Artritis Reumatoide Tratamiento con Leflunomida.Últimos datos J. Alegre Hospital “G. Yagüe” Burgos

Artritis ReumatoideArtritis ReumatoideTratamientoTratamiento con Leflunomida.Últimos datos con Leflunomida.Últimos datos

J. AlegreJ. AlegreHospital “G. Yagüe” Hospital “G. Yagüe”

BurgosBurgos

LeflunomidaLeflunomida

LeflunomidaLeflunomida A77 1726A77 1726

ON

H

CH3

C

H

N CF3C

O

H

N CF3CC

C

N

HO CH3

OH -

O

Leflunomida: Leflunomida: mecanismosmecanismos de de acciónacción

• Inhibición de la DHODH

Bloqueo de la síntesis “de novo” de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicación de linfocitos T activados

• Reducción de quimiotaxis PMNs

• Inhibición de ICAM-1 y VCAM-1

• Reducción de producción de radicales de oxígeno

• Inhibición de la activación NF-B

• Inhibición de la ciclooxigenasa 2

• Inducción de la apoptosis linfocitaria ?Manna et al. 1999 J Inmunol 162:2095; DeEdad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9:663;Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43:1820.

Estudios Clinicos en Fase III Estudios Clinicos en Fase III Leflunomida en ARLeflunomida en AR

MN302 (N = 999)Leflunomida

vs metotrexato12 meses

US301 (N = 482)Leflunomida vs placebo

vs Metotrexato12 meses

Estudios Fase III(N = 1839)

Aleatorizado, doble ciego (DC)

MN301 (N = 358)Leflunomida vs placebo

vs Sulfasalazina6 meses

Eficacia de leflunomida en ensayos clínicos controlados randomizados

Estudio / duración

Nº pacientes

Tratamiento Dolor

(28)

Tumef.

(28)

PCR

mg/L

Respuesta

(%)ACR20

US 301 / 12 m 482 LFN 20 mg/ dMTX 7.5 mg/wPBO

-7.7-6.6-3

-5.7-5.4-2.9

-0.6-0.5+0.5

524626

MN 301 / 6 m 358 LFN 20 mg/ dSFZ 2 g/ dPBO

-9.7-8.1-4.3

-7.2-6.2-3.4

-2.3-1.1-0.2

555629

MN 302 / 12 m 999 LFN 20 mg/ dMTX 7.5 mg/w

-10.2-11.0

-8.6-10.0

-2.2-2.9

5165

Breedveld FC. 2001 Lancet 358; 1198

EMEA y AEMEMEA y AEMNota informativa, marzo 2001Nota informativa, marzo 2001

• 104.000 pacientes-año

• 295 casos notificados de alteraciones hepáticas

– 121 considerados graves (2 cirrosis, 15 insuficiencia hepática; 9 éxitus)

– 101 (78 %) otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos

– 33 (27 %) otros factores de riesgo:Consumo excesivo de alcohol

Alt. Función hepática

Insuficiencia cardiaca

EPOC

Carcinoma de páncreas

• Aparición dentro de los 6 primeros meses

• Monitorización no correcta

• Procedimientos de lavado no respetados

Medida rutinaria de ALT (GPT) • Antes de iniciar el tratamiento

• Cada mes, durante los seis primeros

• Cada dos meses, en adelante

ALT entre 2 y 3 veces LSN • Determinar niveles una vez por semana

• Reducir la dosis a 10 mg puede permitir continuar el tratamiento

ALT > 3 LSN o > 2 LSN de manera persistente

• Interrumpir el tratamiento

• Realizar lavado

EMEA y AEMEMEA y AEMNota informativa, marzo 2001Nota informativa, marzo 2001

• Contraindicada con alt. función hepática

• Monitorización de la función hepática

• No se recomienda tratamiento concomitante con MTX o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos

Leflunomida en combinación con Leflunomida en combinación con MTXMTX

Diseño: Estudio a 24 semanas, multicéntrico, DCCPL

Población: 263 Pacientes con AR activa a pesar de tomar MTX (15-20 mg/sem)

Tratamiento: MTX (media 16,7 mg/sem) + LEF (100 mg/día durante 2 días, seguida de 10 mg/día; aumentada a 20 si la respuesta es insuficiente, o disminuida a 10/2 días por intolerancia)

MTX (media 16,2 mg/sem) + PL

Endpoints 1os: ACR 20

HAQ, SF-36

Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224


LEF + MTX PL + MTX

n 130 n 133

% %

ACR 20 46.2 19.5p 0.0001

LOCF

ACR 20 51.5 23.3p<0.0001

ACR 50 26.2 6.0p<0.0001

ACR 70 10.0 2.3p<0.0134




LEF + MTX PL + MTX

n 130 n 133

HAQ

Inicio 1.6 1.5ns

Cambio medio final -0.42 -0.09 p< 0.0001

% 29 5

SF-36

Inicio 28.4 29.0ns

Cambio medio final 6.8 0.3p< 0.0001

% 29 3

Leflunomida en combinación con MTX

LEF + MTX PL + MTX

n 130n 133

% %

Diarrea 25,413,5

Inf. resp. sup. 22,324,1

Nausea 16,211,3

Vértigo 7,75,3

LFT>3 x LSN

GPT 3,80.8

GOT 1.50.8

Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas

Inician extensión 192

Finalizan estudio 168 (87.5%)

LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX

n 96 n 96

% %

ACR 20 55.2 57.3

LOCF

ACR 20 56.3 58.3

ACR 50 35.4 28.1

ACR 70 16.7 11.5Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)


Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

LEF/LEF + MTXPL/LEF + MTX

n 96 n 96

HAQ

Inicio 1.6 1.5

% 38 24

SF-36

Inicio 28.4 29.0

% 37 27


LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX

% %

Diarrea 3.1 16.7

Rash 7.3 6.3

Alopecia 1.0 8.3

LFT ≥1.2 LSN

GPT 10.4 10.4

GOT 4.2 11.5

LFT ≥2 LSN

GPT 3.1 2.1

GOT 1.0 1.0

LFT>3 x LSN

GPT 0 2.1

GOT 1.0 1.0Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)


Conclusiones:

• La combinación de LEF + MTX, proporciona mejoría terapéutica significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX

• El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX

• La combinación de LEF + MTX es bien tolerada

• Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de dosis o la discontinuación de LEF

Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Estudio RELIEFEstudio RELIEF RRheumatoid arthritis heumatoid arthritis EEvaluation of valuation of LeflunomideLeflunomide further further IInsights into nsights into

its its EFEFficacyficacy

• RELIEF es un estudio a 12 meses en dos fases

• Primera fase– 0–6 meses, abierto, dirigido a estudiar

• Eficacia y seguridad• Factores predisponentes para la respuesta al

tratamiento

• Segunda fase – 6–12 meses, dirigido a estudiar

• Eficacia de LEF + SSZ vs placebo LEF + SSZ en no respondedores a los 6 meses

• Los respondedores continúan en modo abierto

Diseño del Estudio RELIEFDiseño del Estudio RELIEF

PRIMERA FASE

1–6 meses

95 (9%) no pasan el despistajeDespistajeDespistaje

SEGUNDA FASE

6–12 meses

Tratados con LEFTratados con LEF

1064

969

AR ACTIVAAR ACTIVA

DAS 28 > 3.2DAS 28 > 3.2

Diseño del Estudio RELIEFDiseño del Estudio RELIEF

PRIMERA FASE

1–6 meses

95 (9%) no pasan el despistaje

LEF en estudio abierto

placebo LEF+ SSZ

DespistajeDespistaje

DAS28 DAS28 no respondedoresno respondedores

SEGUNDA FASE

6–12 meses

DAS28 DAS28 respondedoresrespondedores

Tratados con LEFTratados con LEF

1064

969

LEF + SSZ

Doble ciego

AR ACTIVAAR ACTIVA

DAS 28 > 3.2DAS 28 > 3.2

Criterios DAS 28Criterios DAS 28

Respuesta buenaRespuesta buena

Respuesta moderadaRespuesta moderada

Sin respuestaSin respuesta

Mejoría Mejoría > 1.2> 1.2 Mejoría Mejoría ≤ 1.2≤ 1.2 y y > 0.6> 0.6 Mejoría Mejoría ≤≤ 0.6 0.6

DAS DAS ≤ 3.2≤ 3.2

baja actividadbaja actividad

DAS DAS >3.2 y >3.2 y ≤ 5.1≤ 5.1

actividad moderadaactividad moderada

DAS DAS >> 5.15.1

alta actividadalta actividad

DAS 28 = 0.56 TJC + 0.28 SJC + 0.70 ln VSG + 0.014 GH

Criterios de respuesta ACRCriterios de respuesta ACR

≥ 20 % de mejoría:

• Recuento de articulaciones dolorosas

• Recuento de articulaciones tumefactas

y en tres de los siguientes:

• Valoración global del paciente• Valoración global del médico• Dolor (VAS, 100 mm)• Discapacidad funcional (HAQ)• Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)

RELIEF aspectos demográficosRELIEF aspectos demográficos

N 969

Media de edad 55 años (19-75)

Mujeres 722 (75%)

Duración media de AR 7.5 años

Diagnóstico de AR >2 años 63%

Edad media de inicio de AR 48 años

Rigidez matutina 1.8 horas

FR positivo 83%

Tratamiento previo con DMARD 72%

Media de DMARDs previos 2.6

Clase funcional ARA I 12 %

ARA II-III 88 %

Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR criterios EULAR

77.1

51.4

25.6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Respuesta Respuesta Moderada

Buena Respuesta

% r

esp

on

ded

ore

s

criterios EULAR

34

4956

6369

77

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

4 8 12 16 20 24 W

24 semanas “respondedores definitivos”

Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT Estado del Estado del paciente al final de 24 semanaspaciente al final de 24 semanas

25.6

13.2

0

10

2030

40

50

60

70

80

90

100

EULAR baja actividad de enfermedad*

EULAR remisión**

% r

esp

on

ded

ore

s

* DAS 3.2 ** DAS <2.6

Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR criterios ACR

ACR 20% ACR 50% ACR 70% criterios ACR 20%

% r

esp

on

ded

ore

s

W

20.1

34.442.1

49.656.3

66.1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

4 8 12 16 20 24

“respondedores definitivos”

66.1

35.4

10.1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

24 semanas

Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR* versus EULAR* criterios ACR* versus EULAR*

64.0

20.9

2.1

13.0

010

2030

4050

60

70

80

90

100

respondedores ACR & EULAR

no respondedoresACR & EULAR

respondedores ACR& no respondedores EULAR

no respondedores ACR &

respondedores EULAR

* ACR 20%, EULAR: respondedores buenos y moderados

% p

acie

nte

s

Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT Tasa de mantenimientoTasa de mantenimiento

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

% p

acie

nte

s to

dav

ía e

n t

rata

mie

nto

Dias

Abandonos por efectos adversos (107; 11%)

Abandonos por falta de eficacia (26; 3%)

Abandonos por cualquier otro motivo (58; 6%)

Abandonos totales (191; 20%)

Factores predisponentes deFactores predisponentes derespuesta al tratamientorespuesta al tratamiento

criterios respuesta

EULAR

Sí / No

Edad

Sexo

Duración AR Actividad de la enfermedad (criterios DAS28)

clase funcional ARA

FR

DMARDs previosCorticosteroides previos

Factores predisponentes para Factores predisponentes para respuesta al tratamientorespuesta al tratamiento

77.0%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% r

esp

on

ded

ore

s D

AS

28

<65 65 Varón Mujer

Edad (años) Género

Datos demográficos

77.3%73.2%

78.4%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 >2 DAS28>5.1 I II, III No Sí No Sí


DAS28>3.2

72.9%

*79.6%

75.2% 76.0%79.0%

72.1%74.3%

77.4% 79.5%

*p=0.006, odds ratio=1.5 con [1.1–2.1] 95% IC; **p=0.014, odds ratio=1.9 con [1.1–3.2] 95% IC; valores ‘p’ y odds ratio extraidos del modelo de regresion logística

Duración AR Actividad enfer. Clase ARA DMARD Previos Corticosteroides

Características AR

% r

es

po

nd

ed

ore

s D

AS

28

**84.9%


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<6 6 <6 6 <28 28 <20 20

68.4%

77.6%78.4%

75.1%77.7% 76.5%77.8%

71.8%

TJC SJC VSG PCRSeveridad AR

% r

es

po

nd

ed

ore

s D

AS

28

Seguridad RELIEF– metodologíaSeguridad RELIEF– metodologíaefectosefectos adversos adversos

• EAs específicos

– Función Hepática

– Tensión Arterial

• Porcentaje EAs y razones para discontinuación

• Muerte

20.0

31.9

2.66.7

0.92.8

0

10

20

30

40

50

SGOT SGPT

% p

acie

nte

s

>1 LSN < 2 >2 LSN <3 > 3 LSN

Aumento de enzimas hepáticos

Seguridad RELIEF– resultados de Seguridad RELIEF– resultados de función hepáticafunción hepática

Seguridad RELIEF– metodología Seguridad RELIEF– metodología tensión arterialtensión arterial

• Recogida en cada visita (sistólica/diastólica)

• Hipertensión: diastólica >90mmHg o sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

Seguridad RELIEF– resultados Seguridad RELIEF– resultados tensión arterialtensión arterial

Historia de hipertensión o hipertensión en el despistaje y al inicio

30.1%

7.8%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Sí (n=249) No (n=720)

% d

e p

acie

nte

s co

n h

iper

ten

sió

n

du

ran

te e

l est

ud

io*

*Porcentaje de pacientes con TA diastólica >90mmHg o TA sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

14.8

3.6

5.8

2.9

6.1

14.2

5.0 5.6

2.11.3 0.9 0.6 0.7 0.6 0.8 1.0 0.8 0.6 0

5

10

15

20

25

30

Diarrea Dolor Abdominal

Nauseas TFH anormal

Cefalea Alopecia Erupción TAelevada

Leucopenia

% pacientes con EAs

% pacientes con EA y medicación del estudio discontinuada

% p

acie

nte

s

EAs posiblemente relacionados que resultan en abandono del tratamiento en >0.5% de los pacientes

Seguridad RELIEF– abandonos Seguridad RELIEF– abandonos del tratamientodel tratamiento

ConclusiónConclusión

• Los resultados confirman la eficacia de LEF: 77% de los pacientes responden al tratamiento

• LEF ha demostrado eficacia en un amplio rango de categorías de pacientes

• LEF es segura y generalmente bien tolerada en pacientes con AR

Eficacia RELIEF: datos a 1 añoEficacia RELIEF: datos a 1 año

Inician el estudio > 24s 672

Finalizan 605

Se retiran 67

Abandonos totales 48 s 364

efectos adversos 14.9 %

falta de eficacia 14.7 %

otras razones 8.0 %

Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)

Eficacia RELIEF – análisis ITT Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR: datos a 1 año criterios EULAR: datos a 1 año

71.2

46

13.3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Respondedores BuenaRespuesta

Remisión

% r

esp

on

ded

ore

s

48 semanas

DAS 28

Respuesta Moderada

25


Eficacia RELIEF: datos a 1 añoEficacia RELIEF: datos a 1 año

Conclusión:

•Se confirma la eficacia de LEF en pacientes con AR activa

•El perfil de tolerabilidad fue aceptable

•No se detectaron efectos adversos inesperados

•La tasa de retirada por efectos adversos fue baja


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