Aspectos clínicos, fisiopatológicos e genéticos das ... · O túbulo contorcido proximal caracteriza-se por sua alta capacidade de reabsorção dos solutos filtrados que, na sua

artigo dE rEvisão | rEviEw articlE

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AutoresEmília Maria Dantas Soeiro 1

Claudia Maria de Barros Helou 2

1 Universidade Nove de Julho2 Universidade de São Paulo.

Data de submissão: 0 1/12/2014.Data de aprovação: 24/02/2015.

Correspondência para:Claudia Maria de Barros Helou.Laboratório de Pesquisa Básica - LIM 12, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.Av. Dr. Arnaldo, nº 455, sala 3310, São Paulo, SP, Brasil.CEP: 01246-903.E-mail: [email protected]

inTRodução

A homeostase da água, dos eletrólitos e do equilíbrio ácido-base é vital para o funcionamento do nosso organismo e os rins são os responsáveis na regulação destas funções. Por isso, as células dos túbulos renais necessitam de distintos canais iônicos, carregadores, trocadores, cotransportadores e bombas para realizar os transportes da água e dos diversos solutos.1 Então, os defeitos genéticos em

Aspectos clínicos, fisiopatológicos e genéticos das tubulopatias hereditárias na infância

Clinical, pathophysiological and genetic aspects of inherited tubular disorders in childhood

Nesta revisão, descrevemos a função tubular de cada segmento do néfron seguida das descrições das principais alterações moleculares que possam ocorrer nos transportadores expressos nestes locais. Assim, o conhecimento das modificações na função tubular renal permite o entendimento e o reconhecimento clínico das doenças tubulares renais que podem causar a morte fetal, neonatal ou infantil. Além disso, as crianças com tubulopatias podem evoluir para doença renal crônica terminal numa fase precoce da vida e também podem apresentar distúrbios do crescimento e do desenvolvimento acompanhados ou não de alterações neurológicas. Então, nós utilizamos o unitermo "inherited tubular disorders" a fim de selecionar na base de dados do PubMed os estudos publicados desde 2006. Esperamos que a leitura desta revisão auxilie no rápido diagnóstico dos pacientes com tubulopatias, o que poderá permitir o tratamento especializado e a possível melhora do prognóstico e qualidade de vida destes indivíduos.

Resumo

Palavras-chave: acidose tubular renal; ATPase trocadora de sódio-potássio; eletrólitos; síndrome de Bartter; síndrome de Fanconi; síndrome de Gitelman.

In this review, we described the tubular function of each nephron segment followed by the most important changes that may occur in the transporters expressed therein. Thus, knowledge of the changes in renal tubular function allows the understanding and recognition of renal tubular diseases that can cause stillbirth or death in newborns or in childhood. Moreover, children with tubular disorders may progress to chronic renal disease at an early stage of life and they may also show disturbances of growth and development associate or not with neurological dysfunction. Therefore, we used the keyword "inherited tubular disorders" to select the children studies that have been published in the PubMed database since 2006. We hope that this review may help physicians to perform an early diagnosis in patients with tubular disorders allowing a specialized treatment and an improvement in their prognosis and quality of life.

absTRacT

Keywords: acidosis, renal tubular; Bartter syndrome; electrolytes; Fanconi syndrome; Gitelman syndrome; sodium-potassium-exchanging ATPase.

DOI: 10.5935/0101-2800.20150060

quaisquer destes sistemas de transporte podem resultar em distintas nefropatias.2-5

As tubulopatias hereditárias geralmente são doenças graves que podem levar à morte o feto, o neonato e a criança ou elas podem evoluir para a doença renal crônica terminal numa fase precoce da vida. Além disso, as crianças com tubulopatia hereditária podem também apresentar distúrbios do crescimento, atraso no desenvolvimento associados ou

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Tubulopatias hereditárias na infância

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não às alterações neurológicas. Os sintomas clínicos são inespecíficos ou muitas vezes subclínicos, o que implica frequentemente no retardo do diagnóstico. Por isso, o conhecimento da fisiologia renal, das bases moleculares dos transportes tubulares e das suas possíveis alterações fisiopatológicas se faz necessário para o entendimento e o reconhecimento clínico destes casos. Nas últimas décadas, o avanço da biologia molecular e da genética tem fornecido ferramentas para investigar a presença das tubulopatias hereditárias, o que pode melhorar o diagnóstico, a adequação do tratamento e o prognóstico destas crianças.2-5

Neste texto, faremos uma breve abordagem dos mecanismos fisiológicos sobre o transporte tubular em cada segmento do néfron e, paralelamente, descreveremos as principais tubulopatias hereditárias na faixa etária pediátrica de acordo com: a) as alterações fisiopatológicas; b) as manifestações clínicas e c) as recentes descobertas genéticas. Nós também adotaremos a nomenclatura proposta por Kelly & Landman para a segmentação do néfron.6

Túbulo conToRcido pRoximal

O túbulo contorcido proximal caracteriza-se por sua alta capacidade de reabsorção dos solutos filtrados que, na sua maioria, estão acoplados à reabsorção do sódio. Cerca de dois terços da carga de Na+, que é filtrada, é reabsorvida neste segmento do néfron principalmente através da via paracelular. Entretanto, as células do túbulo proximal também dispõem do transporte transcelular de Na+, o qual é ativo e é mediado pela atividade da enzima Na+, K+-ATPase que está expressa na membrana basolateral. Desta maneira, a energia gerada pela atividade da Na+, K+-ATPase é transferida aos transportadores que estão presentes na membrana luminal como é o caso da glicose, dos aminoácidos, do fosfato entre outros (Figura 1).1

Quanto ao bicarbonato, aproximadamente 80% da sua carga filtrada é reabsorvida no início do túbulo proximal, que é feita em várias etapas. Inicialmente, o HCO3

- filtrado combina-se com o H+ que é secretado pelo transportador Na+-H+, o NHE3, expresso na membrana apical. Esta reação produz o ácido carbônico (H2CO3), que é convertido em CO2 e H2O através da ação da isoforma IV da anidrase carbônica presente na membrana luminal destas células.7-9 A seguir, o CO2 entra no interior da célula por difusão ou por transporte através da aquaporina-1 e novamente

o ácido carbônico é produzido devido à reação do CO2 com a água.10 Isto posto, o ácido carbônico é catalisado pela isoforma II da anidrase carbônica presente no intracelular e novamente teremos o H+ e o HCO3

-. O ânion é então transferido ao interstício pelo transportador Na+/HCO3

-, o NBC-1, que está expresso na membrana basolateral e o H+ é secretado para a luz tubular através do transportador NHE3 (Figura 1).7-9

As células tubulares proximais também são capazes de gerar bicarbonato “extra” pela desaminação da glutamina para glutamato, formando o α-cetoglutarato. Este processo metabólico produz bicarbonato e amônia. O bicarbonato é transportado para o capilar peritubular e a amônia para a luz do ducto coletor que ao se ligar ao H+ secretado forma o íon amônio (NH4

+).8,9

A reabsorção isotônica do sódio e da água ao longo do túbulo proximal aumenta a concentração do cloro e do cálcio no lúmen tubular, o que facilita a reabsorção secundária de natureza passiva destes íons.11 Aproximadamente 60% do cálcio filtrado é reabsorvido no túbulo proximal.12

Com relação ao magnésio, a reabsorção no túbulo proximal é em torno de 30% da carga filtrada do íon e também se faz preferencialmente por via paracelular.12

Quanto ao fosfato (Pi), cerca de 85% do que é filtrado é reabsorvido predominantemente no túbulo proximal. A reabsorção renal é mediada pelos transportadores dependentes de sódio e fosfato pertencentes à família dos genes SLC34, incluindo o SLC34A1 (NaPi-IIa), bem como o SLC34A3 (NaPi-IIc). Sabemos hoje que a regulação do transporte renal de Pi depende do PTH, da quantidade ingerida de fósforo, da vitamina D e de fatores hormonais ou “hormônios like”, conhecidos como “fosfatoninas”, como é o caso do fator de crescimento de fibroblasto 23 (FGF23) que inibe a reabsorção renal de fosfato.13,14

principais acomEtimEntos no túbulo proximal

aCidose Tubular reNal Proximal

A acidose tubular renal proximal (ATR), também conhecida como ATR tipo II, é causada por um defeito na reabsorção do bicarbonato no túbulo proximal. Esta tubulopatia caracteriza-se por acidose metabólica hiperclorêmica com ânion gap normal, déficit de crescimento, anorexia, poliúria e constipação.8,9,15

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Figura 1. Célula do túbulo contorcido proximal que mostra a enzima Na+,K+-ATPase na membrana basal cuja atividade gera o gradiente eletroquímico aos transportadores de sódio expressos na membrana luminal: Na+-glicose, Na+-aminoácidos, Na+-fosfato. Além destes, há também a expressão do trocador Na+-H+ (NHE3) que é responsável pela secreção de H+ acoplada à reabsorção do Na+ e do bicarbonato graças à ação das isoformas da anidrase carbônica presentes na borda em escova (tipo IV) e no intracelular (tipo II) e do transportador Na+-bicarbonato (NCB1) presente na membrana basal.

A forma autossômica recessiva manifesta-se com alterações oculares, baixa estatura, defeitos no esmalte dentário e déficit intelectual. Esta enfermidade é causada por mutações no gene SLC4A4, da família SLC4, que codifica o transportador Na+/HCO3-, o NBC1, que está expresso na membrana basolateral das células tubulares proximais.8,16

A forma dominante foi sugerida em uma família que apresentava crianças com retardo do crescimento, acidose metabólica hiperclorêmica, mas com função renal normal inclusive a acidificação urinária. Estudo em camundongos considerou o gene SLC9A3, que codifica o NHE3, como um provável candidato. No entanto, a forma mais comum de ATR tipo II em crianças é secundária à síndrome de Fanconi.8,16

síNdrome de faNCoNi

A síndrome de Fanconi é um distúrbio complexo na reabsorção do túbulo proximal e, por isso, a acidose tubular renal é apenas uma das alterações do transporte tubular neste segmento do néfron. Os pacientes com síndrome de Fanconi apresentam aminoacidúria, fosfatúria, glicosúria, proteinúria, poliúria e acidose metabólica hiperclorêmica. Devido aos múltiplos distúrbios nos transportadores do túbulo proximal, estes indivíduos podem apresentar também cistinose, tirosinemia, galactosemia e síndrome de Lowe, ou seja, estas crianças apresentam um grupo heterogêneo de doenças, cujos genes estão mapeados em muitas regiões cromossômicas.15,16

CisTiNose

A cistinose é uma doença causada por um defeito no transporte da cistina através da membrana lisossomal,

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o que resulta na disfunção da proteína cistinosina por mutações no gene CTNS, no cromossomo 17p13. A falta de atividade da cistinosina provoca acúmulo de cistina, o que propicia a formação intralisossomal de cristais de cistina. Existem três variantes clínicas: a forma infantil nefropática, a forma juvenil e a forma adulta. Na cistinose nefropática, a manifestação renal se apresenta como síndrome de Fanconi. A evolução é para doença renal crônica terminal no final da primeira década de vida, a menos que a terapia com depletores da cistina seja instituída no início da vida. Estudo recente demonstrou melhora da insuficiência renal nas crianças com cistinose que receberam N-acetyl-cisteína (NAC) por via oral. Os autores atribuíram o benefício à diminuição do estresse oxidativo exercida pelo NAC.17

Durante a infância das crianças com cistinose, observa-se também o hipotireoidismo e a fotofobia causada pelo envolvimento ocular. O diagnóstico é feito pela demonstração do aumento dos níveis de cistina intraleucocitária. Os testes genéticos têm valor para confirmar o diagnóstico e permitir o aconselhamento genético.18-20

síNdrome de lowe

A tríade de diagnóstico na síndrome óculocerebrorrenal de Lowe (OCRL) inclui anomalias oculares, déficits neurológicos e disfunção tubular renal do tipo síndrome de Fanconi com evolução progressiva para doença renal crônica terminal. A doença é causada por variações de DNA no gene OCRL1 no cromossomo Xq26.1, que codifica a proteína fosfatidilinositol polifosfato 5-fosfatase. Esta proteína é localizada no complexo de Golgi, nos endossomos e regula os processos intracelulares.21,22

doeNça de deNT

A doença de Dent é causada por mutações que inativam a função do canal de cloro, o CLC-5, que está expresso nas células do túbulo proximal. O resultado é o prejuízo na reabsorção das proteínas do ultrafiltrado por endocitose. As manifestações clínicas são: a) proteinúria de baixo peso molecular; b) hipercalciúria; c) litíase renal, d) nefrocalcinose e e) insuficiência renal progressiva. A doença de Dent também pode estar associada à síndrome de Fanconi e é muitas vezes complicada por raquitismo ou osteomalácia. Estas características são geralmente encontradas apenas no sexo masculino, e podem estar presente na primeira infância.

As mutações no gene CLCN5 do cromossoma Xq25 determinam a doença de Dent tipo 1, que ocorre em 60% dos casos e as mutações no gene OCRL1 do cromossoma Xp11.22 determina a doença de Dent do tipo 2.23,24

raquiTismo hiPofosfaTêmiCo

O raquitismo hipofosfatêmico hereditário é um grupo de doenças caracterizadas por hipofosfatemia devido à perda do fósforo na urina, inadequados níveis séricos de 1,25-dihidroxivitamina D3, retardo do crescimento, raquitismo e osteomalácia.25

A forma mais comum é o raquitismo hipofosfatêmico com herança dominante ligada ao cromossoma X. Ele é causado por mutações no gene PHEX que se localiza no cromossomo Xp22.1-22.2.25,26 O PHEX regula a expressão do FGF-23 como parte de um eixo hormonal entre osso e rim e controla a homeostase sistêmica do fosfato. A mutação no gene PHEX resulta na redução da degradação e/ou aumento da biossíntese do FGF-23.27

A forma autossômica do raquitismo hipofosfatêmico apresenta incidência muito menor e inclui a forma dominante, que são as mutações no gene do FGF23. A forma recessiva do raquitismo hipofosfatêmico apresenta as mutações no gene da proteína de matriz da dentina 1 (DMP1), além das mutações no gene pirofosfatase ectonucleotideo/fosfodiesterase-1.14

Recentemente foi identificado o correceptor necessário para a sinalização adequada do FGF23 e este recebeu o nome Klotho. Observou-se que uma translocação no gene do FGF23 causa aumento dos níveis de Klotho e resulta em raquitismo hipofosfatêmico com hiperparatireoidismo.14

A Tabela 1 apresenta as alterações genéticas recentemente identificadas que causam o raquitismo hipofosfatêmico.13

Túbulo disTal ReTo (Ramo ascendenTe espesso da alça de henle)

No túbulo distal reto, o sódio e o cloro são transportados pelo cotransportador Na+-K+-2Cl, o NKCC2, que está expresso no lado luminal das células deste segmento do néfron e é o gene SLC12A1 que codifica este transportador. A atividade da Na+,K+-ATPase que está expressa na membrana basal destas células transporta o sódio de maneira ativa para fora da célula enquanto que o cloro deixa a célula através

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Tabela 1 hipofosfatEmias hErEditárias- protEínas mutadas E parâmEtros clínicos

Proteína DoençaCa++ sérico

1,25(OH)2D FGF23 PTH

PHEXRaquitismo hipofosfatêmico

dominante ligado ao XNormal Baixo/Normal Alto/Normal Normal

DMP1Raquitismo hipofosfatêmico

autossômico recessivoNormal Normal Alto/Normal Normal

FGF23Raquitismo hipofosfatêmico

autossômico dominanteNormal Normal Alto Normal

NHERF1Nefrolitíase/osteoporose

hipofosfatêmica 2Normal Alto Normal Normal

KLOTORaquitismo hipofosfatêmico com

hiperparatiroidismoAlto Alto Alto Alto

SLC34A1Nefrolitíase/osteoporose

hipofosfatêmica 1Alto Alto

Não determinado

Não determinado

SLC34A3Raquitismo hipofosfatêmico com

hipercalciúriaAlto Alto Baixo Baixo

Adaptado de Amatschek S, Haller M, Oberbauer R. Renal Phosphate Handling in Human- What Can We Learn from Hereditary Hypophosphataemias? Eur J Clin Invest 2010;40:552-60.

dos canais de cloro específicos, denominados CLC-Ka e CLC-Kb. Estes canais são codificados pelos genes CLCNKA e CLCNKB, respectivamente. Ambos os canais de cloro dependem de uma proteína acessória, a subunidade β, Barttin, a BSDN.28,29 O potássio também é transportado para o intracelular devido à ação do NKCC2. Mas o potássio retorna para a luz tubular através do canal iônico Kir 1.1 (ROMK) que é codificado pelo gene KCNJ1. Esta recirculação local do potássio se faz necessária para que haja substrato suficiente para o trabalho do cotransportador Na+-K+-2Cl (Figura 2).1,28

Em consequência à reabsorção do sódio e do cloro e da recirculação do potássio, um potencial transepitelial com lúmen positivo é gerado no ramo ascendente espesso da alça de Henle. Então, esta força motriz favorece a reabsorção passiva e paracelular do cálcio e do magnésio através das proteínas claudina 16 e 19 que estão presentes nas junções das células do túbulo distal reto (Figura 2).12,30

Na membrana basal das células do ramo ascendente espesso da alça de Henle também se expressa o receptor sensível ao cálcio (CaSR). O CaSR permite a regulação da secreção do PTH nas células da paratireoide e da reabsorção renal de cálcio em resposta às elevações das concentrações plasmáticas deste íon. Nesta situação, o CaSR é ativado devido ao contato com as altas concentrações de cálcio presente na vasa rectae, o que resulta na deflagração das sinalizações celulares para a inibição do cotransportador Na+-K+-2Cl- e ou do canal

luminal de K+. Assim, a luz tubular é modificada e a reabsorção paracelular de Ca++, Mg++ e K+ é inibida (Figura 2).12,22,31

principais acomEtimEntos no túbulo distal rEto (ramo ascEndEntE EspEsso da alça dE hEnlE)síNdrome de barTTer

O transporte de NaCl no túbulo distal reto requer a presença e a função de pelo menos cinco genes para o funcionamento dos transportadores: a) o NKCC2 que usa o gradiente eletroquímico gerado pela atividade da Na+,K+-ATPase para a reabsorção do sódio, do cloro e do potássio presentes no lúmen; b) o canal ROMK que permite a saída do potássio para a face luminal e, por isso, propicia aumento do substrato para o funcionamento do NKCC2; c) a Na+,K+-ATPase que gera toda a força motriz à movimentação iônica; d) os canais CLC-Kb e CLC-Ka que necessitam da subunidade Barttin para o transporte do cloro através da membrana basal. As mutações nos genes SLC12A1, ROMK1, CLCNKB, e BSDN (Barttin) causam, respectivamente, a síndrome de Bartter autossômica recessiva dos tipos I, II, III e IV.32-35

As características clínicas da síndrome de Bartter incluem a hipocalemia hiperreninêmica com a hiperplasia do aparelho justaglomerular, a alcalose metabólica, a pressão arterial baixa ou normal e o aumento da excreção urinária de Na+ e K+.32,33

Na síndrome de Bartter tipo I, a mutação é do gene SLC12A1 que codifica o transportador NKCC2. As principais manifestações clínicas são a poliúria e

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Figura 2. Célula do túbulo distal reto também conhecido como ramo ascendente espesso da alça de Henle. A enzima Na+,K+-ATPase está expressa na membrana basal cuja atividade gera o gradiente eletroquímico ao cotransportador Na+-K+-2Cl– (NKCC2) na membrana luminal. A presença do canal de K+ luminal (ROMK) se faz necessária para a recirculação do K+ o que favorece maior eficiência do NKCC2. Graças ao transporte passivo de Cl- através dos canais ClC-Ka e ClC-Kb expressos na membrana basal e à recirculação do K+, a luz tubular é positiva. Assim, os cátions (Ca2+ e Mg2+) são reabsorvidos através das claudinas que são proteínas das junções paracelulares. Na membrana basal, encontra-se também o receptor sensível ao cálcio (CaSR) que inibe a atividade do NKCC2 luminal nas situações de hipercalcemia. Assim, o resultado é o aumento da diurese e da excreção urinária de íons.

a desidratação que aparecem nas primeiras semanas de vida, o que exige enorme quantidade de reposição volêmica. O neonato pode também apresentar alcalose metabólica hipocalêmica e elevação plasmática de renina. Posteriormente, a presença da nefrocalcinose pode ser evidenciada na ultrassonografia renal.28,32-35

A síndrome de Bartter tipo II pode se apresentar com hipercalemia nos primeiros dias de vida devido ao envolvimento do canal ROMK na excreção do potássio. Mais tarde, os outros tipos de canais de potássio podem compensar e os pacientes tornam-se hipocalêmicos. 28,32-35

A síndrome de Bartter tipo III pode ter sinais e sintomas mais leves e sobrepostos aos da síndrome

de Bartter e a de Gitelman. Depois do período neonatal sem intercorrências, os pacientes geralmente apresentam-se com déficit de crescimento. A perda renal de sódio progride lentamente e não se acompanha por poliúria evidente, o que adia a avaliação médica. Poucos pacientes desenvolvem a nefrocalcinose medular. A apresentação clínica é decorrente de um defeito no CLC-Kb, que também está expresso no túbulo contorcido distal. Na nova terminologia, a síndrome de Bartter tipo III é considerada como um distúrbio do túbulo contorcido distal. 28,32-35

A síndrome de Bartter tipo IV acarreta uma variante clínica mais grave que, felizmente, é muito menos comum. O defeito é na subunidade Barttin.

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Os transtornos manifestam-se no pré-natal com o desenvolvimento de polidrâmnio, que contribui para a prematuridade extrema. No período pós-natal, os pacientes apresentam poliúria e risco elevado de hipotensão ou mesmo de choque hipovolêmico. A evolução é para a doença renal crônica progressiva, embora geralmente sem nefrocalcinose.28,29,32-35

hiPoCalCemia auTossômiCa domiNaNTe Com hiPerCalCiúria (hadh) e síNdrome de barTTer V

Como já foi referido acima, o CaSR controla indiretamente a reabsorção dos cátions divalentes por impedir de maneira indireta a formação da voltagem positiva na luz do túbulo distal reto. A elevação das concentrações plasmáticas de Ca2+ ativa o CaSR, que inibe, por sua vez, o cotransportador Na+-K+,2Cl- ou impede a abertura do canal ROMK e por isso a voltagem da luz tubular não se torna positiva.31 Na situação da mutação com ganho de função no CaSR, a condição clínica caracteriza-se por hipocalcemia devido a hipercalciúria com supressão do PTH e síndrome Bartter-like. Nesta situação clínica, o defeito no gene é no cromossomo 3q21.1.22

hiPomagNesemia familiar Com hiPerCalCiúria e NefroCalCiNose (fhhNC)

A hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose é uma doença autossômica recessiva rara que evolui para a insuficiência renal. Foram identificadas mutações no gene CLDN16 e no cromossomo 3q27, que codifica a proteína claudina-16 que também é conhecida como paracelina-1. Os indivíduos que apresentam estas mutações têm diminuição na permeabilidade iônica, o que impede a reabsorção do Mg2+ no túbulo distal reto. Apesar do concomitante prejuízo na reabsorção do Ca2+, estes pacientes mantêm a concentração do Ca2+ sérico normal provavelmente por utilizar rotas alternativas de recuperação de Ca2+ no rim e no intestino. Há também relatos de indivíduos com mutação no gene CLDN19 que apresentam fenótipo semelhante aos pacientes acima descritos e problemas oculares graves.31,32,35

Túbulo conToRcido disTal

A reabsorção dos solutos no túbulo contorcido distal é transcelular e também requer da atividade da Na+,K+-ATPase presente na membrana basal destas células. Neste segmento do néfron, o cloreto

de sódio é transportado para o intracelular através do cotransportador de sódio e cloro, o NCC, que é expresso na membrana apical, sensível ao tiazídico e codificado pelo gene SLC12A3. Assim, o cloreto de sódio é reabsorvido, sendo que a saída do sódio para o interstício se faz pela ação da Na+,K+-ATPase e a do cloreto através dos canais específicos de cloro, principalmente o CLC-Kb (Figura 3).1,35

Na porção inicial do túbulo contorcido distal, ocorre também a reabsorção do magnésio através dos canais TRPM6 que estão expressos na membrana apical destas células. Na porção final deste segmento do néfron e no túbulo de conexão, encontramos na membrana apical os canais TRPV5 que permitem a reabsorção do cálcio por via transcelular (Figura 3).35

principais acomEtimEntos no túbulo contorcido distal

síNdrome de giTelmaN

A síndrome de Gitelman é caracterizada por alcalose metabólica hipocalêmica em combinação com hipomagnesemia e hipocalciúria. Os sintomas clínicos e os marcadores bioquímicos da síndrome de Gitelman podem sobrepor à forma clássica da síndrome de Bartter (tipo III), ter início na infância e persistir na vida adulta. Alguns indivíduos são assintomáticos ou apresentam fraqueza muscular ou queixas de cãibras, enquanto outros mostram sintomas neuromusculares graves, parestesias, cólicas e episódios de tetania ou paralisia que se correlacionam com os distúrbios hidro-eletrolíticos.35-38

As mutações encontradas na maioria dos pacientes com síndrome de Gitelman estão no gene SLC12A3.35,39

PseudohiPoaldosTeroNismo TiPo ii - síNdrome de gordoN

A síndrome de Gordon é uma doença autossômica dominante associada ao aumento na reabsorção renal de NaCl com comprometimento na secreção distal de K+ e H+. As alterações são decorrentes das mutações nos genes que codificam a WNK, uma proteína da família das serina-treonina-quinase.40

A WNK4 regula negativamente o cotransportador NaCl (NCC) no túbulo contorcido distal e as mutações com a perda da função da WNK4 suprimem este efeito. Há também um outro tipo de mutação que provoca o aumento na expressão da WNK1. O efeito fisiológico da WNK1 é ativar o transportador NCC

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Figura 3. Células do túbulo contorcido distal que mostra o transporte de Na+ acoplado ao Cl– (NCC) na membrana luminal cuja ação é secundariamente ativa à ação de Na+,K+-ATPase expressa na membrana basal. As células do início do túbulo contorcido distal expressam também o canal de Mg2+ (TRPM6) na face luminal. Este canal é modulado pela eficiência do NCC e pelos movimentos transcelulares dos íons K+ e Cl-. Os canais TRPM6 também são modulados pela ativação do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR) expresso na membrana basal. Até a presente data não é conhecido o mecanismo da saída do Mg2+ destas células. As células do final do túbulo contorcido distal e do túbulo de conexão expressam o canal de Ca2+ (TRPV5) na face luminal. O canal TRPV5 também é modulado pela eficiência do NCC. A saída do Ca2+se faz pela ação da Ca2+-ATPase e pelo cotransportador Na+-Ca2+ (NCX1) que estão expressos na membrana basal. Estas células possuem também receptores a diversos hormônios (HR) que regulam a reabsorção de Ca2+, como é o caso do estrógeno, PTH e vitamina D.

e a mutação da WNK1 resulta na suprarregulação no transporte de Na+.41-43

As características clínicas da síndrome de Gordon incluem hipercalemia, acidose metabólica leve, supressão da atividade plasmática da renina e concentrações normais ou elevadas da aldosterona.41

A explicação para a hipercalemia e para a acidose metabólica consiste na diminuição do aporte de sódio às células do ducto coletor, o que prejudica a formação da diferença de potencial. Em consequência, a secreção de K+ e de H+ se reduz.

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síNdrome easT/sesame

Recentemente, dois grupos de pesquisadores descreveram uma síndrome complexa com epilepsia, ataxia, retardo mental e surdez neurossensorial associada à síndrome perdedora de sal para a qual introduziram a sigla EAST. Os distúrbios incluem a ativação do sistema renina angiotensina aldosterona, alcalose metabólica hipocalêmica, hipomagnesemia hipocalciúria, mas com a preservação da concentração urinária.28

A síndrome EAST/SeSAME é autossômica recessiva causada por mutações e perda de função no gene KCNJ10 que codifica o canal de potássio Kir 4.1. No túbulo contorcido distal, o canal Kir 4.1 está expresso na membrana basal e supõe-se que em conjunto com a Na+,K+-ATPase é feita a recirculação local dos íons potássio.35

síNdrome hiPomagNesemia Com hiPoCalCemia seCuNdária (hsh)

O gene TRPM6 responsável pela codificação do canal TRPM6 foi identificado como responsável pela síndrome autossômica recessiva com hipomagnesemia e hipocalcemia secundária.28,35

Os relatos clínicos sugerem que a hipomagnesemia é decorrente da diminuição da absorção de Mg2+ no intestino e não necessariamente por perda urinária de magnésio. Quanto à hipocalcemia, esta é secundária, uma vez que os pacientes beneficiam-se com a administração do Mg2+. Salientamos que a homeostase do cálcio é dependente da concentração plasmática do Mg2+.28,35

As manifestações clínicas da síndrome de hipomagnesemia com hipocalciúria secundária aparecem logo após o nascimento e estão relacionadas à hipomagnesemia e à hipocalcemia como os espasmos, a tetania e as convulsões generalizadas.28,35

hiPomagNesemia auTossômiCa reCessiVa isolada

Esta forma rara de hipomagnesemia foi inicialmente descrita em dois irmãos que apresentavam baixas concentrações do Mg2+ plasmático devido ao aumento da sua excreção urinária, mas sem alterações na concentração do Ca2+ plasmático. Os indivíduos apresentavam retardo psicomotor e convulsões. Os estudos genéticos revelaram a mutação no gene do fator de crescimento pró-epidérmico (EGF), e, por isso, a secreção autócrina/parácrina do EGF estava prejudicada. Os receptores EGF regulam a inserção

dos canais TRPM6 na membrana luminal do túbulo contorcido distal. Então, a inibição dos receptores EGF por falta de substrato resulta em magnesiúria devido à diminuição da expressão dos canais TRPM6.28,35

hiPomagNesemia domiNaNTe isolada

Nesta forma de hipomagnesemia, os pacientes apresentam perda renal de Mg2+ e hipocalciúria devido a mutações na estrutura da Na+,K+-ATPase. A Na+,K+-ATPase possui 3 subunidades denominadas: α, β e γ. As subunidades α e β são catalíticas e a γ é moduladora. O gene FXYD2 é o responsável pela codificação da subunidade γ e a mutação G41R causa alteração na afinidade ao Na+ e ao K+ que modificam a polarização da membrana apical, o que pode diminuir o transporte do Mg2+. Entretanto, o papel exato da subunidade γ da Na+,K+-ATPase na regulação do transporte tubular do Mg2+ ainda não está totalmente estabelecido.28,35

ducTo coleToR

O ducto coletor caracteriza-se por apresentar heterogeneidade celular. Neste segmento do néfron são reconhecidas as células principais e as intercalares do tipo: a) A, b) B e c) não A não B.44

Nas células principais, o sódio é reabsorvido separadamente do cloro por via transcelular através do canal epitelial, ENaC, que é sensível ao amilorida. Mais uma vez, a reabsorção do sódio é impulsionada pela atividade da Na+,K+-ATPase que está expressa na membrana basal. O transporte transcelular do sódio favorece a secreção de um cátion, potássio ou hidrogênio, devido a razões de eletroneutralidade. As células principais expressam também em sua membrana apical os canais ROMK que através dos quais o K+ é secretado.1,45

Nas células intercalares do tipo A ocorre a acidificação da urina devido à secreção do íon H+. O transporte deste cátion é feito pela atividade da H+-ATPase que está expressa na face luminal destas células e é favorecido pela diferença de potencial gerada pela reabsorção de sódio nas células principais vizinhas. O íon H+ origina-se da ação da anidrase carbônica do tipo II que catalisa o ácido carbônico. Este, por sua vez, forma-se em consequência à hidratação do CO2.

Como ilustra a Figura 4, o bicarbonato é regenerado nas células intercalares do tipo A pela hidratação do CO2 seguida da degradação do ácido

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Figura 4. Representação dos três tipos de células do ducto coletor: intercalar-A, principal e intercalar-B. A célula intercalar-A apresenta a H+-ATPase expressa na membrana luminal e o transportador Cl--HCO3- (AE1) expresso na membrana basal. Esta disposição favorece a secreção de ácidos. Além disso, há também a expressão da enzima H+-K+-ATPase na face luminal que ajuda na conservação do K+ nas situações de depleção deste cátion. A célula intercalar-B possui a H+-ATPase expressa na membrana basal e o transportador Cl--HCO3- que nestas células recebe o nome de pendrina na face luminal. Assim, o organismo consegue reter o H+ e eliminar o bicarbonato nas situações de alcalemia. Quanto à célula principal, esta possui a expressão do canal de Na+ (ENaC) na face luminal que é sensível ao amiloride. A expressão da Na+,K+-ATPase na membrana basal gera o gradiente eletroquímico que permite a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ pelos canais ROMK.

carbônico. Diante disso, o bicarbonato é transportado para o interstício através do cotransportador Cl--HCO3

- (AE1) que está expresso na membrana basal destas células (Figura 4). O H+ que é secretado ao

lúmen tubular combina-se com os ânions como o fosfato e também com a amônia (NH3), o que resulta na formação do amônio, o NH4

+. A amônia é sintetizada no túbulo proximal e é transportada

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para a região medular renal. Os defeitos na secreção de H+ reduzem tanto a acidificação urinária quanto a excreção do amônio. As células intercalares do tipo A também expressam a H+-K+-ATPase em sua membrana luminal.1,9 Apesar dos diversos estudos a respeito, não há consenso na literatura sobre o papel da H+-K+-ATPase no equilíbrio ácido-base apenas na homeostase do potássio.

As células intercalares do tipo B estão envolvidas na secreção do bicarbonato e desempenham importante papel na regulação do equilíbrio ácido-base nas situações de alcalemia. As células intercalares do tipo B expressam a H+-ATPase na membrana basal e o trocador Cl-bicarbonato na membrana luminal. Este trocador recebe o nome de pendrina, que transporta o Cl- para o intracelular e o HCO3- para a luz tubular.1,44

Quanto às células intercalares não-A, não-B, elas expressam tanto a H+-ATPase quanto a pendrina em sua membrana apical.44

Enquanto a função das células principais, intercalares do tipo A e do tipo B, estão bem conhecidas, a função das células intercalares do tipo não-A, não-B necessitam de maiores conhecimentos a respeito.

principais acomEtimEntos no ducto colEtor

aCidose Tubular reNal disTal

A acidose tubular renal distal, também conhecida como ATR tipo I, é caracterizada por acidose metabólica hiperclorêmica, devido à falha na secreção dos íons hidrogênio no ducto coletor. A forma hereditária da ATR tipo 1 tem as variantes: a) autossômica dominante com manifestações leves da doença e b) autossômica recessiva com acometimento grave na infância, podendo ou não apresentar também a perda auditiva. Os sintomas aparecem precocemente e as manifestações são de poliúria, vômito, desidratação, déficit pondero-estatural, hipocalemia, pH urinário acima de 6,0, hipercalciúria, hipocitratúria e raquitismo.15,22 A hipercalciúria, juntamente com o pH urinário acima de 6,0, favorece a deposição do cálcio no rim, o que resulta na nefrocalcinose. O diagnóstico clássico é baseado na constatação de um pH urinário elevado na vigência de acidose metabólica sistêmica. Em alguns casos, a doença pode se apresentar com pH sanguíneo normal e o pH urinário levemente aumentado, o que dificulta o diagnóstico. Nestas situações, pode ser necessária a utilização das provas de acidificação urinária por meio da administração oral de: a) cloreto

de amônio (NH4Cl) ou b) furosemida associada à fludrocortisona.46

As mutações no gene AE1 (SLC4A1) estão associadas com a ATR distal autossômica dominante. O gene localizado no cromossomo 17q21-22 é membro da família dos trocadores de ânions expressos na membrana basal das células intercalares do tipo A.8,47,48 As análises genômicas identificaram dois genes recessivos para a ATR distal: a) no cromossomo 2p13, que codifica a subunidade-B1 da H+/ATPase (ATP6V1B1) e b) no segundo locus genético em 7q33-34, que codifica uma subunidade renal específica da bomba de prótons (ATP6V0A4).8

síNdrome de liddle

A síndrome de Liddle caracteriza-se por hipertensão grave, alcalose metabólica, hipocalemia, mas com concentrações baixas de renina e aldosterona plasmática em decorrência às mutações nas subunidades do canal ENaC.49

O canal ENaC é composto por três subunidades: α, β e γ e no rim é responsável pela entrada do Na+ através da membrana luminal, mantendo a homeostase do líquido extracelular e da pressão arterial.45 As mutações nos genes SCNN1B e SCNN1G, que afetam, respectivamente, a subunidade β e γ do canal ENaC, são as responsáveis por esta síndrome. Assim, os pacientes com síndrome de Liddle apresentam aumento significativo da atividade do canal ENaC, o que causa a retenção do sódio que desencadeia a hipertensão arterial sem correlação com a renina e a aldosterona. Além disso, o aumento da reabsorção de sódio favorece a secreção de potássio o que explica a presença da hipocalemia.49

PseudohiPoaldosTeroNismo TiPo i (Phai)

O pseudohipoaldosteronismo tipo I caracteriza-se por perda renal de sal e insensibilidade aos mineralocorticoides. Estão descritas duas formas de herança: a) autossômica dominante, que é restrita ao rim e é causada por mutação com perda de função no gene NR3C2, o que resulta na diminuição da atividade do receptor citoplasmático do mineralocorticoide; b) autossômica recessiva, que é originada por mutações no gene que codifica o canal ENaC e ocasiona a perda de função no transporte de Na+ nos tecidos alvo da aldosterona. Esta forma caracteriza-se por perda renal de sódio no período neonatal, desidratação, hipotensão com risco de vida, hipercalemia, acidose metabólica e déficit do crescimento.50-52

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hiPoaldosTeroNismo CoNgêNiTo

O hipoaldosteronismo congênito é uma doença hereditária rara com apresentação autossômica recessiva no gene CYP11B2, que está localizado no cromossomo 8q24.3. O gene CYP11B2 codifica a enzima aldosterona sintase (CYP11B2), que é responsável pela síntese da aldosterona no córtex da adrenal. A mutação do gene CYP11B2 abole a síntese da aldosterona e, em consequência, os pacientes apresentam recorrentes episódios de hipovolemia com hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica.53

hiPerPlasia CoNgêNiTa da adreNal

O gene CYP11B1 é adjacente ao CYP11B2 e está localizado no cromossoma 8q22. O gene CYP11B1 codifica a enzima 11β-hidroxilase que atua na biossíntese do cortisol. A mutação deste gene ocasiona a redução do cortisol, o que acarreta no aumento da secreção do ACTH. Em consequência, ocorre o aumento excessivo na produção dos precursores dos esteroides, que clinicamente se refletem em virilização da genitália externa feminina de recém-nascidas, na pseudopuberdade precoce, no crescimento somático acelerado, no fechamento prematuro das epífises em ambos os sexos e na hipertensão arterial em cerca de dois terços destes indivíduos. A mutação no gene CYP11B1 é a segunda causa mais comum de hiperplasia congênita da adrenal.54

exCesso aPareNTe de miNeraloCorTiCoide

A enzima 11β-hidroxi-esteroide desidrogenase tipo 2 (11βHSD2) está expressa no citoplasma das células principais e tem como ação degradar os esteroides. Este efeito protege os receptores mineralocorticoides de serem ativados por glicocorticoides. As mutações no gene HSD11B2, que é responsável na codificação desta enzima, podem causar uma síndrome hipertensiva rara, chamada excesso aparente de mineralocorticoides, cuja manifestação clínica é a hipertensão dependente de sal, hipocalemia, e alcalemia metabólica.55 Entretanto, encontramos atualmente na literatura inúmeros casos clínicos do excesso aparente de mineralocorticoides consequente ao uso indiscriminado de ervas medicinais. A Glycyrrhiza glabra, também conhecida como liquorice, tem ação inibitória da 11βHSD2, o que resulta em ativação constante do receptor mineralocorticoide devido ao excesso de cortisol.55-57

diabeTes iNsiPidus NefrogêNiCo

O diabetes insipidus nefrogênico é caracterizado por uma incapacidade do rim em concentrar a urina em resposta ao hormônio antidiurético. Crianças com diabetes insipidus nefrogênico apresentam polidipsia, poliúria, hipostenúria, desidratação, hipernatremia e déficit de crescimento. Cerca de 90% dos casos da doença são por herança recessiva ligada ao cromossoma X, por mutações no gene AVPV2, localizado no cromossomo Xq28. Mas há também a herança, autossômica dominante ou recessiva, que é causada por diferentes tipos de mutações no gene AQP2, no cromossomo 12q13.58,59

consideRações finais

As tubulopatias hereditárias são doenças que podem afetar o crescimento, o desenvolvimento, e também podem apresentar ou não alterações neurológicas na infância. Além disso, um percentual importante destes pacientes evolui para a doença renal crônica na faixa etária pediátrica.

O médico deve estar atento para o reconhecimento clínico, em especial em atendimentos a crianças com vômitos persistentes, poliúria, episódios recorrentes de desidratação, distúrbios do crescimento, atraso no desenvolvimento e alterações neurológicas, e encaminhar precocemente ao especialista. Somado a isso, o conhecimento dos defeitos genéticos implicados e as mudanças nos mecanismos envolvidos nos transportadores tubulares permitem no aumento dos diagnósticos. Assim, estas entidades clínicas deixarão em curto espaço de tempo a classificação como doenças renais raras e também poderão propiciar o surgimento de novas estratégias de tratamento e melhora do prognóstico dessas crianças.

Apesar do aumento do conhecimento na identifica-ção das mutações genéticas nas doenças renais, poucos são os centros capazes de realizar os exames genéticos na prática médica. No Brasil, estes exames são possí-veis em alguns hospitais universitários, como é o caso dos Hospitais de Clínicas das Faculdades de Medicina da Universidade Federal do Paraná e da Universidade de São Paulo nos Instituto Central e da Criança.

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Aspectos clínicos, fisiopatológicos e genéticos das ... · O túbulo contorcido proximal caracteriza-se por sua alta capacidade de reabsorção dos solutos filtrados que, na sua