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Bochum
10.07.2013
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Querschnitt Immunologie-Infektiologie
Mittwochs 10.15 Uhr
Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil
Asthma bronchiale
Bochum
10.07.2013
Prävalenz atopischer Erkrankungen
in der BRD
Schlaud M et al. KiGGs-Studie,
Bundesgesundheitsblatt (2007) 50: 701-710
Bochum
10.07.2013
Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit
Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35
Bochum
10.07.2013
Definition
Entzündliche Erkrankung der Atemwege mit
reversibler Obstruktion wechselnder Intensität auf
dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität
auf unterschiedliche Stimuli (physikalisch,
chemisch, pharmakologisch, immunologisch)
Bochum
10.07.2013
Symptome
• Hüsteln, Reizhusten, pertussiformer
Husten
• Pfeifende Atmung, verlängertes Exspirium
• Atemnot
• Thorakales Engegefühl
• Leistungseinbruch, Abgeschlagenheit
• Hochgezogene Schultern
Bochum
10.07.2013
Diagnostik
• Anamnese
• Körperliche Untersuchung
• Ausschluss DD (z.B. Röntgen, Schweißtest...)
• Allergologische Diagnostik
• Lungenfunktion
– in Ruhe
– ggf. Bronchospasmolysetest
– ggf. unspezifische Provokation
Bochum
10.07.2013
Pathophysiologie
Bochum
10.07.2013
Abfall des FEV1
(als Ausdruck der Bronchokonstriktion) nach Allergen-Exposition
Bochum
10.07.2013
Becherzellen
Basalmembran
Zelluläres Infiltrat
Ödem
gesund
entzündlich
Bochum
10.07.2013
Sofortreaktion / Schleimhautödem
P P. Howarth
Bochum
10.07.2013
Sofortreaktion / Bronchokonstriktion
P
vor 10 Minuten nach
Allergenprovokation P. Howarth
Bochum
10.07.2013
Sensibilisierung Moderate
Entzündung
Steady state Atopie
Starke
Entzündung
Exazerbation
Genetik
Epigenetik
Allergenexposition
(Virus)-Infektionen
Ernährung ?
Allergenexposition
Virusinfektionen
Umweltschadstoffe
Bochum
10.07.2013
B-Zelle
T-Zelle
Epithelzellen
Allergen
Th1
Th2
Tr1
Tc1/2
APZ
IgG IgE
Mastzelle
IgE
IgG
Sensibilisierung
Bochum
10.07.2013
Epithelzellen
Mediatoren
(Histamin, Leukotriene, etc.)
Schleim-
produktion
Gefäß-
erweiterung
Ödem
(Anaphylaxie)
Nekrose
Eos
IL-5
Th2-Zelle (IL-4)
Allergen
Mastzelle
Bochum
10.07.2013
Epithelzellen
Nekrose
Eos
IL-5
Th2-Zelle (IL-4)
Allergen
TNF-a
M Remodelling
Th17-Zelle (Th-17)
Th1-Zelle (IFN-g)
Nekrose Nekrose
Neutro
Nekrose
TGF-ß
M
IL-17
Bochum
10.07.2013
Einflussfaktoren für Entstehung von Asthma
Alter
Prävalenz:
20 40 60
15 %
Infektion
Allergie/Sens.
Persistenz
Genetik
Mikrobielle Last/Hygienehypothese
Umweltschadstoffe
Bochum
10.07.2013
Bochum
10.07.2013
Passivrauchen
39,346,1
61,3
10,1 16,3 110
20
40
60
80
Dresden München ausländ.
Kinder
München
mütterlicheRaucher
Rauchen imHaushalt
Kabesch M., v.Mutius E.
ACI Internat. 12/4 (2000)
Tabakrauch-Exposition von Schulkindern
Bochum
10.07.2013 Illi, S. et al. (2006) Lancet 368:763-770
Prävalenz für „wheezing“ bei Kindern mit
jedem „wheezing“ im Schulalter (5-7),
- nicht atopisch und atopisch -
Atopisch (n=94)
Nicht-Atopisch (n=59)
Bochum
10.07.2013
Ball et al. NEJM 2000
Lebensgewohnheiten
Geschwister
Tagesstätte
Bochum
10.07.2013
Schauer, U. et al. (2002) Eur Respir J; 20:1277-1283
Risiko für Hyperreaktivität und Sensibilisierung
steigt nach einer RSV-Bronchiolitis
Bochum
10.07.2013
Illi, S. et al.(2001), BMJ 322:390-95
n = 1314
Geringeres Risiko für Sensibilisierung von Kindern
mit wiederholter Rhinitis vor dem 3. Lebensjahr
Bochum
10.07.2013
everywhere
Schützende Faktoren aus ländlicher Umwelt
(DER BAUERNHOF-EFFEKT)
Big
animals Molds
Bacteria
Plant
products
Small animals
Animal
products
Hairs, flakes, inorganic materials
Bochum
10.07.2013
Prävalenz für Asthma, Heuschnupfen und
Sensibilisierung bei Kindern mit
Stallkontakt und Rohmilchkonsum
12
16
33
1113
29
13
12
0
5
10
15
20
25
30
35
Stall-/Milch- Stall+/Milch+ Stall+/Milch+
Asthma
Heuschnupfen
Sensibilisierung
> 1. LJ = 1. LJ nie
% Erkrankte
Riedler, J. et al., Alex Study Team Lancet (2001) 358:1129-33
Bochum
10.07.2013
1001000
10000
100000
Endotoxin Load in Mattress [EU/m2]
0
5
10
15
Adj. P
reva
len
ce o
f A
topic
Wh
eeze (
%)
Die Prävalenz für
„atopic wheeze“ bei
Schulkindern (13 J.)
ist um so höher,
je niedriger die
Endotoxin (LPS)
Konzentration in der
Bettmatratze
gemessen wird
Braun-Fahrländer, C. et al. and the
Alex Study Team (2002) NEJM
347:869-877
Bochum
10.07.2013
TNF-a Freisetzung im Blut
nach LPS-Restimulation ist
um so höher, je niedriger
die Endotoxin (LPS)
Belastung in der
Bettmatratze gemessen wird
Braun-Fahrländer, C. et al.
N Engl J Med 2002; 347:869-877 7
8
9
10
20
30
100 1000 10000 100000
400
500
600
700
800
900
1000
(o)
TN
Fa
(L
PS
Stim
ula
tion
) [
pg
/10
6 P
BL
]
Endotoxin Load in Mattress [EU/m2]
(+)T
NF
a (S
EB
Stim
ula
tion
) [pg
/10
6 PB
L]
(a)
LPS
SEB
Zeichen der immunologischen Toleranz gegenüber
bakteriellen Substanzen
Bochum
10.07.2013
Wahrscheinlichkeit für Asthma versus Anzahl der
mikrobiellen Spezies
Ege, MJ et al (2011) NEJM 364:701-709
Bochum
10.07.2013 Stiehm, M. et al. Clin Exp All 2013 43:785-797
Bochum
10.07.2013
Therapie des Asthma
Bochum
10.07.2013
Stufe 1
Intermittierend
Keine
Stufe 2
Persistierend,
leicht
ICS, niedrige
Dosis
Alternativ
Cromon
Stufe 3
Persistierend,
mittelgradig
ICS, niedrige /
mittlere Dosis
+ LABA
+ Theophyllin
+ Montelukast
ICS mittlere /
hohe Dosis
Stufe 4
Persistierend,
schwer
Wie Stufe 3
ICS hohe Dosis
CS systemisch
Bedarfstherapie
Kurz wirkende ß2-Sympathomimetika (Anticholinergika)
Dauertherapie
Stufenplan Asthmatherapie Erwachsene
Bochum
10.07.2013
Spezifische Immuntherapie
(SIT)
oder Hyposensibilisierung
Bochum
10.07.2013
Prinzip der
Hyposensibilisierung
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
Dosis
Injektionen
Induktionsphase Erhaltungsphase
Bochum
10.07.2013
Immunologische Veränderungen
während der SIT
Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
Akdis, M. JACI 2007 119:780-791
Mastzell- und Basophilen Aktivität
Mastzellen und Eosinophile im Gewebe
Verlauf der Spätreaktion
T-regs
Bochum
10.07.2013
Immunologische Veränderungen
während der SIT
Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre
Akdis, M. JACI 2007 119:780-791
IgE
Sofortreaktion der Haut (z.B. PRICK)
IgG1/4
IgGA
Bochum
10.07.2013
B-Zelle
Mastzelle
Baso
Eos
Nekrose
DZ
Th2
IgG IgE
IgE
Natürliche
Exposition
(niedrige Dosis)
IL-5
IL-3
IL-4
Makrophage
B-Zelle IL-4
TNF-a
IFN-g
IL-2,
IFN-g
Anaphylaxie
(Blut)
Epithelzellen
Ø IL-12
Th1 Treg IL-10
IL-10
TGF-ß
Treg
IL-10
IL-10
IL-12
Spezifische
Immuntherapie
(Hohe Dosis)
IFN-g
IgG4
&
blocking
factors
IgA
B-Zelle
Nekrose Schleimproduktion
IL-4 (Quelle: Mastzelle,
Basophiler, naive T-
Zelle ? )
IgG IgE
Bochum
10.07.2013
Kernfragen beantwortet ?
• Anteil des Immunsystems
an Ätiologie und
Pathophysiologie der
jeweiligen Erkrankung
• Bedeutung des
Immunsystems für Verlauf
und mögliche
Chronifizierung
• Immuntherapeutische
Möglichkeiten
• Ja !
• Ja !
• Ja !