ASTMA PATOFYSIOLOGI, UTREDNING · PDF file• Bronkopneumoni. Vård vid astma, allergi, KOL och övriga lungsjukdomar

Vård vid astma, allergi, KOL och övriga lungsjukdomar ‐Allergikompetenscentrum Region Skåne

Astma, pato.fysi, utredn, långtidsbehand‐TunsäterDelkurs 1: 23‐24 sep 2015 1

ASTMA PATOFYSIOLOGI, UTREDNINGLÅNGTIDSBEHANDLING

Alf Tunsäter

Docent, Överläkare

AKC, Lund

Patofysiologi vid astma

• Akut inflammation• efter aktivering av mastceller m.m.• ASTMASYMTOM pga glattmuskelkontraktion, ödem och

sekretion

• Kronisk inflammation• efter aktivering av Th2, eosinofiler,mm• ASTMASYMTOM pga cellrekrytering, epitelskador och tidiga

strukturförändringar

• ”Airway remodelling”• efter aktivering av andra celler• IRREVERSIBLA ASTMASYMTOM pga myofibroblastaktivering,

basalmembranförtjockning och glattmuskeltillväxt och elastinnedbrytning



Dödligheten på grund av astma minskar

Indexeringen avser åldersstandardiserade dödstal per 100 000 med 2000 års befolkning som standard.Observera att det ibland är svårt att direktöversätta vissa diagnoser till andra ICD-versioner, varpå nivåerna kan vara lite olika under olika ICD-perioder.Vidare kan även kodningsrutiner och kodningsregler påverka trenderna något.

1965-1968: ICD-7 | 1969-1986: ICD-8 | 1987-1996: ICD-9 | 1997-2005: ICD-10

Dödorsaksregistret. www.sos.se

Riskfaktorer för död pga svår astma

Tidigare astmaattacker med andningsstopp, medvetslöshet, eller intubation Anamnes på hypercapni, metabolisk acidos, eller pneumothorax i samband med tidigare astmaattacker Svåra astmaattacker trots långvariga orala cortisonkurerPsykosociala faktorer, inkluderande psykisk sjukdom, minskad perception av dyspnens eller sjukdomens svårighetsgrad, dålig följsamhet till astmabehandling, drogberoende, eller boende i innerstad Higgins 2003

Slutenvårdsregistret. www.sos.se

Antalet vårddagar på grund av astma har minskat

-24%



Astma kostar samhället cirka 7 miljarder kronor per år

Jansson et al. Chest 2002; 122: 1994-2002.

Prevalens

• Prevalensen 9-10% hos vuxna

• Prevalensen 12% hos unga vuxna

• 50% av alla barn med astma är friska som unga vuxna men astman kan återkomma senare i livet

• 70% av som har svår astma behåller sin astma som vuxna

Riskfaktorer• Risken för astma är 3-5 gånger större för personer som är

sensibiliserade

• Astman är främst associerad till inomhusallergen

• Rinit, både allergisk och icke allergisk

• Genetik:

a) En i familjen med astma ökar risken 2-4 ggr

b) Två föräldrar med astma ökar risken 5-10 ggr



Riskfaktorer forts

• Övervikt

• Miljöfaktorer (ex passiv rökning)

• Yrke (ex bagare, frisörer, arbete med isocyanater)

• Socio-ekonomiskt status

Utredning

Astma bör misstänkas om en patient….

•Har hosta utan infektionssymtom

•Får upprepade ”luftvägsinfektioner”

•Har långdragna ”luftvägsinfektioner”

•Har slembildning i luftvägarna utan att vara rökare

Utredning forts

Astma bör misstänkas om en patient….

•Har nattliga luftvägsbesvär, speciellt på efternatten

•Får omotiverad konditionsförsämring

•Anger diffus trånghetskänsla i bröstet

Fråga aktivt!

Vanligt med underrapportering



Spirometri

12% reversibilitet och >200 ml talar för astma

En normal spirometri utesluter inte astma!!!

Fysisk prestationsförmåga

FEV1 0,5 l - risk för ventilationsinsufficiens i vila

FEV1 1,0 l - klarar ej av normal gång på slät mark

FEV1 1,4 l - tillåter gång i normal promenadtakt

FEV1 2,3 l - tillåter de flesta medeltunga arbeten

FEV1 3,4 l - tillåter tungt arbete

Patienter med FEV1 < 1,0 liter har mycket dåligprognos med en 5-årsöverlevnad < 50%!!

PEF-kurva

700

PEF -kurva 14 dagar (efter besök 1)PEF (l/min)

700

600

500

400

300

200

100

M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K M K

Dag 1 2 3 4 5 6 9 10 11 12 13 14

M = morgon, K = kväll

Före -stimulerareEfter -stimulerare

7 8



Steroidtest• Steroidtest görs med måttligt hög peroral dos ; t ex

prednisolon 25-30 mg; under två till tre veckor

alternativt

• med inhalationssteroid i dosen 800 µg per dygn under fyra till sex veckor.

• Steroidtestet är positivt om FEV1 efter testperioden har ökat med minst 12%, dock minst 200 ml, eller om man efter testperioden med bronkdilatation påvisar samma ökning.

Motivering för monitorering

Utvärdera om behandlingsmålen är uppnådda

Otillräcklig behandling kan leda till luftvägsremodellering

Identifiera patofysiologiska nyckelfaktorer

Dålig överensstämmelse mellan symtomfrågor och spirometri

Ehrs 2001



Bronkiell hyperreaktivitetsmätning

Direkt stimulering– Metakolin

– Histamin

Indirekt stimulering– Ansträngning

– Torrluft

– Mannitol

Metakolintest

PC20– Den koncentration som ger ett fall i FEV 20%

jämfört baseline

PD20 – Den kumulativa dos som ger ett fall på 20%

Positivt metakolintest:– PC20 8mg/mL– PD20 8 umol

– 1600 ug

AnsträngningstestMaximal ansträngning under loppet av 6-8 minuter

85% av maximal kapacitet

EIB: Ett fall på >10% under 1-10 minuter efter ansträngning



AnsträngningstestFree running test– Springa på gränsen av sin förmåga 6-8 min

– Spirometri efter 1, 2, 4, 8 samt 15 minuter

Mannitolprovokation

Inhaleras som pulver i förfyllda kapslarGrad av respons anges som FEV PD15 dvs den kumulativa dos som ger ett fall i FEV på 15 % jämfört med baselineAridolMannitolreaktiviteten minskar vid ökad antiinflammatorisk behandlingEtt negativt resultat utesluter inte astma

Halt utandad kvävemonoxid

FENO (fractional exhaled NO)

Riktlinjerna för standardiserad mätning av utandad NO fastställda av– ATS

– ERS

– Standardiserad utandningshastighet

– Uttrycks i ppb (parts per billion)

Spirometri och FENO är oberoende av varandra –mäter olika uttryck av sjukdomen



Förvarning om förlust av astmakontroll

Om en patients FENO –värde ökar med mer än 60% från ett besök till ett annat är det ett tecken på att astman håller på att försämras

Förvarning om astmaåterfall

Om värdet för utandat NO ökar under minskning eller utsättning av steroider ör det ett tecken på att astman håller på att försämras

Ex på differentialdiagnoser

• KOL• Lungemboli• Vitium• Pneumothorax• Laryngospasm• Främmande kropp• Hyperventilation• Sensorisk hyperreaktivitet• Bronkopneumoni



Behandlingsmål för astma

• Uppnå symtomkontroll och förebygga försämringsperioder

• Ingen begränsning av dagliga aktiviteter

• Normal eller nästan normal lungfunktion

• Inga försämringsperioder i astma

• Inga störande biverkningar av astmaläkemedel

Icke farmakologisk behandling

• Sanering

• Protexo

Svårkontrollerad astma hos barn

• Astma som inte blir bättre trots att man nått steg 3 eller dåligt kontrollerad astma på steg 4.

• Orsaker: dålig compliance, felaktig användning av läkemedel, exponering för allergen, fel diagnos.

• Omalizumab kan ges till barn från 12 år.

• Perorala glukokortikoider, extremt ovanligt.



Vuxna Steg 1

• Snabbverkande beta-2-agonist i inhalationsform vid behov.

• Vid besvärande biverkningar: byte till annan snabbverkande beta-2-agonist eller ipratropium.

• Snabbverkande beta-2-agonist bör vid behov ges i förebyggande syfte.

Steg 2

• Underhållsbehandling med inhalationssteroid (ICS).

• Snabbverkande beta-2-agonist i inhalationsform vid tillfälliga astmasymtom.

• Vid tillfällig försämring ökas ICS fyra gånger under någon till några veckor.

Steg 3, I

• ICS i låg till medelhög dos.

• I första hand tilläggsbehandling med långverkande beta-2-agonist (LABA).

• Kombinationsbehandling med ICS och LABA kan ske enligt flera olika regimer.



Steg 3, II• ICS och LABA ges antingen i separata inhalatorer eller i

samma inhalator (fast kombination).

• Doseringsalternativ med fast kombination: • En grunddosering med ICS/LABA med tillägg av snabbverkande

beta-2-agonist vid behov

• ICS/LABA i fast kombination ges som grunddosering och vid behov

Steg 3, III

• Om ICS och LABA ej ger tillräcklig effekt rekommenderas inhalationssteroid och leukotrienantagonist (montelukast).

• Leukotrienantagonist framför allt vid samtidig rinit samt hos dem med ansträngningsrelaterad astma.

• Montelukast kan ha steroidsparande effekt.

Steg 4

• Leukotrienantagonist kan läggas till behandling med ICS eller till kombinationen ICS/LABA.

• ICS kan ges i hög dos.

• Teofyllin i enstaka fall.



Steg 5, I

• Perorala steroider och/eller omalizumab

• Perorala steroider : • lägsta möjliga dos

• monitorera utvecklingen av bentätheten

• ev. förebyggande behandling mot osteoporos från 12 år

• monitorera patienten m.a.p. underliggande inflammation

• försöka att minska dosen och/eller sätta ut

Steg 5, II

• Omalizumab: • från 12 år

• svår allergisk astma

• nedsatt lungfunktion

• frekventa symtom dagtid / nattliga uppvakningar

• flera svåra dokumenterade astmaexacerbationer trots en daglig hög dos av ICS och LABA

• utvärdera efter 4 månader

Steg 5, III

• I enstaka svåra fall: metotrexat eller auranofin (guldsalt) i syfte att åstadkomma en steroidsparande effekt.

• För närvarande rekommenderas inte behandling med anti-TNF-preparat annat än i samband med kliniska prövningar.



Vårdnivå

• Steg 1-3: bör behandlas i primärvården.

• Steg 4: specialmottagning i primärvård eller specialistmottagning vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik.

• Steg 5: alltid vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik.

Farmakologisk behandling av astma

Behandling vid graviditet

• Fortsatt sedvanlig rekommenderad behandling

• Vid akut försämring används samma akutläkemedel som på icke-gravida



Livshotande attack

• Intubation och mekanisk ventilation

• Nebuliserad ß2-stimulerare med antikolinergika

• O2 - mål SaO2 90

• Steroider i.v.

• Teofyllin i.v.

• Ev. adrenalin

• Intensivvård!



Observation och uppföljning

2–3 timmars observationstid på vårdinrättning.

Till sjukhus för vidare behandling:• Om endast liten förbättring

• Om besvären återkommer inom 2–3 timmar

• Barn med svåra besvär skickas alltid till sjukhus efter initial behandling.

Uppföljning hos barnläkare:• Barn med upprepade besvär, med astma i familjen och med

eksem eller födoämnesallergi



Inhalationsbehandling

• Den centrala punkten i inhalations-behandlingen av astma är att nå målet• Inhalatorn måste göra ett aerosolmoln som innehåller partiklar som

kan tränga in i luftvägarna

• Deponeringen av läkemedlet bör leda till funktionella och kliniska fördelar

• Mindre partiklar når även mer perifera luftvägar (visat med gammascintigrafi)

När spirometrin inte stämmer med kliniken



Avvikelser i de små luftvägarna

• Större risk för attacker

• Svårare sjukdom

• Allt snabbare minskad lungfunktion

• Biverkningar av behandling

Svår astma

• Den tredjedel som tillhör den fenotyp som karaktäriseras av…

• Eosinofil luftvägsinflammation – trots inten-siv behandling med anti-inflammatoriska mediciner

forts

• Kännetecken för denna grupp:

• Ofta astma-exacerbationer

• Ständigt begränsat luftflöde

• Air-trapping

• Näspolypos



Ny behandlingsprincip prövas

• IL-5

• För eosinofiler en viktig faktor för reglering av • tillväxt

• differentiering

• aktivering

• överlevnad

Ny behandlingsprincip prövas

• Behandling sker med en humaniserad monoklonal antikropp mot IL-5 iv var månad

• Mepolizumab

• Två studier visar:

• Man kan minska steroiderna

• Minska antalet svåra exacerbationer

• Förbättrad livskvalitet

(Hashimoto S, Bel EH: Targeting IL-5 in severe asthma: a DREAM come true. Lancet. 2012 Aug 18;380(9842):626-7)

Mepolizumab

• Symtom och lungfunktion förbättras inte påtagligt – dessa beror mer på hyperreaktiv glatt muskulatur

• Bör kombineras med medicin som riktar sig till den glatta muskulaturen

• Speciellt lämpade patienter är de med frekventa exacerbationer och som svarar bra på per orala steroider.

• Inte lämpligt för andra fenotyper av astma



Adherence till behandling över lång tid

1World Health Organization Report 2003. 2Horne R et al. Concordance, adherence and compliance in

medicine taking. NIHR SDO 2006.

Rapporter har uppskattat att mellan 30 – 50% av de mediciner som förskrivs för kroniska sjukdomar inte tas som de har ordinerats.

Komplexiteten i sig är inte nyckelfrågan utan snarare hur väl behandlingen passar in i den individuella patientens rutiner, förväntningar och preferenser.(Horne et al, 2006).

Hippokrates ( 600 century BC)

• ”Uppmärksamhet måste riktas mot patienternas svagheter eftersom de ofta ljugit om att ta de föreskrivna läkemedlen. För att genom att inte ta obehagliga drycker, laxermedel eller annat, dör de ibland.”

Compliance

Adherence

Concordance



Compliance

• “graden till vilken patienten följer råden från vårdpersonal och tar sin behandling”

Adherence

• “… i vilken utsträckning en persons beteende - att ta medicin, följa en diet, och / eller utför livsstilsförändringar, motsvarar överenskomna rekommendationer från en vårdgivare”

(WHO 2003)

Concordance• “överenskommelse mellan patient och sjukvårdspersonal,

som nåtts efter förhandlingar som respekterar de föreställningar och önskemål patienten har när det gäller att bestämma om, när och hur deras medicin ska tas) (Marinker et al 1997)



Följsamhet

• Förr COMPLIANCE

• Nu ADHERENCE

• I framtiden CONCORDANCE??

Astmacigaretter och rökpulverEnligt vad talrika erfarenheter givit vid handen är Prosten Heumanns Astma-rökpulver i de allra flesta fall utomor-dentligt ägnat att bringa den sjuke lindring i plågorna. Det upplöser det sega slemmet, vilket därefter utan svårighet avgår. Den i allmänhet plågsamma, torra hostan lossnar och förorsakar icke mera så stort obehag, luftvägarna rengöras och bliva fria.

Hur man mäter adherence

Dessa chips registrerar exakt tid, frekvens och dos.

Buggad inhaler



Oavsiktlig non-adherence

• Patienterna är antingen omedvetna om att de inte tar mediciner som ordinerats eller regimen är alldeles för komplicerad(Ley 1997).

Intentional non-adherence

• Ungefär hälften av icke-följsamheten är avsiktligt, ett aktiv "motstånd" (Pound et al 2005)

Långverkande antikolinergika vid astma?

• Vid astma som inte är välkontrollerad med inhalationssteroider och långverkande beta2-stimulerare

• Tiden fram till första svåra exacerbationen ökas

• Medlet ger en viss bestående bronkdilatation

Huib, Kerstjens et al: Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard CombinationTherapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1198-207



Fenotyp= observerbara karakteristika

• Den kliniska bilden som patienten med astma har

”Hypotesdriven” fenotypning

• Baseras på t.ex inflammatoriska markörer och allergiskt status

Klusteranalyser – grupper av patienter kan identifieras

• Kan leda till fundamentalt förbättrad förståelse av astmasjukdomens multipla grundläggande mekanismer.



Proteinkemi

• Identifierar såväl mekanismer som biomarkörer för olika astmafenotyper

Astmafenotyper

• Klinisk/fysiologisk

• Svårighetsgrad

• Inflammation/Patologi

• Läkemedelsrespons

• Utlösande faktorer

Anpassat efter Sally Wenzel AAAAI Miami 2006

Astma FenotyperKlinisk Fysiologisk /Svårighetsgrad

• Debutålder

• Svårighetsgrad

• Labil/Stabil

• Kronisk

• lungfunktionssänkning

• Mild intermittent

• Mild persisterande

• Moderat intermittent

• Moderat persisterande

• Svår intermittent

• Svår persisterande

• Fatal



Varför ska man lära sig olika typer av astma-fenotyper?• Patienter med olika typer av astma svarar olika på behandling med olika astmaläkemedel

• Om rätt patient med en specifik astmafenotyp får rätt behandling är detta en fördel för både patienten och samhället

• På lång sikt behöver man också förstå de grundläggande mekanismerna vid olika astmafenotyper, för att kunna hitta bot av dessa sjukdomar

Patient för klinisk astmastudie

• Astma enligt WHO kriterier

• FEV1 >50 och < 85% av förväntat

• Historisk reversibilitet >12% senaste 12 månaderna

• Icke rökare

• Om ex-rökare, mindre än 10 paketår

• Ingen signifikant co-morbiditet



Norwegian feasability study

923

334

124

50 32 18 15 110

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

Patients selected

All patients

Clinical asthma

FEV 50-85%

Reversibility 12%

No co-morbidity

Pack-year < 10

Reg use of ICS

Symptomatic asthma1.2%

Hur man designar en klinisk studie

Visa mig patienten och jag ska säga resultatet

Denvergruppen• 1970-talet• Dirks & Kinsman• MMPI• ASC• Bäst prognos: Genomsnittlig basångest och hög

symtomberedskap• Dålig prognos: Hög basångest låg symtomberedskap• Dålig prognos: Hög basångest och hög symtomberedskap

– panik• Mer steroider till patient som utstrålar ångest oberoende

av spirometriresultat



The Big Five

• Neuroticism

• Extraversion

• Openness to experiences

• Agreeableness

• Conscientiousness

Neuroticism

Extraversion

Openess

Agreeableness

Conscientiousness

Worrying Calm

SociableReserved

Helpful Cynical

Organised Unreliable

CreativeConventional



BIG FIVEPersonality traits

Asthma Control Test

Compliance questionnaire

Malin AxelssonMaria EmilssonEva BrinkJan Lötvall

268 22-year-old individuals with physician diagnosed asthma

Medication adherence report scale (MARS)

• ‘‘I forgot to take them’’

• ‘‘I alter the dose”

• ‘‘I stop taking them for a while”

• ‘‘I decide to miss out a dose’’

• ‘‘I take less than instructed”

The Big Five and The Health-relevant Personality 5 factor inventory (HP5i)

• Neuroticism (Negative Affectivity)

• Extraversion (Hedonic Capacity)

• Openness to experiences (Alexithymia)

• Agreeableness (Antagonism)

• Conscientiousness (Impulsivity)



ACT

• How much of the time did your asthma keep you from getting as much done at work, school or at home?

• How often have you had shortness of breath?

• How often did your asthma symptoms wake you up at night or earlier than usual in the morning?

• How often have you used your rescue inhaler or nebulizer medication?

• How would you rate your asthma control?

The Short Form-8 Health Survey (SF-8)

• The questionnaire contains eight items

• These can be collapsed into one physical

component score (PCS) and one mental component score (MCS), which have been used in the present study.

Open

Women

ExtrovertAgreeableness

Impulsive

Score Men

Neurotic

Gender differences in personality traits

** **



Neuroticism (worried)

Compliance

• Tendency to be more adherent

• Not taking less than instructed

ACT

• Report worse asthma control

Extraversion (Sociable)

Compliance

• Tendency to be low adherers

• Alteration of doses

• Tendency to decide to miss out on asthma treatment doses

ACT

• Report well controlled asthma

Results

• Alexithymia, Hedonic Capacity and Negative Affectivity showed non-linear relationships with adherence, meaning that initially increased scores on these personality traits scales were associated with increased adherence but higher scores did not increase adherence



Klinisk bild

Dålig överensstämmelse mellan patientens andnöd och spirometriresultaten

Dålig följsamhet

Patienten förefaller deprimerad, spänd eller orolig

Utbildning - teamwork

Utbildning är en del av behandlingen

Patienterna förväntas ta ansvar….

Låt patienten bli en aktiv medlem i teamet

Gör upp planerna för de långsiktiga målen tillsammans

Gör upp planeringen inför en akutsituation tillsammans

Strukturerad anamnes –strukturerade frågor

Symtom under dagen

Nattliga symtom

Förbrukning av symtomlindrande medicinering

Ansträngningstolerans

Störd livsföring

Försämringsperioder (exacerbationer)



Spirometri

• Åtminstone en gång per år

• Speciellt betydelsefullt vid medelsvår och svårkontrollerad astma

• Reversibilitetstest

• Steroidtest

RiksKOL och NAR (Nationella Astma Registret)

Documents

ASTMA PATOFYSIOLOGI, UTREDNING · PDF file• Bronkopneumoni. Vård vid astma, allergi, KOL och övriga lungsjukdomar