http://www.analitica.com/noti-tips/5093981.asp Terapia
antiangiognica cambia paradigmaComstat Rowland
Lunes, 7 de junio de 2010 EN EL TRATAMIENTO DEL CNCER Anticuerpo
monoclonal ha demostrado ser seguro y permite observar cambios en
la evolucin de la enfermedad Las terapias antiangiognicas,
encargadas de detener la formacin de nuevos tejidos, representan
uno de los avances ms significativos en el tratamiento del cncer.
El onclogo Sunil Daryanani, destac que estos medicamentos biolgicos
tienen una accin ms directa en el proceso de crecimiento tumoral,
ya que a diferencia de los frmacos convencionales, atacan las
clulas de manera selectiva. Cuando se presentan algunas
enfermedades como la diabetes y ms notoriamente en cncer, la
formacin de nuevos vasos sanguneos proceso conocido como
angiognesis- se activa de forma desmedida, no organizada,
conllevando al desarrollo ms rpido y violento de tejidos malignos.
El elemento ms importante que interviene en este proceso es el
factor de crecimiento endotelial vascular. El nico frmaco aprobado
en todo el mundo para inhibir el factor de crecimiento endotelial
vascular es bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que limita el
crecimiento de vasos sanguneos que nutran los tumores, con lo que
se detiene el desarrollo de diferentes tipos de cncer. El efecto
del frmaco es amplio, ya que el proceso de angiognesis es central
en la produccin de tumores, y de esta forma tiene ventaja sobre los
medicamentos que afectan otras vas de crecimiento celular, agreg el
especialista en oncologa. En la opinin del doctor Daryanani: La
introduccin del bevacizumab conllev a un cambio de paradigma,
observndose avances extraordinarios en la evolucin de la enfermedad
en muchos de estos pacientes. Este medicamento tiene un mecanismo
de accin bien especfico, por lo que se puede catalogar como droga
inteligente. Una de las mayores ventajas del frmaco es su baja
toxicidad, que implica un impacto positivo en la calidad de vida
del paciente, la posibilidad de control de la enfermedad y hasta la
cura en algunas personas. Han transcurrido cinco aos desde que se
inici el tratamiento con esta terapia en nuestro pas y en el resto
del mundo en casos de cncer colorrectal. Hoy en da, el uso de esta
droga tambin est indicado en el tratamiento de cncer de mama
avanzado, rin y pulmn. Para finalizar, el doctor Daryanani asegur
que el impacto de esta terapia antiangiognica en la sobrevida y
retraso en la progresin de la enfermedad ha sido notorio. Su uso
inicial estuvo avalado por estudios en pacientes con cncer
colorrectal avanzado, donde la sobrevida de estas personas se
duplic gracias al uso de bevacizumab, concluy.
http://www.oftalmo.com/studium/studium2006/stud06-3/06c-03.htm
Revisin actualizada de las terapias antiangiognicasS. FIGUEROA M1,
NOVAL S2, CONTRERAS I3(1) Doctor en Medicina y Ciruga. Hospital
Ramn y Cajal. Madrid. (2) Licenciado en Medicina. Hospital La Paz.
Madrid. (3) Licenciado en Medicina. Hospital Ramn y Cajal.
Madrid.
La angiognesis consiste en la formacin de nuevos vasos sanguneos
a partir de vasos ya existentes. Se trata de un proceso esencial
para una serie de funciones biolgicas (1-3). Requiere de la
interaccin de mltiples factores de crecimiento y de molculas de
adhesin, desarrollndose principalmente en respuesta a la hipoxia.
Pero la angiognesis tambin est implicada en mltiples procesos
patolgicos, incluyendo la degeneracin macular asociada a la edad
(DMAE), las retinopatas proliferativas y el cncer (4,5). La
angiognesis se inicia con la liberacin de citoquinas, que conducen
a la vasodilatacin de los vasos existentes y al aumento de su
permeabilidad. Adems, desencadenan la degradacin de la matriz
extracelular circundante, lo que facilita la migracin y
proliferacin de clulas endoteliales. Tras el frente de avance de
las clulas endoteliales en proliferacin se encuentra una zona en la
que las clulas dejan de proliferar y se organizan para formar el
nuevo capilar. Finalmente, estos vasos se fusionan y generan una
red vascular. Esta red posteriormente experimenta un proceso de
maduracin y remodelacin para constituir un sistema vascular estable
(4). El proceso descrito depende del balance entre factores que
promueven la angiognesis y factores que la inhiben. Existen
diversos activadores de la angiognesis, siendo quizs la hipoxia el
principal de ellos. Los factores angiognicos liberados localmente
por los tejidos activan a las clulas endoteliales y promueven la
migracin, proliferacin y diferenciacin celular. Los factores
antiangiognicos, por el contrario, inhiben estas seales. Entre
estos ltimos se encuentran la tromboespondina, la angioestatina, la
endostatina y el factor derivado de epitelio pigmentario (PEDF, del
ingls pigment epithelium-derived factor) (2). Entre los factores
angiognicos identificados se encuentran el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF, del ingls vascular endotelial growth
factor), las distintas familias del factor de crecimiento
fibroblstico (FGF, fibroblast growth factor), el factor de
crecimiento transformante (TGF, transforming growth factor) y las
angiopoyetinas 1 y 2 (1,2,6). De entre todos los factores conocidos
que regulan la angiognesis, la evidencia apunta a que el VEGF-A es
uno de los principales. El VEGF-A es una glucoprotena homodimrica
que acta como factor de crecimiento especfico para clulas
endoteliales (6). Puede inducir angiognesis, aumento de la
permeabilidad vascular y linfangiognesis; adems, previene la
apoptosis en clulas endoteliales (7). Los neovasos tienen una
dependencia marcada del VEGF que no se presenta en los vasos ya
estabilizados (8). Existen mltiples isoformas de VEGF-A en humanos.
Entre ellas, de especial relevancia son las isoformas VEGF121,
VEGF165, VEGF189 y VEGF206 (9). La isoforma VEGF165 es la ms
abundante. Todas las isoformas pueden ser procesadas por la
plasmina, dando lugar a una forma ms pequea, bioactiva, con mayor
capacidad de difusin: la forma VEGF110 (10). Estudios recientes
demuestran que tambin la metaloproteasa de la matriz (MMP) 3 puede
procesar VEGF165 para generar fragmentos bioactivos (11).
Los receptores del VEGF pertenecen al grupo de las
tirosin-quinasas (12). La activacin de los receptores VEGFR1 o
VEGFR2 conduce a la activacin de cascadas de transduccin de seales
intracelulares. El VEGFR2 es el principal mediador de los efectos
mitognicos, angiognicos y de aumento de permeabilidad vascular del
VEGF (7). El VEGF-A ha sido implicado en la patognesis de
enfermedades como la DMAE y la retinopata diabtica. En humanos, la
expresin de VEGF-A aumenta en las clulas del epitelio pigmentario
de la retina (EPR) durante las fases precoces de la DMAE, lo que
hace pensar que desempea un papel en el inicio de la
neovascularizacin (13). Adems, se han encontrado concentraciones
elevadas de VEGF-A en membranas neovasculares coroideas extirpadas
de pacientes con DMAE (14) y en el humor vtreo de pacientes con
neovascularizacin coroidea (NVC) (15). Tambin se ha encontrado una
correlacin positiva entre niveles intraoculares de VEGF-A y la
formacin de vasos sanguneos en pacientes con retinopata diabtica
(16). Se ha descrito la presencia de niveles aumentados de VEGF-A
vtreos e intrarretinianos tanto en animales como en personas con
retinopatas isqumicas inducidas por dao oxidativo o por hipoxia
(16-19). Trabajos recientes sugieren que los niveles oculares de
VEGF estn asociados tanto con el crecimiento como con la
permeabilidad de los neovasos (20-22). El reconocimiento del papel
que desempea el VEGF en la regulacin de la angiognesis ha conducido
al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas en las enfermedades
caracterizadas por neovascularizacin o por exudacin vascular (fig.
1) (23,24).
Fig. 1: Mecanismos bsicos de accin de las nuevas terapias
antiangiognicas.
PEGABTANIB SDICO (Macugen, Pfizer Opthalmics) En diciembre de
2004, la Food and Drug Administration (FDA) aprob el pegabtanib
sdico como tratamiento para la DMAE exudativa. El pegabtanib es un
oligonucletido de ARN de 28 bases unido a dos cadenas de
polietilenglicol (PEG) ramificadas. Funciona como un aptmero,
unindose al VEGF165 de tal forma que previene su interaccin con los
receptores de superficie del VEGF de las clulas endoteliales (25).
Para prolongar su actividad en el lugar de accin, se modific la
base glucdica del pegabtanib y se aadieron las cadenas de
polietilenglicol para aumentar la vida media del frmaco en el vtreo
(26,27). Tras los estudios preclnicos (28), en 2003 se publicaron
los resultados de un estudio de fase II con 21 pacientes con NVC en
el contexto de DMAE con agudeza visual (AV) menor o igual a 0,2 en
el ojo de estudio tratados con inyecciones intravtreas de
pegabtanib de 3 mg aisladas o combinadas con terapia fotodinmica
(TFD) (29). La visin se estabiliz o mejor en 87,5% de los pacientes
que recibieron pegabtanib comparado con el 60% en pacientes
tratados con pegabtanib y TFD. El pegabtanib fue bien tolerado en
combinacin con la TFD sin inactivar su efecto (29). En 2002 se
pusieron en marcha dos ensayos clnicos multicntricos prospectivos,
aleatorizados, doble-ciego, conocidos en conjunto como estudio
VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) (30).
Se enrolaron 1.208
pacientes en 177 centros, con amplios criterios de inclusin.
Eran elegibles los pacientes con AV de 0,1 a 0,5, incluyndose
membranas tanto ocultas como mnima y predominantemente clsicas. Los
pacientes fueron randomizados para distribuirse en cuatro brazos:
placebo (n=304), o bien inyecciones intravtreas de pegabtanib
(n=904), a dosis de 0,3 mg, 1 mg o 3 mg. Las inyecciones se repetan
cada 6 semanas durante un periodo de 48 semanas. La variable
principal del estudio fue el porcentaje de pacientes con prdida de
AV menor de 15 letras a las 54 semanas de la inclusin en el
estudio. Todos los grupos que recibieron pegabtanib presentaban un
porcentaje de pacientes con prdida de AV menor de 15 lneas
significativamente mayor que el grupo placebo. De ahora en
adelante, se comentaran slo los resultados obtenidos con la dosis
de 0,3 mg, ya que sta es la aprobada por la FDA para el uso clnico
del pegabtanib. Un 70% de los pacientes tratados con 0,3 mg de
pegabtanib perdi menos de 15 letras a las 54 semanas, comparado con
un 55% entre los controles (p
