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Aspecto molecular en la Aspecto molecular en la Enfermedad del Parkinson.Enfermedad del Parkinson.
Aspecto molecular en la Aspecto molecular en la Enfermedad del Parkinson.Enfermedad del Parkinson.
Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
Neurología. Neurología.
Hospital DIPRECA.Hospital DIPRECA.
Dr Chana.Dr Chana.
Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
Neurología. Neurología.
Hospital DIPRECA.Hospital DIPRECA.
Dr Chana.Dr Chana.
Neuronas espinudas medias del Neuronas espinudas medias del putamen.putamen.
Neuronas espinudas medias del Neuronas espinudas medias del putamen.putamen.
Estimulación no fisiológica del Estimulación no fisiológica del receptor de dopamina. receptor de dopamina.
Estimulación no fisiológica del Estimulación no fisiológica del receptor de dopamina. receptor de dopamina.
El sistema dopaminérgico nigroestriatal opera El sistema dopaminérgico nigroestriatal opera tónicamente.tónicamente.
La actividad en estas neuronas es de una frecuencia La actividad en estas neuronas es de una frecuencia modal 4 Hz, excepto cuando son interrumpidas modal 4 Hz, excepto cuando son interrumpidas brevemente por disparos fásicos bursts (en primates)brevemente por disparos fásicos bursts (en primates)
Schultz W, et al, Rev Neurol 1994, 150: 634 – 9.Schultz W, et al, Rev Neurol 1994, 150: 634 – 9.
La cantidad de transmisor liberado refleja la La cantidad de transmisor liberado refleja la frecuencia de descarga el receptor DA frecuencia de descarga el receptor DA intrasináptico es expuesto a concentraciones estables intrasináptico es expuesto a concentraciones estables de dopamina.de dopamina.
La mayoría de los receptores dopaminérgicos son La mayoría de los receptores dopaminérgicos son extrasinápticos.extrasinápticos.
Yung et al, Neuroscience 1995, 65: 709 – 30.Yung et al, Neuroscience 1995, 65: 709 – 30. Caillé et al, Brain Res 1996, 730: 17 – 31.Caillé et al, Brain Res 1996, 730: 17 – 31.
Y son activados por difusión de la DA desde la Y son activados por difusión de la DA desde la hendidura sináptica al espacio extracelular.hendidura sináptica al espacio extracelular.
Zoli et al, Brain Res 1998, 26:136 – 47.Zoli et al, Brain Res 1998, 26:136 – 47.
Normalmente las concentraciones de DA permanecen Normalmente las concentraciones de DA permanecen dentro de un rango bajo y estable.dentro de un rango bajo y estable.
Skirboll et al, Exp Neurol 1990, 110: 187 – 93.Skirboll et al, Exp Neurol 1990, 110: 187 – 93. Sarre et al, Arch Pharmacol 1994, 350: 15 – 21.Sarre et al, Arch Pharmacol 1994, 350: 15 – 21.
Esta situación cambia en EP cuando los receptores de Esta situación cambia en EP cuando los receptores de DA entran en contacto con dosis y patrones de DA entran en contacto con dosis y patrones de estimulación no fisiológicas .estimulación no fisiológicas .
Juncos et al, Ann Neurol 1989, 25: 473 – 8.Juncos et al, Ann Neurol 1989, 25: 473 – 8. Mouradian et al, Ann neurol 1989, 25: 523 – 6.Mouradian et al, Ann neurol 1989, 25: 523 – 6.
Lo primero que ocurre es la degeneración de neuronas Lo primero que ocurre es la degeneración de neuronas dopaminérgicas y caída de los niveles de DA dopaminérgicas y caída de los niveles de DA (apareciendo la clínica).(apareciendo la clínica).
Luego se agrega la terapia con DA. Luego se agrega la terapia con DA.
Al quedar pocas neuronas dopaminérgicas, las dosis Al quedar pocas neuronas dopaminérgicas, las dosis estándares someten a los receptores postsinápticos a estándares someten a los receptores postsinápticos a períodos intermitentes de alta estimulación.períodos intermitentes de alta estimulación.
La alta intensidad está demostrada por la excesiva DA La alta intensidad está demostrada por la excesiva DA y su metabolito en LCR con terapia convencionaly su metabolito en LCR con terapia convencional
La intermitencia es la consecuencia de la pérdida La intermitencia es la consecuencia de la pérdida neuronal, la cual suprime los mecanismos de neuronal, la cual suprime los mecanismos de almacenaje vesicular de DA.almacenaje vesicular de DA.
La alta intensidad de estimulación no es más fisiológica La alta intensidad de estimulación no es más fisiológica que la estimulación subumbral atendiendo a la que la estimulación subumbral atendiendo a la denervación dopaminérgica.denervación dopaminérgica.
Por lo que la transmisión dopaminérgica se mantiene Por lo que la transmisión dopaminérgica se mantiene no fisiológica se trate o no el paciente.no fisiológica se trate o no el paciente.
Cualquier tipo de estimulación anormal en los Cualquier tipo de estimulación anormal en los receptores DA puede ser capaz de alterar la función de receptores DA puede ser capaz de alterar la función de las neuronas espinudas contribuyendo al severo las neuronas espinudas contribuyendo al severo aumento de wearing – off fluctuations y diskinesias de aumento de wearing – off fluctuations y diskinesias de peak de dosis.peak de dosis.
Neuronas espinudas medias Neuronas espinudas medias estriatales.estriatales.
Neuronas espinudas medias Neuronas espinudas medias estriatales.estriatales.
Tanto la estructura como la función de estas neuronas Tanto la estructura como la función de estas neuronas se altera con la exposición crónica de sus receptores de se altera con la exposición crónica de sus receptores de DA a estimulación no fisiológica.DA a estimulación no fisiológica.
En modelos animales los efectos funcionales incluyen En modelos animales los efectos funcionales incluyen cambios en la DA receptor – linked signaling cambios en la DA receptor – linked signaling afecta el estado de fosforilación eficacia afecta el estado de fosforilación eficacia sináptica de receptores glutamatérgicos ionotrópicossináptica de receptores glutamatérgicos ionotrópicos
La administración de 6 – OHDA en ratas produce EP, La administración de 6 – OHDA en ratas produce EP, y la terapia con DA crónica dada intermitentemente y la terapia con DA crónica dada intermitentemente produce en pocas semanas alteraciones motoras tipo on produce en pocas semanas alteraciones motoras tipo on – off fluctuaciones.– off fluctuaciones.
En aquellas que recibieron en forma continua no En aquellas que recibieron en forma continua no desarrollaron estas manifestaciones motoras.desarrollaron estas manifestaciones motoras.
La denervación dopaminérgica y dosis intermitentes de La denervación dopaminérgica y dosis intermitentes de DA, produce DA, produce de la sensibilidad de AMPA y NMDA.de la sensibilidad de AMPA y NMDA.
Resultado, la estimulación glutamatérgica en estas Resultado, la estimulación glutamatérgica en estas neuronas hace que aumente la metabolización de neuronas hace que aumente la metabolización de GABA sintetasa. GABA sintetasa.
Aumenta encefalina, dinorfina y neurotensina, en estas Aumenta encefalina, dinorfina y neurotensina, en estas condiciones, pero no en las estimuladas continuamente.condiciones, pero no en las estimuladas continuamente.
Observaciones neurofisiológicas y neurofarmacológicas Observaciones neurofisiológicas y neurofarmacológicas indican que las modificaciones de transmisor reflejan indican que las modificaciones de transmisor reflejan un un en la tasas de descargas de las neuronas espinudas en la tasas de descargas de las neuronas espinudas medias.medias.
Receptores glutamatérgicos Receptores glutamatérgicos ionotrópicos.ionotrópicos.
Receptores glutamatérgicos Receptores glutamatérgicos ionotrópicos.ionotrópicos.
Este receptor NMDA funciona ligado a un canal iónico Este receptor NMDA funciona ligado a un canal iónico (Ca(Ca2+2+). AMPA (canales de Na+ y otros iones ). AMPA (canales de Na+ y otros iones monovalentes).monovalentes).
NMDA es un tetrámero, con subunidad NR1 y NR2 y NMDA es un tetrámero, con subunidad NR1 y NR2 y las isoformas NR2B y menos frecuente NR2A están en las isoformas NR2B y menos frecuente NR2A están en estriado.estriado.
AMPA es un tetrámero con subunidad GluR 1 – 4. El AMPA es un tetrámero con subunidad GluR 1 – 4. El subtipo 4 es más frecuente en neuronas espinudas subtipo 4 es más frecuente en neuronas espinudas medias.medias.
La regulación de estos ocurre por fosforilación proteica La regulación de estos ocurre por fosforilación proteica (sitios carboxi intracell).(sitios carboxi intracell).
– Fosforilación de tirosina apertura.Fosforilación de tirosina apertura.
– Fosforilación de serina/treonina cierre.Fosforilación de serina/treonina cierre.
Alteración en la fosforilación NMDA y AMPA + Alteración en la fosforilación NMDA y AMPA + denervación DA + estimulación intermitente denervación DA + estimulación intermitente activación de cascada intracell que activación de cascada intracell que expresión de expresión de receptores DA y glutamina.receptores DA y glutamina.
Cambios en la fosforilación de Cambios en la fosforilación de receptor.receptor.
Cambios en la fosforilación de Cambios en la fosforilación de receptor.receptor.
Tirosina.Tirosina. Como resultado de la denervación DA + drogas DA Como resultado de la denervación DA + drogas DA
intermitentes fosforilación de residuos de intermitentes fosforilación de residuos de tirosina en receptores glutamatérgicos.tirosina en receptores glutamatérgicos.
NMDA NR2A y NR2B, no NR1, son directamente NMDA NR2A y NR2B, no NR1, son directamente fosforilados por tirosin kinasa.fosforilados por tirosin kinasa.
Existiría relación entre fosforilación tirosina de Existiría relación entre fosforilación tirosina de receptores NMDA y regulación dopaminérgica en la receptores NMDA y regulación dopaminérgica en la regulación motora.regulación motora.
Aplicación de 6 – OHDA + inhibidor de tirosin kinasa Aplicación de 6 – OHDA + inhibidor de tirosin kinasa produjo menores efectos motores.produjo menores efectos motores.
En rata modelos tratadas con levodopa En rata modelos tratadas con levodopa intermitentemente + inhibidor de tirosin kinasa, intermitentemente + inhibidor de tirosin kinasa, normalizó las respuestas motoras y se atenuó la normalizó las respuestas motoras y se atenuó la fosforilación de NR2A y 2B.fosforilación de NR2A y 2B.
Hiperfosforilación de residuos de tirosina en Hiperfosforilación de residuos de tirosina en
NMDA, debido a activación de kinasa o NMDA, debido a activación de kinasa o inhibición de fosfatasa contribuye a la inhibición de fosfatasa contribuye a la disfunción motora por denervación DA y TTO disfunción motora por denervación DA y TTO intermitenteintermitente
Tirosin kinasa.Tirosin kinasa.Tirosin kinasa.Tirosin kinasa.
Serina.Serina. Fosforilación de residuos serina/treonina es afectado Fosforilación de residuos serina/treonina es afectado
tanto por denervación DA, como por TTO crónico de tanto por denervación DA, como por TTO crónico de dopaminérgicos.dopaminérgicos.
Esta fosforilación ocurriría en NR2A, pero no en Esta fosforilación ocurriría en NR2A, pero no en NR2B.NR2B.
TTO crónico agonista D1 TTO crónico agonista D1 fosforilación fosforilación serina en NR2A y serina en NR2A y NR2B. NR2B.
TTO crónico agonista D2 TTO crónico agonista D2 fosforilación fosforilación NR2B y no afecta 2A.NR2B y no afecta 2A.
Efecto de inhibidor de Kinasa. Efecto de inhibidor de Kinasa. Efecto de inhibidor de Kinasa. Efecto de inhibidor de Kinasa.
3 de los pples 23 de los pples 2dosdos mensajeros (kinasa PKA, PKC y mensajeros (kinasa PKA, PKC y CaMKII) están implicados en la alteración de la CaMKII) están implicados en la alteración de la fosforilación de serina en NMDA y AMPA en la fosforilación de serina en NMDA y AMPA en la estimulación no fisiológica de receptores DA.estimulación no fisiológica de receptores DA.
Inhibición de PKA y CaMKII en neuronas espinudas Inhibición de PKA y CaMKII en neuronas espinudas medias de ratas modelos, limitó la eficacia medias de ratas modelos, limitó la eficacia antiparkinsoniana, pero redujo las alteraciones antiparkinsoniana, pero redujo las alteraciones motoras por la terapia con levodopa.motoras por la terapia con levodopa.
Inhibición de fosfatasa 2A produce efectos inversos.Inhibición de fosfatasa 2A produce efectos inversos.
Lo anterior apoya la idea de que la Lo anterior apoya la idea de que la denervación DA y la estimulación denervación DA y la estimulación intermitente de receptores DA en intermitente de receptores DA en neuronas espinudas medias activan neuronas espinudas medias activan cascadas internas que afectan el estado cascadas internas que afectan el estado de fosforilación de receptores de fosforilación de receptores glutamatérgicos.glutamatérgicos.
El resultante cambio en los input El resultante cambio en los input corticales glutamatérgicos a las neuronas corticales glutamatérgicos a las neuronas espinudas medias modifica el output de espinudas medias modifica el output de éstas lo que favorece la clínica éstas lo que favorece la clínica parkinsoniana y las alteraciones motoras parkinsoniana y las alteraciones motoras por el TTO a largo plazo.por el TTO a largo plazo.
Sensibilización del receptor Sensibilización del receptor glutamatérgico.glutamatérgico.
Sensibilización del receptor Sensibilización del receptor glutamatérgico.glutamatérgico.
Estimulación no fisiológica en los receptores Estimulación no fisiológica en los receptores dopaminérgicos estriatales altera la eficacia de los dopaminérgicos estriatales altera la eficacia de los receptores glutamatérgicos como consecuencia de los receptores glutamatérgicos como consecuencia de los cambios en su fosforilación.cambios en su fosforilación.
La sensibilidad de los AMPA y NMDA se altera con la La sensibilidad de los AMPA y NMDA se altera con la denervación DA y la manipulación farcológica.denervación DA y la manipulación farcológica.
NMDA RECEPTOR.NMDA RECEPTOR.NMDA RECEPTOR.NMDA RECEPTOR. Este receptor se expresa ppalmente en las dendritas de Este receptor se expresa ppalmente en las dendritas de
las neuronas espinudas medias estriatales.las neuronas espinudas medias estriatales.
Antagonismo de NMDA receptor Antagonismo de NMDA receptor efecto efecto antiparkinsoniano y antiparkinsoniano y alteraciones inducidas por alteraciones inducidas por levodopa.levodopa.
Este antagonismo tiene actividad preferencial sobre D2 Este antagonismo tiene actividad preferencial sobre D2 (vía indirecta), por ej, amantadina (antagonista no (vía indirecta), por ej, amantadina (antagonista no conpetitivo NMDA) tiene limitada acción conpetitivo NMDA) tiene limitada acción antiparkinsoniana (excepto en etapas tempranas), pero antiparkinsoniana (excepto en etapas tempranas), pero gran gran de diskinesias por levodopa. de diskinesias por levodopa.
La inhibición selectiva en NR2B es la que La inhibición selectiva en NR2B es la que las las diskinesias por levodopa.diskinesias por levodopa.
Antagonismo selectivo NR2A potencia respuesta Antagonismo selectivo NR2A potencia respuesta antiparkinsoniana, pero antiparkinsoniana, pero diskinesias inducidas por diskinesias inducidas por levodopa.levodopa.
Sensibilización de NMDA:Sensibilización de NMDA: fosforilación de tirosina de subunidad NR2B junto con fosforilación de tirosina de subunidad NR2B junto con
fosforilación en serina de NR2A en D2 receptores es crucial fosforilación en serina de NR2A en D2 receptores es crucial favorece aparición de parkinsonismo y alteraciones favorece aparición de parkinsonismo y alteraciones motoras (diskinesias y fluctuación).motoras (diskinesias y fluctuación).
La La efectividad de antagonistas NMDA no selectivos, efectividad de antagonistas NMDA no selectivos, se explica por que NR2A se encuentra en varias zonas se explica por que NR2A se encuentra en varias zonas cerebrales.cerebrales.
AMPA receptores.AMPA receptores.AMPA receptores.AMPA receptores.
Estudios en ratas modelos sugieren que antagonistas de Estudios en ratas modelos sugieren que antagonistas de este receptor este receptor parkinsonismo y LID. parkinsonismo y LID.
Algunos antagonistas (NBQX) potencian acción Algunos antagonistas (NBQX) potencian acción antiparkinsoniana D1 y no actúan sobre D2. Acción antiparkinsoniana D1 y no actúan sobre D2. Acción viceversa tiene el antagonista AMPA LY 293558.viceversa tiene el antagonista AMPA LY 293558.
Por ende, la capacidad de estos antagonistas de Por ende, la capacidad de estos antagonistas de denervación parkinsoniana influencia denervación parkinsoniana influencia sobre output D1 nigroestriatal y su capacidad de sobre output D1 nigroestriatal y su capacidad de mitigar LID relacionada con efecto sobre mitigar LID relacionada con efecto sobre D2. D2.
Receptor AMPAReceptor AMPAReceptor AMPAReceptor AMPA
Integración sináptica.Integración sináptica.Integración sináptica.Integración sináptica.
Las dendritas de las neuronas espinudas no sólo Las dendritas de las neuronas espinudas no sólo reciben proyecciones dopaminérgicas de la sust nigra y reciben proyecciones dopaminérgicas de la sust nigra y glutamatérgica de corteza.glutamatérgica de corteza.
También expresan receptores para 5 HT 2A, adenosina También expresan receptores para 5 HT 2A, adenosina A2a, adrenérgicos alfa 2, canibinoides CB – 1.A2a, adrenérgicos alfa 2, canibinoides CB – 1.
A través de cascadas de fosforilación – desfosforilación, A través de cascadas de fosforilación – desfosforilación, estos receptores modulan los efectos de la estimulación estos receptores modulan los efectos de la estimulación DA no fisiológica sobre receptor glutamatérgico.DA no fisiológica sobre receptor glutamatérgico.
Receptores de adenosina A2a.Receptores de adenosina A2a.Receptores de adenosina A2a.Receptores de adenosina A2a. Este receptor está ampliamente en las neuronas Este receptor está ampliamente en las neuronas
espinudas, ppalmente cerca de D2 receptores.espinudas, ppalmente cerca de D2 receptores.
Actúa a través de la acción de PKA y PKC, afectando Actúa a través de la acción de PKA y PKC, afectando la regulación de receptor glutamatérgico ionotrópico.la regulación de receptor glutamatérgico ionotrópico.
Las sust que bloquean este receptor tiene efecto Las sust que bloquean este receptor tiene efecto antiparkinsoniano y especialmente anti LID.antiparkinsoniano y especialmente anti LID.
Baja la dosis de levodopa, Baja la dosis de levodopa, LID. Prolonga eficacia de LID. Prolonga eficacia de la X de levodopa (la X de levodopa ( fluctuaciones). Esto mediado por fluctuaciones). Esto mediado por modificación de la señal de las kinasas, afectando la modificación de la señal de las kinasas, afectando la regulación del receptor glutamatérgico.regulación del receptor glutamatérgico.
Receptor de adenosina Receptor de adenosina A2a.A2a.
Receptor de serotonina 5HT 2A.Receptor de serotonina 5HT 2A.Receptor de serotonina 5HT 2A.Receptor de serotonina 5HT 2A. También ubicado en las dendritas de las neuronas También ubicado en las dendritas de las neuronas
espinudas medias.espinudas medias.
Su estimulación activa cascadas con AMPc y kinasas Su estimulación activa cascadas con AMPc y kinasas activadas por calcio (PKA y PKC).activadas por calcio (PKA y PKC).
Quetiapina (actividad anti 5 HT2A/C y D2, D3) Quetiapina (actividad anti 5 HT2A/C y D2, D3) normaliza respuesta acortada a levodopa en tto normaliza respuesta acortada a levodopa en tto crónicos y crónicos y LID. LID. fosforilación en receptor fosforilación en receptor AMPA(efecto al estimular el receptor 5 HT 2A).AMPA(efecto al estimular el receptor 5 HT 2A).
Conclusiones finales.Conclusiones finales.Conclusiones finales.Conclusiones finales.
Estudios en modelos animales y pctes con EP, Estudios en modelos animales y pctes con EP, sugieren que la estimulación no fisiológica de sugieren que la estimulación no fisiológica de receptores de dopamina, permite cambios receptores de dopamina, permite cambios plásticos en neuronas espinudas medias plásticos en neuronas espinudas medias estriatales.estriatales.
La aparición de EP y sus complicaciones La aparición de EP y sus complicaciones motoras, está asociado con la activación motoras, está asociado con la activación aberrante de estas neuronas y fosforilación de aberrante de estas neuronas y fosforilación de sus receptores glutamatérgicos ionotrópicos sus receptores glutamatérgicos ionotrópicos NMDA y AMPA.NMDA y AMPA.
El resultado de la sensibilización de los El resultado de la sensibilización de los receptores AMPA y NMDA, receptores AMPA y NMDA, los inputs los inputs excitatorios corticales hacia estas neuronas, excitatorios corticales hacia estas neuronas, alterando el output estriatal motor.alterando el output estriatal motor.
La disregulación de las neuronas espinudas La disregulación de las neuronas espinudas medias por denervación DA y estimulación no medias por denervación DA y estimulación no fisiológica contribuye a las alteraciones fisiológica contribuye a las alteraciones motoras.motoras.
Estrategias farmacológicas.Estrategias farmacológicas.Estrategias farmacológicas.Estrategias farmacológicas.
1.- Protein kinasa, cuya anómala activación por 1.- Protein kinasa, cuya anómala activación por estimulación no fisiológica, modifica el estado estimulación no fisiológica, modifica el estado foasforilado de receptor glutamatérgico.foasforilado de receptor glutamatérgico.
2.- Receptores glutamatérgicos ionotrópicos 2.- Receptores glutamatérgicos ionotrópicos cuya sensibilización altera el output estriatal.cuya sensibilización altera el output estriatal.
3.- Cell de superficie capaces de modular 3.- Cell de superficie capaces de modular cascadas inducidas por receptores DA y cascadas inducidas por receptores DA y glutamatérgicos.glutamatérgicos.
