Arzneimittel-Wechselwirkungen bei betagten Patienten · (Opioide, Barbiturate, Hypnotika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Neuroleptika, Muskelrelaxanzien) interagierende Substanz

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

1

Walter E. Haefeli - Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie

[email protected]

Arzneimittel-Wechselwirkungen

bei betagten Patienten

Ak

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- 1

4

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li – H

eid

elb

erg

2

Interessenkonflikte Walter E. Haefeli - letzte 5 Jahre

Mitglied von Data Safety Monitoring Boards

• Roche

• Ono

Mitglied von Advisory Boards/Expert Meetings

• Daichi Sankyo (Antikoagulation)

• GSK (Therapie der Pulmonalen Hypertonie)

• Grünenthal (Schmerztherapie)

• EvalueScience (Hochschulanalysen)

• AQUA-Institut Göttingen

• Gesundheitsamt Österreich

Honorare für Vorträge/Buchbeiträge

• Actelion, Berlin Chemie, Boehringer, Daichi Sankyo, GSK,

Grünenthal, LAK-BW, Thieme-Verlag, Novartis

Reisekostenerstattung für Vorträge

• DGP, EMA, LAK-BW, SWR, WR

Forschungsunterstützung durch

• Actelion, Bayer, Biotest, BMBF, BMG, CRS Andernach, DFG, EU,

GSK, iQMedico, Miltenyi, MSD, Schwenninger Krankenkasse, UCB,

VAXIMM

Ak

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- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

3 Komplexität der AM-Therapie bei Betagten

…

Alter

Komorbidität

Dosis

Exposition

Nutzen / Risiko

Clearance

Komedikation

Hauptdiagnose

Medikation

:

(un)erwünschte Wirkung

Drug-Disease-

Interaction

Drug-Drug-

Interaction (DDI)

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

4

1. Kernfrage

Sind Wechselwirkungen bei Betagten von klinischer Relevanz?

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

5 Klinisch hoch-relevante UAW im Alter

28,839 Patientenmonate von 2916 Altenheimbewohnern

Am

J M

ed 2

000;1

09:8

7

1,89 UAE / 100 Pat.-Monate

= 1 UAE / 5 Patientenjahre

6% lebensbedrohlich

38% schwerwiegend (z.B. Blutung mit Transfusion, Sturz mit Fraktur, Urticaria, Delir)

56% relevant (z.B. Blutung ohne Transfusion, Sturz ohne Fraktur, Übersedation)

546 Fehler: vermeidbar: ~50%

• Monitoringfehler: 70% (meist fehlende Laborkontrollen: INR, TDM)

• Verordnungsfehler: 68% Dosierungsfehler (63%)

Wechselwirkungen (22%): z.B. Cotrimoxazol + VKA

falsches Medikament (9%)

UAE: Unerwünschtes Arzneimittel-Ereignis

VKA: Vitamin K-Antagonisten

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

6

Ann P

harm

acoth

er

02; 36:1

331, D

rug S

af 11;3

4:2

1, A

nn Inte

rn M

ed 0

7;1

47:7

55, D

iabete

s C

are

2002;2

5:4

71

Med K

lin

2007;1

02:6

03, E

ur

J C

lin P

harm

acol 2002;5

8:2

85, B

MJ 2

004;3

29:1

5

16-26% wegen Wechselwirkungen

UAW ~5% der Hospitalisierungen

Hypoglykämie (Sulfonylharnstoffe + Cotrimoxazol / Azole / Cimetidin, Clarithromycin)

Blutung (Vitamin K-Antagonisten + Azole / Cotrimoxazol / Cimetidin, NSAR)

Digitalistoxizität (Dig(it)oxin + Betablocker / PK-interagierende Substanz)

Niereninsuffizienz & Elektrolytstörungen (ACE-Hemmer – Diuretikum - NSAR)

Risikopatienten für interaktionsbedingte UAW

ACE: Angiotensin-Converting-Enzym

NSAR: Nicht-steroidale antirheumatische Substanz

PK: Pharmakokinetik

Ak

dÄ

- 1

4

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eid

elb

erg

7 Zeitliche Risikoentwicklung wegen Interaktionen

Hospitalisierung von 909 Patienten > 65 Jahre

JA

MA

2003;:2891652

chronische Therapie mit einem ACE-Hemmer +

K-sparendes

Diuretikum

chronische Therapie mit Glibenclamid +

Cotrimoxazol

chronische Therapie mit Digoxin +

Clarithromycin

Indapamid

Cefuroxim

1-3 Wochen

Amoxicillin

1 0 10 5 20 15 30 25

Odds Ratio

Hyperkaliämie

Digitalistoxizität

Hypoglykämie

1

1

1

2

2 3

3

3

2

2

2

1

1

1

3

3

3

2

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

8

Am

J E

merg

Med 1

996;1

4:4

47

50% der Patienten mit Wechselwirkungen

~50% der Wechselwirkungen wegen Notfallmedikation

Wichtigste interagierende Substanzen:

Digoxin, Furosemid,

Theophyllin, Nifedipin,

Enalapril, Ranitidin,

Glibenclamid

Ak

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- 1

4

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eid

elb

erg

9

1. Fazit

Wechselwirkungen sind bei Betagten häufig assoziiert mit schwerwiegenden

UAW. Hypoglykämien, Blutungen und Digitalisintoxikationen sind oft Folge

von Interaktionen Monitoring!

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

10

2. Kernfrage

Sind Ausmaß oder Charakteristika von pharmakokinetischen

Wechselwirkungen bei Betagten anders als bei Jüngeren?

Gelten Daten von jüngeren Patienten oder Probanden auch

für betagte Patienten?

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

11 Praktisch keine Altersunterschiede in DDI-Ausmaß

Absorptionsverminderung durch Säurelabilität

von Triazolam

Clin

Pharm

acol T

her

2001;7

0:1

26

61-78 Jahre (N=12) 18-60 Jahre (N=18)

75 mg Ranitidin

150 mg Ranitidin Ranitidin

Absorption

kein Unterschied bei pH-abhängigen Interaktionen

mit der Absorption

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

12

J E

xp P

harm

acol T

her

1987;2

41:4

88

Oxidativer Stoffwechsel

Kein Unterschied in Beeinflussung von Theophyllin-Kinetik

durch Cimetidin

Nichtraucher Raucher

jung betagt jung betagt

Th

eo

ph

yll

in-C

leara

nce [

mg

/kg

/h]

kein Unterschied in der Hemmung von CYP1A2

kein Unterschied in der Induktion von CYP1A2

CYP: Cytochrom P450 Isoenzym

Ak

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- 1

4

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eid

elb

erg

13 Oxidativer Stoffwechsel

Kein Unterschied in Hemmung von CYP3A4

J C

lin P

sychopharm

acol 2011;3

1:3

02

Betagte + Clarithromycin

Junge + Clarithromycin

Metabolismus

kein Unterschied in der Hemmung von CYP3A4


Ak

dÄ

- 1

4

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li – H

eid

elb

erg

14 Induktion des oxidativen Stoffwechsels

Clin

Pharm

acol T

her

2003;7

4:2

75

Betagte Männer

Betagte Frauen

Midazolam-Kinetik (mit und ohne Enzym-Induktor)

kein Unterschied in der Induktion von CYP3A4


Ak

dÄ

- 1

4

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li – H

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elb

erg

15

1. Fazit




2. Fazit

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen sind altersunabhängig.

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

16

3. Kernfrage

Sind Ausmaß oder Charakteristika von pharmakodynamischen

Wechselwirkungen bei Betagten anders als bei Jüngeren?

Gelten Daten von jüngeren Patienten oder Probanden auch

für betagte Patienten?

Ak

dÄ

- 1

4

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elb

erg

17 UAW im Alter

1. Stürze und Frakturen

2. Verwirrungszustände, Übersedation

3. Substanz-typische UAW (Hypoglykämien, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz)

Am

J M

ed 2

000;1

09:8

7

UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

18 Schenkelhals-Frakturrisiko unter Psychopharmaka

1313 Patienten >65 J. vs. 6565 jüngere Kontrollen

N E

ngl J M

ed 1

987;3

16:3

63

altersentsprechend

reduzierte Dosis

Risiko mit

„üblicher“ Dosis

Ausgangsrisiko

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

19

Plo

s O

ne 2

009;4

:e5521

autonome Neuropathie*

körperliche Aktivität

Alter

Depression*

0,5 5 1 7

psychotrope Medikamente

Kreislaufmedikamente

2 3 4 6

frühere Stürze

Hazard Ratio

Modulatoren des Sturzrisikos

179 Patienten mit Demenz

orthostatische Hypotonie*

* auch im multivariaten Modell signifikant

n.s.

Eingeschränkte

Gegenregulation

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

20 Schlafstörungen

Stürze unter Benzodiazepinen

(Medicare-Kohorte: 17198 SH-Frakturen, 85990 Kontrollen)

Pharm

acoepid

em

iol D

rug S

af 2010; 19:1

248

Sturz mit Hüftfraktur (voll adjustiertes Relatives Risiko)

0

2

3

1

1 2 3 6 9 12 Monate

Erstverordnung Benzodiazepin / Zolpidem

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

21 Schlafstörungen

Stürze unter Benzodiazepinen

(Medicare-Kohorte: 17198 SH-Frakturen, 85990 Kontrollen)

Pharm

acoepid

em

iol D

rug S

af 2010;1

9:1

248

Sturz mit Hüftfraktur (voll adjustiertes Relatives Risiko)

0

2

3

1

A IA A+IA

Alprazolam Lorazepam Zolpidem

L IA L+IA Z IA Z+IA

IA = kinetisch (expositionsverändernde Substanzen, CYP3A-Inhibitoren (nur A & Z)) oder dynamisch

(Opioide, Barbiturate, Hypnotika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Neuroleptika, Muskelrelaxanzien)

interagierende Substanz

kein Hinweis

auf Interaktion

kein Hinweis

auf Interaktion Interaktion?

IA: Interagierende Substanz

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

22 Einfluss von anticholinergem und sedativem Burden auf

körperliche und mentale Leistungsfähigkeit 932 Frauen, 65-101 Jahre

Clin

Pharm

acol T

her

2008;8

3:4

22

Anticholinergika

• Amitriptylin (Saroten®)

• Nortriptylin (Nortrilen®)

• Diphenhydramin (Vivinox®)

• Terfenadin

• (Meclozin (Postafen®))

• Oxybutynin (Dridase®)

Sedativa

• Alprazolam (Tafil®)

• Diazepam (Valium®)

• Lorazepam (Tavor®)

• Temazepam (Planum®)

• Clonidin (Catapresan®)

• (Hydrocodon (Dicodid®))

Desipramin, Doxepin, Imipramin,

Astemizol, Chlorpheniramin, Cyproheptadin,

Clemastin, Hydroxyzin, Loratadin, Promethazin,

Atropin, Amantadin, Carbamazepin

Chinidin,

Nicht (mehr) in D: Benztropin, Disopyramid,

Glycopyrrolat, Hyoscyamin, Propanthelin,

Protriptylin,

Chlordiazepoxid, Clonazepam, Clorazepat,

Estazolam, Flurazepam, Oxazepam, Triazolam,

Reserpin,

Codein,

Phenobarbital,

Haloperidol, Perphenazin, Thioridazin,

Baclofen, Methocarbamol

Chlorthalidon, Fluoxetin, Metoclopramid, Trazodon,

Nicht (mehr) in D: Amobarbital, Butabarbital,

Butalbital, Chlorzoxazon, Meprobamat,

Prochlorperazin, Secobarbital Trifluoperazin,

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

23 Anticholinergischer und sedativer Burden

932 Frauen, 65-101 Jahre

Clin

Pharm

acol T

her

2008;8

3:4

22

Anticholinergika Sedativa

ACE-Hemmer Antichol. +

Sedativa

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

24

1. Fazit




2. Fazit


3. Fazit

Pharmakodynamische Wechselwirkungen sind im Alter abhängig von Kofaktoren

(z.B. Gebrechlichkeit), nicht immer nachweisbar und oft weniger als additiv.

Viele UAW sind jedoch im Alter grundsätzlich häufiger sowie dosisabhängig.

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

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elb

erg

25

4. Kernfrage

Ist die Häufigkeit von Wechselwirkungen altersabhängig?

Gibt es Risikokonstellationen?

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

26

45 Kombinationen

und wieviele

Wechselwirkungen?

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

27

Dru

g S

af 2007;3

0:9

11

Zusammenhang zwischen Anzahl AM und Interaktionen

Schwedische Verordnungsdaten, 630743 Pat. ≥ 75J.

Schwerwiegende Wechselwirkungen

Ak

dÄ

- 1

4

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li – H

eid

elb

erg

28

1. Fazit




2. Fazit


3. Fazit




4. Fazit

Die Häufigkeit von Wechselwirkungen im Alter hängt hauptsächlich mit der

Anzahl verschriebener Arzneimittel zusammen.

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

29

5. Kernfrage

Ist das Management von Wechselwirkungen bei Betagten

anders als bei Jüngeren?

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

30 Behandlungsstrategie bestimmt Risiko

Behandlungsziele für gebrechliche ältere Patienten

…

Stürze – Institutionalisierung – Tod

Intensives

medizinisches Management

end-of-life

care

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

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elb

erg

31 Relevante Interaktionen am Lebensende

364 Hospizpatienten

Dru

g S

af 2012;3

5:7

45

end-of-life

care

Opioid – partieller Opiatantagonist (Buprenorphin)

Levodopa – Dopamin-Antagonist (Metoclopramid)

PPI (Omeprazol) – Clopidogrel

CYP3A-Substrat (Midazolam) – Carbamazepin

Sotalol – H1-Antagonist (Diphenhydramin)

Domperidon

Stopp

Levetiracetam (Epilepsie)

Stopp (?)

Pregabalin (neuropathischer Schmerz)


PPI: Protonenpumpen-Inhibitor

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

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eid

elb

erg

32

1. Fazit




2. Fazit


3. Fazit




4. Fazit



5. Fazit

Absetzen ist eine wirksame Maßnahme, Interaktionen zu vermeiden.

Oft gibt es auch innerhalb einer Stoffklasse verträglichere Alternativen.

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

33

6. Kernfrage

Senkt die Verhinderung von Wechselwirkungen auch die UAW?

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

34

Int J M

ed I

nfo

rm 2

014;8

3:2

85

K+ GFR Dosis

Modulatoren des Interaktionsschweregrades

Top 100 schwerwiegende oder kontraindizierte

in 100.000 Wechselwirkungswarnungen (Universitätsklinikum HD)

~80% sind wesentlich modulierbar

Kombination

kontraindiziert

schwerwiegend

relevant

unbedeutend

GFR: Glomeruläre Filtrationsrate

Ak

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- 1

4

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erg

35 Präemptive Dosisreduktion von Cotrimoxazol unter Vitamin K-Antagonisten

326 betagte Patienten unter

Acenocoumarol oder Phenprocoumon

Eur

J C

lin P

harm

acol 2007;6

3:3

35

INR > 4,5 mit Dosisreduktion

INR > 4,5 ohne Anpassung

0,5 5 1 7

INR >6 ohne Dosisreduktion

INR >4,5 mit Dosisreduktion

2 3 4 6

INR >4,5 ohne Dosisreduktion

Adjustierte Odds Ratio

Risiko der Überantikoagulation während Cotrimoxazol

INR >6 ohne Anpassung

INR >4,5 mit Anpassung

INR >6 mit Anpassung

Effekt einer präemptiven Dosisreduktion auf die Antikoagulation

nd

INR: International Normalized Ratio

Ak

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- 1

4

Haefe

li – H

eid

elb

erg

36

0 10 20 30 40 50

Others

Increased blood pressure

Cardiac arrhythmia

Decreased blood pressure

Hypokalemia

QTC prolongation

Event of any category

DDI-related adverse events [% of patients]

p = 0.08

p = 0.69

p = 0.62

p = 0.82

p < 0.01

p = 0.04

p < 0.01

Reduktion der Nebenwirkungen durch Interaktionsmanagement

2. Hospitalisationstag, 265 Intensivpatienten; Pat. mit mind. 1 IA-bedingte UAW,

Durchschnittsalter 61

UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung

44% 25%

Inte

nsiv

e C

are

Med 2

010;3

6:6

65

-72

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

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erg

37 www.wechselwirkungscheck.de/gsk.php

Ak

dÄ

- 1

4

Haefe

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eid

elb

erg

38

1. Fazit




2. Fazit


3. Fazit




4. Fazit



5. Fazit

Absetzen ist eine wirksame Maßnahme, Interaktionen zu vermeiden.

Oft gibt es auch innerhalb einer Stoffklasse verträglichere Alternativen.

6. Fazit

Wechselwirkungen sollen berücksichtigt werden, da ein adäquates Management

UAW verhindert. Validierte elektronische Hilfsmittel können dabei helfen.

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Arzneimittel-Wechselwirkungen bei betagten Patienten · (Opioide, Barbiturate, Hypnotika, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Neuroleptika, Muskelrelaxanzien) interagierende Substanz