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Association d'antipaludiques et prévention des résistances - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - AMBROISE THOMAS Pierre - Université Joseph Fourier, Grenoble, France - [email protected]
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Associations d’antipaludiques et prévention des résistances
Pierre AMBROISE-THOMASFaculté de Médecine
GRENOBLE
-Résistances
-Principes, choix des associations
- Résultats attendus
Facteurs de résistances:
1. Plasmodium 2. Antipaludique
3. Population
Apparition et Extension
1. Facteurs liés aux Plasmodium
ApparitionHaploïdie chez l’homme
Biomasse parasitaire
ExtensionProduction suffisante de gamétocytes à
partir des mutants résistants
2. Facteurs liés aux antipaludiques
ApparitionMécanismes d’action
ExtensionPharmacocinétique
Posologie
ApparitionMécanismes d’action simples
inhibiteurs de la DHFR (pyriméthamine), de la DHPS
(sulfonamides), de la cytochrome C réductase (atovaquone).
ApparitionMécanismes d’action complexes
Formation de radicaux libres après activation (pont peroxyde) par le fer
héminique (Artésunate et autres artésuniens)
Cas particuliers. Ex: la chloroquine
Mécanisme d’action: inhibition de la détoxification héminique
Mécanisme de résistance: externalisation (PfMDR, CG2)
Extension
Concentration sérique inférieure au minimum parasiticide
Antipaludique à élimination lente(méfloquine)
Posologie non adaptée (sous dosage)
3. Facteurs liés aux populations(pseudorésistances)
Proguanil actif par son métabolite (chlorproguanil) sous l’action du cytochrome
P 450. Inactif chez les sujets ayant des mutations du gène codant pour le cytochrome
P 450
Associations d’antipaludiques
Objectifs: améliorer l’efficacité et prévenir les résistances
Choix: modes d’action indépendants et cibles différentes
Choix des associations pour prévenir les résistances
Nombreux modèles mathématiquesDans l’ensemble on admet :
Probabilité de mutants simultanément résistants = produit des fréquences
individuelles de mutations
Antipaludique A : N 1:106
Antipaludique B : N 1/1012
Association A+B : N 1/1018
Associations d’antipaludiques
1. Sans ou
2. Avec
dérivés de l’artémisinine
1. Associations sans dérivés del’artémisinine
-Chloroquine + sulfadoxine-pyriméthamine -Amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine
-Quinine + tétracycline / doxycycline
-Atovaquone + proguanil (Malarone ®)-Méfloquine + sulfadoxine pyriméthamine
(Fansimef ® )
2. Associations avec des dérivés del’artémisinine
Artémisinine, antipaludique de choix:
-très rapidement efficace (P 104/cycle)
-schizonticide et +/- gamétocytocide
-très rapidement éliminé
2. Associations avec dérivés del’artémisinine
Artéméther +lumefantrine (Riamet®, Coartem®)
Dihydroartémisinine +piperaquine (Artekin®)
2. Associations avec dérivés del’artémisinine
Artésunate +
-chloroquine-amodiaquine-méfloquine
-sulfadoxine-pyriméthamine-Chlorproguanil + dapsone (Labdap®)
Associations avec l’Artésunate Résultats
Efficacité thérapeutique Améliorée +/-
Raccourcisement du traitement ++
Efficacité contre les résistancesReprise (+/-) d’activité de l’antipaludique
associé« Protection » de l’artésunate ?
Associations à l’étude
- Pipéraquine + dihydroartémisinine +triméthoprime (Artecom®)
- Artecom® + primaquine (CV8) -Naphtoquine + dihydroartémisinine
-Pyronaridine + artésunate
Quatre questions essentielles:
- Choix de l’antipaludique associé à l’AS
- Prix
- Décisions « politiques »
- Améliorations galéniques
Misaotra tompoko