aspekgenetikakanker-2008

ASPEK GENETIKA KANKERAll images in this document is removed due to copyright restrictionAhmad Aulia Jusuf

Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

2008

Thursday, April 27, 2023

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008 2

Agenda Pendahuluan Definisi Oncogen Tumor supressor genes Stabilitas genomik Kontrol siklus sel



Pendahuluan Homeostasis pada mahluk hidup

keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel.

Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu terjadi akumulasi sel atau kehilangan sel

Akumulasi sel bila laju kematian << proliferasi sel atau laju proliferasi >> kematian.

Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi atau laju proliferasi << kematian sel



PendahuluanKanker dianggap sebagai kelompok penyakit

selular dan genetik Dimulai dari satu sel yang telah mengalami mutasi

tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal

proliferasi sel tanpa kontrol karsinogenesis

Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel



Pendahuluan Perbanyakan sel dapat diatur baik secara

langsung yaitu melalui stimulasi siklus pembelahan sel (cell division cycle)

secara tidak langsung yaitu dengan penghambatan proses apoptosis

sel-sel yang seharusnya sudah ”mati” akan mampu bertahan mengganggu keseimbangan jumlah sel-sel yang ada



Definisi Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas

diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab) sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang

ditempelinya

Tumor biasanya dipakai untuk pembengkakan yang disebabkan oleh proses inflamasi (peradangan)

Neoplasma pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang Secara literatur istilah neoplasma berarti ”pertumbuhan baru”



Definisi Oncology (Bhs Yunani berarti tumor)

ilmu yang mempelajari tumor atau neoplasma Seorang oncologist Inggris mengatakan

”Neoplasma adalah masa jaringan yang tidak normal, bertumbuh tak terkendali dan tidak terkontrol.”

Pada kanker terjadi perubahan genetik yang diturunkan kepada sel-sel kanker turunannya



Definisi 2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif

beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang tidak normal

akan menjadi taget untuk terjadinya mutasi yang berikutnya beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik

tingkat DNA maupun pada tingkat kromosom laju mutasi >>



Definisi Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah

perbanyakan sel yang tidak normal Hiperaktif gen-gen stimulator

Mutasi pada salah satu dari dua kopi gen yang terdapat pada sel Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen (Gr:

onkos berarti tumor) gen pasangan yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai

protooncogen



Definisi Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah

perbanyakan sel yang tidak normal Inaktivasi gen-gen inhibitor

Mutasi bersifat resesif kedua gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi

tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor

gen



Oncogen Oncogen

gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi sel yang mengalami mutasi

Protooncogen Pasangan oncogen yang

tidak mengalami mutasi berperan dalam proses

proliferasi sel yang normal



Oncogen Oncogen

ditemukan pertama kali tahun 1960 binatang yang mengalami kanker khususnya lekemia dan limfoma yang

disebabkan virus. Beberapa virus mempunyai genomik DNA yang kompleks

(misalnya SV-40 dan papilloma virus) retrovirus mempunyai genomik RNA yang sangat sederhana

3 unit transkripsi yang mengkode protein internal, ensim polymerase dan protein sampul

Satu hal yang menghebohkan adalah adanya satu gen ekstra pada virus yang dikenal sebagai oncogen

menyebabkan terjadinya kanker pada sel yang infeksinya





Oncogen Pada penelitian

Oncogen adalah kopi dari gen selular yang normal yang dikenal sebagai protooncogen

terintegrasi dengan partikel virus saat teraktivasi oncogen ini dapat diinfeksikan kedalam sel yang

infeksinya kanker pada manusia

tidak tergantung kepada virus protooncogen sel itu sendiri yang teraktivasi sehingga berubah

menjadi onkogen sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsi-

fungsi normal



Oncogen Fungsi sel yang dipengaruhi oncogen

Sekresi faktor-faktor pertumbuhan Onkogen sis

Reseptor pada permukaan sel Onkogen erb-B, fms

Komponen sistem transduksi signal intraselular onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl

DNA-binding nuclear proteins, termasuk transcrption factors Onkogen MYC, Jun

Komponen jaringan cyclins, cyclin dependent kinase dan kinase inhibitor yang memerintahkan kemajuan perkembangan kanker melalui siklus sel (cell cycle)

Onkogen MDM2



Lokasi selular dan aktivitas produk berbagai protooncogen



Oncogen Perubahan protooncogen menjadi oncogen

(aktivasi protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu aktivasi dengan cara amplifikasi aktivasi dengan cara point mutation aktivasi melalui translokasi gen aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin

yang aktif bertranskripsi



Empat cara aktivasi protooncogen menjadi oncogen



Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara amplifikasi

kopi oncogen >> kanker payudara

mengamplifikasi oncogen erb-B2 dan kadang-kadang MYC kopi oncogen ini hadir dalam bentuk pasangan kromatin

yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal

dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH)



Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation

3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS teraktivasi pada berbagai tumor yang besar. mediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor

Pengikatan ligand pada reseptor memicu pengikatan GTP ke protein RAS membentuk kompleks GTP-RAS

Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di dalam sel Ikatan GTP-RAS ini akan segeran diinaktifkan menjadi bentuk GDP-

RAS Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase



Mekanisme kerja gen RAS



Oncogen Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation

3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS

memediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor.

adanya point mutation pada gen RAS menurunkan aktivitas GTPase ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara perlahan-lahan

sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari reseptor

Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih



Oncogen Aktivasi Protooncogen

melalui translokasi gen Mekanisme ini jarang

ditemukan pada kanker banyak didapatkan pada

tumor kanker darah dan sarcoma

Kromosom Philadelphia (Ph) kromosom akrosentrik kecil ditemukan pada 90% pasien

dengan kronis myeloid leukemia.



Oncogen Aktivasi Protooncogen melalui

translokasi gen Kromosom Philadelphia (Ph)

dibentuk dari proses translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2

Pada proses translokasi ini kromosom 9 mengalami patahan pada intron oncogene ABL.

Ujung 3’ gen ABL akan menyatu dengan ujung 5’ dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9 membentuk fusi gen baru. Gen ini

kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL tetapi dengan sifat yang sudah abnormal



Oncogen Aktivasi Protooncogen melalui translokasi kedalam

daerah kromatin yang aktif bertranskripsi terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk

oncogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif ditranskripsikan di dalam sel B yang menghasilkan antibodi

limfoma Burkitt terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada lengan pendek

kromosom 8 dengan gen 32 yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32)

Translokasi ini akan menempatkan oncogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32.



Translokasi Gen pada Limfoma Burkitt



Tumor Supressor Pertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai

signal eksternal mempertahankan homeostasis Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan sel akan

menyebabkan terjadinya kanker Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai

tumor supressor gen Sebetulnya istilah tumor suppressor kurang tepat

secara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel bukan untuk mencegah pembentukan tumor



Tumor Supressor Tumor supressor

ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. tumor yang jarang ditemukan Kira-kira 40% kasus ini terjadi secara diturunkan dan

60% berlangsung secara sporadik diturunkan secara autosomal dominant



Tumor Supressor Tumor supressor

Knudson mengajukan hipotesis ”two hit” untuk menerangkan terjadinya kanker. Pada kasus yang diturunkan

perubahan gen ini terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua sel somatik,

mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi. Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina

yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor.



Tumor Supressor

Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB oncogen yang terletak pada kromosom 13q14. Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami

inaktivasi. Pada kasus yang bersifat herediter satu gen RB adalah

normal sedangkan alelnya mengalami mutasi. Gen yang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point

mutasi, interstisial delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14



Tumor Supressor Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada

gen RB Pada kasus sporadik

kedua alel RB yang normal mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker

Pasien dengan retinoblastoma yang bersifat familial mempunyai resiko tinggi untuk mengalami osteosarcoma dan

beberapa jenis sarkoma Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa

tumor lainnya termasuk adenokarsinoma payudara, karsinoma sel kecil paru,

dan karsinoma kandung kemih



Patogenesis Retinoblastoma



Tumor Supressor Kanker berkembang

mutasi pada alel bersifat homozigot kondisi yang menyebabkan gen RB normal kehilangan sifat

heterozigotnya Loss of Heterozygosity atau LOH

Protein yang dihasilkan oleh tumor supressor gen kontrol siklus sel (cell cycle) regulasi proses apotosis berbagai aktivitas selular yang penting lainnya. berperan sebagai transcription factors, cell cycle inhibitor, signal

tranducer, cell surface receptor dan regulator respons selular terhadap kerusakan.



Beberapa tumor supressor yang terlibat dalam kanker pada manusia dan mekanismenya



Stabilitas Genomik Ketidak stabilan genomik

gambaran universal yang ditemukan pada kanker mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu

instabilitas kromosom (chromosomal instability) umum ditemukan Sel-sel tumor mempunyai kariotipe yang tidak normal

banyaknya tambahan kromosom atau banyaknya kromosom yang hilang

ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)



Stabilitas Genomik Instabilitas Kromosom

Penyebabnya Spindle checkpoint

akan mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar

Hilangnya spindle checkpoint terbentuknya sel-sel yang tidak normal

Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint




Penyebabnya Siklus sel yang terjadi terus menerus setelah terjadi

kerusakan DNA Pada sel yang DNA nya mengalami kerusakan

secara normal akan terjadi mekanisme perbaikan DNA (DNA repairing) sebelum memasuki siklus sel berikutnya sehingga sel-sel turunan mempunyai DNA yang normal.

Pada sel-sel kanker kontrol ini telah hilang Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam mekanisma kontrol ini

ATM, nibrin, BRCA-1 dan BRCA-2




Penyebabnya Replikasi terjadi pada tempat yang mempunyai telomerese

yang telah memendek sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus

Ujung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang (TTAGGG)n

dipertahankan oleh ensim RNA khusus yaitu telomerase Ensim ini terdapat pada sel-sel benih tetapi sudah tidak ada

pada kebanyakan sel somatik Panjang telomere ini berkurang 50-100 basepair pada setiap

generatsi sel berikutnya, sehingga akhirnya sel ini kehilangan kemampuan untuk memperbanyak diri lagi dan mencapai stadium jenuh (senescence)

Pada sel yang mempunyai gen p53 atau Rb yang tidak berfungsi proses perbanyakan sel akan tetap berlangsung walaupun

telomer telah menjadi sangat pendek akan menghasilkan sel-sel yang tidak stabil yang mudah

mengalami mutasi



Stabilitas Genomik ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)

Ketidakstabilan yang terlihat ditingkat DNA ditemukan pada beberapa jenis tumor khususnya beberapa

tumor kolon Loss of Heterozygosity atau LOH

dapat ditemukan adanya alel tambahan atau alel baru Hal ini ditemukan pada hereditary nonpolyposis colon cancer

(HNPCC).



Penambahan alel pada sel yang mengalami LOH



Kontrol Siklus Sel Pada setiap sel akan

terdapat 3 pilihan untuk masa depannya Statis, membelah diri

(proliferasi), mati (apoptosis) Bila ada sinyal/rangsangan

dari luar atau dalam sel akan memilih salah satu dari 3 pilihan tersebut

Oncogen dan tumor supressor gen berperan dalam penerusan dan interpretasi sinyal-sinyal ini



Kontrol Siklus Sel Pada siklus sel terdapat

beberapa check point mengevaluasi apakah

proses mitosis akan memasuki tahap selanjutnya

G1-S checkpoint G2-M checkpoint Spindle check



Kontrol Siklus Sel G1-S Checkpoint

replikasi DNA akan dihambat bila ada DNA yang rusak yang belum diperbaiki (unrepair DNA)

Kerusakan yang tidak diperbaiki akan menyebabkan gen akan mengalami apoptosis

Pada phase S mungkin ada checkpoint tambahan lain untuk memeriksa ada tidaknya kerusakan DNA.



Kontrol Siklus Sel G1-S Checkpoint

Pada sel-sel tumor G1-S checkpoin akan diinaktifkan

Ada 3 macam tumor supressor gene yang terlibat dalam G1-S Checkpoin

RB, P53 dan CDKN2A Pada semua sel tumor

tampaknya gen RB dan p53 mengalami inaktif

akan terjadi mitosis yang berlebihan dan dihambatnya apoptosis.



Kontrol Siklus Sel G2-M Checkpoint

Pada titik ini sel akan dihambat agar tidak memasuki tahap mitosis

sebelum proses replikasi DNA dan perbaikan DNA dari segala kerusakan selesai



Kontrol Siklus Sel Spindle Checkpoint

mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar

Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal

Sel-sel tumor



Peran p53 dalam mempertahankan keutuhan genomik



Documents

aspekgenetikakanker-2008