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23/04/2013
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Asma de Difícil Controle na Criança
Renato T. SteinCentro Infant
Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUCRS
Definição de ADC
� Doença COMPLEXA e HETEROGÊNEA
� Terminologia� Asma refratária, grave, de difícil controle, resistente,
problemática…
� Necessidade de medicações em doses elevadas� Sem controle da doença
ATS Workshop Report, Am J Respir Crit Care Med, 2000
Asma de Difícil Controle
� Asma mal controlada (sintomas crônicos, exacerbações episódicas, necessidade de uso contínuo de tratamento com beta-agonistas de ação curta) apesar de doses > 800mg de budesonida ou equivalente por >6 meses
Chung KF et al., ERJ 1999
23/04/2013
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Pontos chaves em ADC
1. Detecção precoce
2. Diagnóstico adequado
3. Manejo efetivo
Diagnóstico de ADC em crianças
� Critérios diagnósticos (crianças)
� Em uso de CI ≥ 800 µg (budesonida ou equivalente), com pelo menos 2 outras tentativas com associações (LABA, anti-leucotrieno, teofilina), e com:
� Sintomas persistentes (> 3meses)
� Exacerbações
� Obstrução persistente das vias áereas (� FP)
� Necessidade de uso contínuo de CO
Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative Group (PSACI Group). ERJ 2010
Diagnóstico de ADC em crianças
Hedlin et al. PSACI Group. ERJ 2010
23/04/2013
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Diagnóstico de ADC em crianças
� Abordagem da ADC por etapas
1. Diagnóstico incorreto (“not asthma”)
2. Presença de co-morbidades (“asthma plus”)
3. Não responsiva a tratamento (“difficult asthma”)
4. “Verdadeira” (“severe, therapy-resistant asthma”)
Lødrup Carlsen et al. (PSACI Group) ERJ 2011
Abordagem em ADCAvaliações
� Pneumologista (pediátrico)
� ORL
� Gastroenterologista
� Psiquiatra/Psicólogo
� Nutricionista
� Fisoterapeuta
� Fonoaudiologista
Exames� ACT/ QoL
� Teste terapêutico com CO
� Rx tórax
� Teste do suor
� Hemograma/imunoglobulinas/anti-HIV
� Função pulmonar/broncoprovocação
� Teste cutâneo ou RAST
� Escarro induzido
� TC de tórax
� FeNO
� LBA
� Visita domiciliar
Adaptado de: Lødrup Carlsen et al. (PSACI Group) ERJ 2011
Função pulmonar em escolares com asma grave
Luisi et al. JBP 2012
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Coorte Noruega, Asma Severa
� Coorte prospectiva nascimento (Environment and Childhood Asthma Study in Oslo); idade 10a (n= 616)
� 154 com asma ativa; realizaram espiro, BHR, teste cutâneo e eNO.
� Asma Severa: pobre controle em tratamento de >800 mcg de Budesonida
Lang A. et al. Allergy 2008
Coorte Noruega, Asma Severa
� Prevalência aos 10 anos de asma ativa severa na população geral era 0.5% (3/616) e entre as crianças com asma ativa era de 4.5% (3/67)
� As 10/154 crianças com asma severa apresentavam HRV mais pronunciada (60% vs. 22%)
� Crianças com dx de asma severa usavam terapias combinadas muito mais frequentemente (90% vs. 32%)
Lang A. et al. Allergy 2008
Desfechos clínicos – OCA Study
Lang A. et al. Allergy 2008
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Epidemiology and Natural History of Asthma:Outcomes and Treatment Regimens (TENOR)
� Estudo prospectivo, observacional, por 3 anos acompanhou pacientes com asma grave ou de difícil tratamento
� Total n= 4756 pacientes
� Idades entre 6-17 anos: 1261 sujeitos
Chipps BE et al. JACI 2007
Critérios de Entrada no Estudo
� Evidência de alto uso do sistema de saúde:� > 2 consultas não planejadas por asma ou
� > 2 exacerbações com uso de corticóide oral
� Alta frequência de medicações (uso atual de 3 medicações para controlar asma ou ou dose alta de corticóide inalado ou uso de >5 mg/dia de prednisona oral por longos períodos)
� Ou as duas opções, nos últimos 12 meses.
Chipps BE et al. JACI 2007
Uso de Medicações
Chipps BE et al. JACI 2007
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Tratamento de Asma e Uso do Sistema de Saúde
� 62%: > 3 medicações de controle contínuas� 53% das crianças e
44% dos adolescentes necessitaram CO regate
� 25% das crianças e 19% dos adol. precisaram atendimento em SE
� Intubação: 10% a 15%
Chipps BE et al. JACI 2007
Tenor Study
Chipps BC et al. JACI 2012
Desencadeantes principais (self-reported) TENOR
Haselkorn T et al. Pediatr Allergy Immunol 2010
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Conclusões principais: TENOR Study
� Alta frequência de co-morbidades, sensibilização alérgica e níveis elevados de IgE;
� Associação entre maior grande diminuição de fluxos expiratórios e altos níveis de IgE� Níveis de IgE levels maiores em meninos; variava
conforme idade nos dois sexos
Haselkorn T et al. Pediatr Allergy Immunol 2010
Impacto de F. Pulmonar em uso de C.O. e Internações hosp.
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NON-CONTROLLED ASTHMA: CHILDREN < 5Y
GINA Guidelines:Asthma Management in Children > 5y and Adults
Tratamento de ADC
� Terapia de manutenção (Etapa 4 e 5; GINA 2009)
� CI (dose alta: fluticasona ≥ 500µg) + LABA
� Anti-leucotrienos
� Anti-IgE
� Corticóide oral
� Teofilina
� Outros
Bush et al. PSACI Group. ERJ 2010
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Tratamento de ADC
� Teste terapêutico de resposta a CO
� Prednisolona: 1 mg/kg; Triancinolona IM
� Duração: 14 dias
� Monitorização de efeitos colaterais
Bush et al. PSACI Group. ERJ 2010
Tratamento de ADC
Mc Donald et al. Respirology 2011
Tratamento de ADC
� Omalizumabe (Xolair®)� Anticorpo monoclonal anti-IgE
� Idade: > 6 anos
� Aplicação subcutânea, 1-2x/mês
� Dose: calculado pelo peso e nível de IgE sérica
� Efeitos adversos: reação local, anafilaxia (<0,1%)
� Benefício:� Melhora da qualidade de vida
� � das exacerbações
� � dos sintomas e do uso de CI
Fried et al. Curr Opin Pediatr 2010
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Tratamento de ADC
Busse et al. NEJM 2011
• Ensaio clínico (EUA)
• N=419• Id: 6-20 anos• Xolair x placebo
• � sintomas• � exacerbações• � uso de CI
� Omalizumabe (Xolair®) em asma infantil (inner city children)
Protocolo para indicação de Omalizumabe
Protocolo HSL/PUCRS
Dose elevada de CI + LABA (>3 meses)
• Sintomas noturnos• Limitação das atividades• Sintomas diurnos• Uso de medicação de resgate• Exacerbações
Uso de CO contínuo
Asma atópica – SPT + IgE sérica (30-1500 UI/mL)
Iniciar Xolair
Tratamento de ADC
� Tratamentos alternativos
� Teofilina
� Macrolídeos
� Imunoterapia
� Ciclosporina, metotrexate, sais de ouro
� Outros: imunoglobulina, etc.
Bush et al. PSACI Group. ERJ 2010
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AIRLA - Control of Asthma
AIRLA – Controle de Asma
� Pacientes com sintomas diários: 56%
� Acordam à noite por sintomas: 51%
� Dias perdidos de escola: 58%
� Dias perdidos em trabalho: 31%
� Uso de ICS: 6%
� Uso de drogas de alívio sintomático: 60%
Neffen H et al. Rev Panamer Salud Pub 2005
Estudo BRIGHT
� Amostra de escolares: n=1,975
� Crianças com asma: n=334
� Crianças recrutadas na fase II: n=129
Prevalência: 17%
Stein RT, Pitrez PM, Jones MH, Mattiello R et al. 2013 (preliminary data)
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Características da população de asmáticos
n=129 (%)
Age, years 10.65±1.12
Gender, male 64/129 (49.6)
Caucasians 82/129 (63.6)
Maternal hx of asthma 43/129 (33.3)
Passive smoking 51/122 (42)
Obese/overweight 45/119 (38)
Atopy 86/109 (79)
FEV1, z score 0.006±0.99
Uncontrolled disease – ACT 68/113 (61)
Uncontrolled disease – GINA 102/115 (89)
Written medical prescription 23/122 (19)
ER visit, last 12m 72/122 (59)
Dx of allergic rhinitis 79/123 (65)
Preventive treatment 30/115 (26)
Characteristics of the subjects studied
n=129 (%)
Age, years 10.65±1.12
Gender, male 64/129 (49.6)
Caucasians 82/129 (63.6)
Maternal hx of asthma 43/129 (33.3)
Passive smoking 51/122 (42)
Obese/overweight 45/119 (38)
Atopy 86/109 (79)
FEV1, z score 0.006±0.99
Uncontrolled disease – ACT 68/113 (61)
Uncontrolled disease – GINA 102/115 (89)
Written medical prescription 23/122 (19)
ER visit, last 12m 72/122 (59)
Dx of allergic rhinitis 79/123 (65)
Preventive treatment 30/115 (26)
BRIGHT Severidade de Asma
23/04/2013
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Induced sputum
n=129 (%)
Success rate 62/129 (48)
Cellular patternEosinophilic 19/62 (31)
Neutrophilic 23/62 (37)
Mixed 17/62 (28)
Paucigranulocytic 3/62 (5)
Lower airway inflammation: 95% of patients !!!
Adesão ao Tratamento
� Níveis de aderência/persistência variam de 5-50%1
� Padrão de uso de medicações é esporádico2
� Para melhora significativa em desfechos importantes é preciso uma aderência de 50%3
� Falta de adesão é responsável por 60% das hospitalizações4
1Luskin AT Bukstein DA Ann Allergy 1999, 2001 Suissa S, Thorax 2002 , 2Bender B JACI2003, 3Luskin AT, Bukstein DA JACI 2001, 4Williams LK JACI 2004;114:1288-1293
Criação de Centros de Referência em ADC
� Equipe multidisciplinar
� Área física� Consultórios
� Laboratório de Função Pulmonar
� Áreas de apoio� Imagem
� Laboratório de citologia
� Outros
Mc Donald et al. Respirology 2011
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Pneumo Ped - PUCRS� Marcus H. Jones, MD
� Paulo M. Pitrez, MD
� Leonardo Pinto, MD
� Cristina Bonorino, PhD
� Ana Paula Duarte, PhD
� Barbara Porto, PhD
� Rita Mattiello, PhD
� Edgard Sarria, MD
� Ana Duarte, PhD
� Barbara Porto, PhD
� Residentes, alunos de pós-graduação