuracav-1 a travs de la transcripcin de genes p38 activadas por mitgenosla activacin kinase/SP-1-mediated de cav-1 elementos promotores(11). Tambin se sabe que CAV-1 sobreexpresin es suficiente paraarrestar a los fibroblastos de embriones de ratn en la fase G0/G1 delciclo celular, reducir su tiempo de vida de proliferacin, y promoverenvejecimiento prematuro celular a travs de la activacin de la p53 /p21 eje (25, 107). Sin embargo, a pesar de estos hallazgos, la exactamecanismos moleculares que unen CAV-1 a la induccin del crecimientodetencin, particularmente en la fase G2 / M, no se haban determinado.Linge et al. (57) confirm que la bleomicina aumenta la expresinde CAV-1 en clulas A549 y que la supresin de CAV-1 antesa p53 bleomicina-exposicin y modula los niveles de p21 yPosteriormente, impide el crecimiento de detencin en la fase G2 / M. Eraespeculado que CAV-1 inhibe la proliferacin celular mediante la supresinLa activacin de STAT3, aunque los detalles de estos mecanismos requierenuna mayor investigacin. Aunque este estudio, de nuevo, llevauna limitacin que A549 lneas epiteliales de pulmn de clulas se utilizaen lugar de las clulas epiteliales pulmonares primarios, apoya un papel clavepara CAV-1 en la modulacin del ciclo celular de bleomicina daadoclulas de pulmn.Mltiples estudios han demostrado que cav-1 posee unafuncin antifibrtico, encabezada por Wang et al. (111), mostrando quecav-1 atena notablemente inducida por bleomicina fibrosis pulmonar(7, 11, 12, 57, 73, 107, 108). Esto es consistente con elcaractersticas ya mencionadas de cav-1 en la biologa de pulmn de clulas.En general, cav-1 posee antiproliferativo y pro-apoptticoefectos sobre todos los tipos de clulas incluyendo fibroblastos. En la reflexin,cav-1 muestra una caracterstica antifibrtico en la fibrosis pulmonar debido a lafibroblastos apoptosis. Desafortunadamente, no hay datos de supervivenciaen la CAV-1_ / _ ratones en los modelos de lesin pulmonar inducida por bleomicina.Los informes anteriores dependen en gran parte el cultivo de clulas y / o animalestudios, y por lo tanto, a pesar de la gran cantidad de informacin recogidade estos estudios, hay informacin limitada de humanoestudios para comparar con ellos y as validar su relacinutilidad. Wang et al. (111) y Tourkina et al. (102) informaronuna marcada reduccin en la CAV-1 de expresin en los tejidos de los pulmones o los monocitos /los neutrfilos de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopticao la esclerodermia, respectivamente, en comparacin con los controles(102, 103, 111). Adems, Tourkina et al. demostrado elpapel potencial de CAV-1 como una protena de pulmn de proteccin mediante elcav-1 CDS pptido para el tratamiento de la esclerodermia / fibrosis (102, 103,111).Orientaciones futuras para la evaluacin del papel de cav-1 en la LPAincluyen: 1) determinacin de si CAV-1 puede actuar como un potencialbiomarcador de lesin pulmonar, y 2) si el desarrollo deprotocolos teraputicos que utilizan los cav-1 pptidos de la CDS serprctico.Adicional mecanismos celulares y moleculares por los cualescav-1 participa en la LPA. Los estudios antes mencionados proporcionanpruebas slidas de que cav-1 es un importante regulador de lapatognesis de la LPA en varios modelos. Estos informes evaluadoslesin pulmonar utilizando varios parmetros, incluido el wet: peso secorelacin, morfolgico / histolgico examen pulmonar no cardiognicoedema, protenas / celular cuenta en el lquido de BAL y la mortalidad.En esta seccin, vamos a discutir algunas hiptesis adicionales ypruebas en apoyo de los mecanismos celulares / moleculares deque cav-1 regula la lesin pulmonar.Se CAV-1 juegan un papel en la absorcin del patgeno mediante clulas huspeden la lesin pulmonar? No hay pruebas que demuestran que cav-1 est implicadoen tanto las bacterias y la absorcin del virus por las clulas husped. Dosestudios recientes sobre la funcin de cav-1 en Pseudomonas aeruginosala neumona inducida revel resultados variables. Zaas et al.(118) encontraron que la supresin de CAV-1 disminuye la letalidad de P.aeruginosa aguda neumona (118), mientras que Gadjeva et al. (25)observ que los ratones cav-1_ / _ han aumentado la sensibilidad a la P.infeccin por P. aeruginosa, con una tasa de aumento de la mortalidad. Curiosamente,en el primer estudio, Zaas et al. probablemente utiliz una mscepa citotxica de P. aeruginosa. En contraste, las cepas utilizadas enel segundo estudio (Gadjeva et al.) fueron ms pero no invasivacitotxica. Adems, cuando Gadjeva et al. ratones infectados conla exotoxina U-positivo y la cepa de P. aeruginosa citotxicaPA14, los beneficios de supervivencia observadas anteriormente en de tipo salvajelos ratones disminuy (25). Estos dos estudios sugieren que en elmodelo de P. aeruginosa, inducida por la neumona, la citotoxicidadde la cepa bacteriana juega un papel crtico en la determinacin dellos resultados observados en CAV-1_ / _ ratones.Aunque los mecanismos subyacentes por los cuales cav-1 regulainfeccin pulmonar asociada a la lesin pulmonar no estn claras,Los estudios han mostrado evidencias que respaldan un papel de cav-1en la endocitosis de patgenos y la sealizacin celular. Caveolinbinding Ochositios han sido identificados en respiratoria aguda gravesndromes (SRAS) coronavirus. Estos sitios de unin a caveolinase encuentran en replicasa 1AB, protena corona, protena ORF3, y Mprotena (79). Por otra parte, colocalizacin de cav-1 y orf3a(El ms grande ORF nica en el genoma del SARS coronavirus) hasido confirmado (60). Estos estudios proporcionan evidencia de que cav-1es implicado en la regulacin de patgenos inducida por la lesin pulmonar. Sin embargo,No todos los virus se basan en cav-1/caveolae para entrar en las clulas husped.Por ejemplo, la internalizacin de los virus Coxsackie A9 en el A549clulas epiteliales de pulmn no requiere CAV-1, pero depende deintegrina _V_6, _2-microglobulina, dynamin y Arf6 (35).Adems, si CAV-1 de protena o de la estructura de caveolaejuega un papel en la absorcin de patgeno no est claro. Delineacinde los mecanismos por los cuales median cav-1/caveolaela captacin de patgenos por las clulas husped ayuden al desarrollo futuro de laopciones teraputicas para la infeccin asociada a la lesin pulmonar.Tiene cav-1 juegan un papel en el procesamiento de antgenos e inmunela respuesta en la lesin pulmonar? En no-asociado a la infeccin Ali,la respuesta inmune no especificado se ha sospechado de dispararinflamacin severa que conduce a DAD. Surgen evidencias que sugierenque cav-1 est implicado en este proceso. Ohnuma et al. (77)mostr por primera vez que la molcula CD26 de clulas T estimuladoras interactacon CAV-1, resultando en antgeno-especfica de activacin de clulas T. Aserie de estudios demostraron adems que CD26 se une a cav-1en las clulas presentadoras de antgeno (APC). La interaccin entreCD26 y CAV 1-induce la proliferacin de clulas T. Ms interesante an,el bloqueo de CD26-caveolina-1 coestimulacin con solublesCAV-1-Ig (Cav-Ig) inhibe la proliferacin de clulas T y citocinasproduccin en respuesta a recordar antgeno (74, 75, 76). Este resultadopotencialmente proporciona un nuevo enfoque teraputico mediante el uso desoluble en Cav-Ig como un agente inmunosupresor. Ms pruebasde Medina et al. (65, 66, 67) sugiere que cav-1 modulala respuesta inmune contra los patgenos. En su estudio, CAV-1_ / _ratones mostraron una mayor produccin de citocinas inflamatorias,quimiocinas, y el xido ntrico, y CAV-1_ / macrfagos _ muestraaumento de la respuesta inflamatoria a LPS.Tiene cav-1 juega un papel en la apoptosis y / o la autofagialas vas en la lesin pulmonar? Numerosos estudios han demostrado queCAV-1 regula las vas de apoptosis en diversas etapas de pulmnlesin. Los agonistas del receptor de muerte Fas ligando, incluyendo, TNF_,y TRAIL han sido reportados para interactuar con o regular al alzaCAV-1 (13, 87, 120). Cav-1 de protena puede ser significativamenteinducida por TNF_ y TRAIL (13, 87, 120), mientras que Fas tieneSe sospecha que interactan con CAV-1 a la estimulacin por FasL(122, 123). Las actividades de la caspasa elevados y un aumento de activosforma de la caspasa-3 se conocen las caractersticas de la hiperoxia inducidaapoptosis de las clulas de pulmn (43, 44, 122, 50, 51, 78). La eliminacin de cav-1mitiga estas respuestas despus de hiperoxia (43, 44, 122). Ademsinvestigaciones indican que CAV-1 disminuye survivina, el inhibidorde la apoptosis, y regula directamente las vas de apoptosis (43,44, 122). Adems, un informe reciente sugiere que cav-1interacciona fsicamente con LC3B, el marcador de autofagia claveprotena, al inicio del estudio. Tras la exposicin a ROS, esta interaccindisminuye, lo que sugiere un papel regulador de CAV-1 en el procesode la muerte celular por autofagia durante la lesin pulmonar (6a).CONCLUSIONESCav-1 est implicada en la adhesin de PMN, la quimiotaxis, y epitelialesy la apoptosis de las clulas endoteliales / senescencia en los pulmoneslesin. Estas caractersticas llevan a mayor dao alveolar(DAD), la permeabilidad vascular (no cardiognico edema pulmonar),y la inflamacin profunda durante la etapa inicial de la LPA.Sin embargo, como una protena antifibrtico potencial, CAV-1 puede serbeneficioso en la ltima etapa (fase de fibrosis) de la lesin pulmonar,aunque esto sigue siendo poco clara y requiere una mayor investigacin.La asociacin abrumadora de la caveolina-1 en la patologade ALI sugiere que las clulas y animales adicional basadaexperimentos, en combinacin con las observaciones clnicas, tienenel potencial de dar lugar a importantes herramientas teraputicas yintervenciones para el tratamiento de LPA / SDRA en el future

Otro traductorEvidencia de un papel de CAV-1 en la inflamacin mediada por PMN DURANTE EL ALI.Hay dos fases reconocidas de ALI.Lafase inicial es aguda y se caracteriza por la interrupcin delbarrera alveolo-capilar, la fuga de lquido rico en protenas, una amplialiberacin de citoquinas, la migracin de los neutrfilos, y graveshipoxia.Todos estos procesos contribuyen probablemente a no cardiognicoedema pulmonar.Durante esta fase, los PMN sonse cree que desempean un papel fundamental.PMN mediar en la generacin de la libreradicales, el dao de la interfaz vascular-alveolar, y el aumentorico en protenas permeabilidad a los fluidos (5, 41, 49, 62, 63, 69,119).Cav-1 contribuye a la inflamacin mediada por PMN,lesin vascular, y no cardiognico edema pulmonar asociadacon LPA (28, 39, 40).En un estudio reciente realizado por Hu et al.(39),formil-Met-Leu-Phe (FMLP) se utiliz como un activador de PMN yforbol ster forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) como unalternativa estimulador (39).En ratones de tipo salvaje, la infusin deCAV-1_ / _ PMN seguido de FMLP y PAF aument elcoeficiente de filtracin capilar pulmonar en un 150% y el pulmnhmedo a seco relacin peso por 50% (39).Una mayor acumulacin de PMNen el tejido pulmonar tambin fue observado.En contraste, cuandoCAV-1_ / _ PMN seguido de FMLP y PAF fueron infundidas ende tipo salvaje pulmones de los ratones, los efectos anteriores fueron abolidos (39,40).Adems, la supresin de CAV-1 en los PMN reducido PMNla adhesin a clulas endoteliales, inhibe la quimiotaxis de PMN, transendotelialla migracin y la reduccin de la produccin de superxido PMN(28, 39, 40).En este estudio, los autores no se refiri alla mortalidad de los ratones que recibieron inyecciones de cav-1_ / _ PMNs frente aCAV-1_ / _ PMN, pero sus resultados apoyan la hiptesis de queneutrfilos CAV-1 se asocia con la inflamatoria agudarespuestas durante la lesin pulmonar.Un estudio anterior utilizando diferentesenfoque lleg a una conclusin similar.En lugar de la infusin de CAV-1_ / _ PMN en ratones de tipo salvaje, la Garrean y sus colegas (28)la atenuacin observada marcada de LPS inducido por el secuestro de PMNy edema pulmonar en CAV-1_ / _ ratones.En este estudio,PMN adhesin a clulas endoteliales y el secuestro de PMN enpulmones despus de LPS se redujo en CAV-1_ / _ ratonesdebido a la reduccin de la expresin de ICAM-1 (28).La adhesin de tipo salvajePMN a los pulmones de ratones las clulas endoteliales vasculares (MLVEC)despus de la exposicin de las clulas endoteliales a LPS se redujo marcadamenteen ECs cultivadas a partir de cav-1_ / _ en relacin con los ratones WTratones.Disminucin de la expresin de ICAM-1 en la CAV-1_ / _ ratones paralelola reduccin de los PMN unin a MLVEC cultivadas a partir deCAV-1_ / _ ratones.Adems, pulmn PMN siguiente secuestroLa administracin de LPS se redujo significativamente en CAV-1_ / _pulmones en relacin con ratones de tipo salvaje.Garrean et al.evaluado pulmonarpermeabilidad microvascular lquido mediante la medicin delcoeficiente de filtracin capilar (Kf, c).Inducida por LPS en elevacinKf, c se observ en los pulmones de tipo salvaje, pero no Cav-1_ / _ pulmones.Aunque el Kf, c de medicin se basa en gran medida de la pared vascularsuperficie y cav-1_ / _ pulmones pueden tener una reduccin funcionalsuperficie vascular, como se mencion anteriormente (62), el efectode LPS en Kf, c en el pulmn del ratn perfundido aislado fueredujo significativamente en CAV-1_ / ratones _.Aunque no est claro cmogran parte de la superficie vascular disfuncional es "reclutado"durante el impulso de presin de la medicin Kf, c, significativamentemayores de hmedo a seco relaciones de peso se observaron en los de tipo salvajepulmones despus del desafo con LPS en comparacin con la medida enCAV-1_ / _ pulmones.Por ltimo, este estudio revel que despus de la administracinde una dosis relativamente alta de LPS, tanto como 87% dede tipo salvaje ratones murieron dentro de 12 horas, en contraste con slo el 40% de losCAV-1_ / _ ratones que recibieron la misma dosis de LPS.Estos informesdemostrar que la ausencia de CAV-1 resultados en la resistencia alos efectos letales de LPS (28, 39, 40).Hoetzel et al.(38) informaron que en su inducida por el ventiladorlesin pulmonar (IVL) modelo, en contraste con el mencionadoestudios, CAV-1 confiere un papel protector, especialmente en elpresencia de monxido de carbono (CO).Ellos encontraron que cav-1_ / _ratones sufrieron lesin pulmonar significativamente ms grave en el IVLmodelo, en comparacin con los ratones de tipo salvaje, que era una threetocinco veces la elevacin en el recuento de protenas y clulas en el lquido de BAL.Este estudio, sin embargo, no mostraron un aumento del reclutamiento de neutrfilosen CAV-1_ / _ ratones expuestos a volumen corriente de altaventilacin.Adems, este estudio no investig ella supervivencia de discrepancia entre ratones de tipo salvaje y CAV-1_ / _ enel modelo de IVL.Cav-1 regula DAD durante la lesin pulmonar.CAV-1 regulaClulas epiteliales y endoteliales MUERTE en la injuria pulmonar.Paradcadas, se ha apreciado que el SDRA, la forma grave deALI, se caracteriza por DAD (5, 41, 49, 62, 63, 69, 119).La muerte de las clulas epiteliales de pulmn es la principal caracterstica de DAD.La apoptosisy otras causas de muerte de las clulas, incluyendo necrosis y oncosis, losSe han observado en ALI y atribuido a un nmero demecanismos (5, 41, 49, 62, 63, 69, 119).Franek et al.(22)apoptosis identificado como un componente importante de la fase agudarespuesta inflamatoria en el pulmn.El porcentaje de apoptosisLas clulas se correlaciona con la gravedad de la lesin pulmonar despus de lahiperoxia (22).Estudios recientes ilustra que la supresin de CAV-1protege contra la muerte celular inducida por hiperoxia (43, 44, 122).Usando el humano lnea de clulas epiteliales bronquiales (Beas2B) y / ofibroblastos primarios y las clulas endoteliales aisladas delde tipo salvaje y cav-1_ / ratones _, Zhang et al.(122) encontr queeliminacin de cav-1 confiere citoproteccin a travs de la regulacin positiva delos genes citoprotectores, como hemeoxygenase (HO-1) ysurvivin (43, 44, 122).Survivina, un miembro de los inhibidores dela apoptosis de la familia de protenas, se une directamente con la caspasa-3 ylimita su actividad.As, mediante la regulacin del nivel de la survivina,cav-1 controla una va comn de la apoptosis en epitelio pulmonarlas clulas tras la exposicin hiperoxia (43, 44, 122).Sin embargo,en los estudios mencionados anteriormente, el tipo epitelial pulmonar primaria quelas clulas no fueron utilizados, pero en su lugar, las lneas celulares humanas bronquialesfueron las clulas principales utilizados para los modelos in vitro.As, la anteriorobservaciones requieren nuevas investigaciones utilizando de pulmn primarioclulas.Al igual que en la survivina, la supresin de cav-1 aumenta la expresin genricamaquinaria citoprotector (122).HO-1 confiere bien conocidocitoproteccin despus de hiperoxia (50, 51, 78).En comparacin conratones de tipo salvaje, los ratones cav-1_ / _ mostraron una marcadamente elevadaHO-1 y una resistencia significativa a la hiperoxia inducidamuerte en vivo (43, 44, 122).De acuerdo con LPS o inducidos por la sepsis-modelos de lesin pulmonar, CAV-1_ / _ ratones sobrevivieron, en promedio,2 das ms que los ratones de tipo salvaje despus de la hiperoxia y mostrmenos lesiones pulmonares (43, 44, 122).Cav-1 regula inducida por bleomicina lesin pulmonar y la fibrosis.El modelo de lesin pulmonar inducida por bleomicina ha sido ampliamenteaplicado en la investigacin pulmonar.Bleomicina estimula reactivaespecies de oxgeno (ROS) que resulta en estrs oxidativoy fibrosis pulmonar (46, 72, 108).Adems induce bleomicinala apoptosis y la senescencia en epiteliales y no epitelialesclulas de pulmn (46, 72, 108).Los informes iniciales mostraron que cav-1est regulado al alza de 1 hora despus de la exposicin a la bleomicina, antes de laaparicin de la caspasa-8, la caspasa-3, y la divisin caspasa-9productos (46, 72, 108).Bleomicina conduce a una translocacin parcialde cav-1 a partir de fracciones de lpidos de membrana balsa a la falta de balsafracciones (46).Recientemente, los estudios adicionales sugiri que la bleomicina-lesin inducida de clulas de pulmn es acompaado por alteracinniveles de expresin de CAV-1 (73, 111).Sin embargo, en la bleomicinapulmonar inducida por el modelo de lesin, cav-1 se observ a jugar unmayor papel en la detencin del crecimiento celular del epitelio y la senescenciaen lugar de promover la apoptosis (46, 72, 73, 108, 111).Reduccinde cav-1 de expresin utilizando oligonucletidos antisentido y el siRNArestaurados sntesis de ADN y se dej clulas senescentesvolver a entrar en el ciclo celular (7).Dasari et al.(11) demostr queel estrs oxidativo inducido por la estimulacin de la senescencia prematuracav-1 a travs de la transcripcin de genes p38 activadas por mitgenosla activacin kinase/SP-1-mediated de cav-1 elementos promotores(11).Tambin se sabe que CAV-1 sobreexpresin es suficiente paraarrestar a los fibroblastos de embriones de ratn en la fase G0/G1 delciclo celular, reducir su tiempo de vida de proliferacin, y promoverenvejecimiento prematuro celular a travs de la activacin de la p53 /p21 eje (25, 107).Sin embargo, a pesar de estos hallazgos, la exactamecanismos moleculares que unen CAV-1 a la induccin del crecimientodetencin, particularmente en la fase G2 / M, no se haban determinado.Linge et al.(57) confirm que la bleomicina aumenta la expresinde CAV-1 en clulas A549 y que la supresin de CAV-1 antesa p53 bleomicina-exposicin y modula los niveles de p21 yPosteriormente, impide el crecimiento de detencin en la fase G2 / M.Eraespeculado que CAV-1 inhibe la proliferacin celular mediante la supresinLa activacin de STAT3, aunque los detalles de estos mecanismos requierenuna mayor investigacin.Aunque este estudio, de nuevo, llevauna limitacin que A549 lneas epiteliales de pulmn de clulas se utilizaen lugar de las clulas epiteliales pulmonares primarios, apoya un papel clavepara CAV-1 en la modulacin del ciclo celular de bleomicina daadoclulas de pulmn.Mltiples estudios han demostrado que cav-1 posee unafuncin antifibrtico, encabezada por Wang et al.(111), mostrando quecav-1 atena notablemente inducida por bleomicina fibrosis pulmonar(7, 11, 12, 57, 73, 107, 108).Esto es consistente con elcaractersticas ya mencionadas de cav-1 en la biologa de pulmn de clulas.En general, cav-1 posee antiproliferativo y pro-apoptticoefectos sobre todos los tipos de clulas incluyendo fibroblastos.En la reflexin,cav-1 muestra una caracterstica antifibrtico en la fibrosis pulmonar debido a lafibroblastos apoptosis.Desafortunadamente, no hay datos de supervivenciaen la CAV-1_ / _ ratones en los modelos de lesin pulmonar inducida por bleomicina.Los informes anteriores dependen en gran parte el cultivo de clulas y / o animalestudios, y por lo tanto, a pesar de la gran cantidad de informacin recogidade estos estudios, hay informacin limitada de humanoestudios para comparar con stos y por lo tanto vlidootro traductor