Ateneo Central: ““Hiperparatiroidismo Primario en ... · NOMECLATURA NEM TIPO 1 o MEN TIPO 1 •• Síndrome de Wermer (1954) NEM TIPO 2A o MEN 2A •• Síndrome de Sipple

Ateneo Central:Ateneo Central:

““Hiperparatiroidismo Primario en Hiperparatiroidismo Primario en ““Hiperparatiroidismo Primario en Hiperparatiroidismo Primario en

Neoplasias Endócrinas Múltiples”Neoplasias Endócrinas Múltiples”

18 de Agosto de 2015

Dr. Santiago TobinDr. Santiago Tobin

Médico Especialista Universitario en Medicina Interna y EndocrinologíaMédico Especialista Universitario en Medicina Interna y Endocrinología

Staff del IDIMStaff del IDIM

ObjetivosObjetivos

•• Describir NEM tipo 1 y 2 , alteraciones genómicas, y Describir NEM tipo 1 y 2 , alteraciones genómicas, y •• Describir NEM tipo 1 y 2 , alteraciones genómicas, y Describir NEM tipo 1 y 2 , alteraciones genómicas, y

manifestaciones clínicas asociadasmanifestaciones clínicas asociadas

•• Diferenciar HPPT 1Diferenciar HPPT 1°° asociado a NEM vs Esporádicosasociado a NEM vs Esporádicos•• Diferenciar HPPT 1Diferenciar HPPT 1°° asociado a NEM vs Esporádicosasociado a NEM vs Esporádicos

•• Definir manejo de HPPT 1Definir manejo de HPPT 1°° en MEN1 y en MEN2en MEN1 y en MEN2

GeneralidadesGeneralidades

Hiperparatiroidismo PrimarioHiperparatiroidismo Primario

•• EdadEdad: : 5555--75 años75 años

•• Mujer Mujer 3:13:1

•• Raza blancaRaza blanca•• Raza blancaRaza blanca

•• Incidencia : Incidencia : 21.6 /100.000 habitantes21.6 /100.000 habitantes

•• Prevalencia: Prevalencia:

–– 1 /1000 habitantes (E.E.U.U)1 /1000 habitantes (E.E.U.U)

–– 4.3/1000 habitantes (Suecia)4.3/1000 habitantes (Suecia)

•• Diferencias geográficasDiferencias geográficas

•• Factores predisponentes:Factores predisponentes:

–– Déficit de Vitamina DDéficit de Vitamina D

–– Exposición a radiación (0.3 Exposición a radiación (0.3 --8.7 Gy)8.7 Gy)

–– Litio (5%)Litio (5%)Bart L. Clarke. Journal of Clinical Densitometry 2013; 16 (1): 8Bart L. Clarke. Journal of Clinical Densitometry 2013; 16 (1): 8--1313

Claudio Marcocci. New England Journal of Medicine 2011; 365: 2389Claudio Marcocci. New England Journal of Medicine 2011; 365: 2389--9797

EtiologíaEtiología

•• Adenoma Simple Adenoma Simple 8080--85%85%

•• Hiperplasia Hiperplasia 1010--15%15%

•• Adenoma Doble Adenoma Doble 22--5%5%

•• Carcinoma Carcinoma 0.74%0.74%•• Carcinoma Carcinoma 0.74%0.74%

•• Adenoma Ectópico Adenoma Ectópico 1 1 -- 5% 5%

•• HPT 1º Familiar HPT 1º Familiar <5% <5%

UpToDate 2015 Online UpToDate 2015 Online

Claudio Marcocci et Al. NEJM 2011;365:2389Claudio Marcocci et Al. NEJM 2011;365:2389--9797

Lucio Vilar Lucio Vilar –– 44toto Tratado de Endocrinología 2012Tratado de Endocrinología 2012

NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES

•• MENMEN--11

•• MENMEN--22Mutaciones GerminalesMutaciones Germinales

•• MENMEN--22•• ENFERMEDAD DE VON HIPPELENFERMEDAD DE VON HIPPEL--LINDAU (VHL)LINDAU (VHL)

•• NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1

•• COMPLEJO DE CARNEYCOMPLEJO DE CARNEY

Mutaciones GerminalesMutaciones Germinales

(Her. Autosom Dominante)(Her. Autosom Dominante)

•• SINDROME DE Mc CUNESINDROME DE Mc CUNE--ALLBRIGHTALLBRIGHT

WilliamWilliam´́s Textbook of Endocrinology 12th Edition 2012s Textbook of Endocrinology 12th Edition 2012

Mutaciones SomáticasMutaciones Somáticas

(temprana edad)(temprana edad)

NOMECLATURANOMECLATURA

NEM TIPO 1 o MEN TIPO 1NEM TIPO 1 o MEN TIPO 1NEM TIPO 1 o MEN TIPO 1NEM TIPO 1 o MEN TIPO 1

•• Síndrome de Wermer (1954)Síndrome de Wermer (1954)

NEM TIPO 2A o MEN 2ANEM TIPO 2A o MEN 2A

•• Síndrome de Sipple (1959, John Sipple)Síndrome de Sipple (1959, John Sipple)

Gen MENGen MEN--11

• Compuesto por 10 exones, localizado en cromosoma 11q13, codifica para

una proteína MENINA de 610 Aa y de localización nuclear donde actúa

como supresor tumoral

Rol supresor tumoral de MeninaRol supresor tumoral de Menina

–– Control del ciclo celular y crecimiento celularControl del ciclo celular y crecimiento celular

–– Regulación transcripciónRegulación transcripción

–– Reparación ADNReparación ADN

–– Estabilidad del genomaEstabilidad del genoma

–– Regulación de apoptosisRegulación de apoptosis–– Regulación de apoptosisRegulación de apoptosis

–– Proliferación de células endocrinasProliferación de células endocrinas

Clinics 2007;62(4):465Clinics 2007;62(4):465--7676

Horm Metab Res 2005;37:369Horm Metab Res 2005;37:369--7474

Trends Endocrinol Metab 2006;17:357Trends Endocrinol Metab 2006;17:357--7474

Mutaciones en MENINAMutaciones en MENINA

•• Germinales y/o somáticas, inactivan GEN MEN1Germinales y/o somáticas, inactivan GEN MEN1

•• Cr. 10q11.2, compuesto por 21 exones, Cr. 10q11.2, compuesto por 21 exones,

codifica para un receptor de membrana codifica para un receptor de membrana

con actividad de TK intrínsecacon actividad de TK intrínseca

Protoncogen RET

con actividad de TK intrínsecacon actividad de TK intrínseca

•• Se expresa en:Se expresa en:

–– ParatiroidesParatiroides

–– Cerebro, ganglio simpáticos y Cerebro, ganglio simpáticos y

parasimpáticos parasimpáticos

–– Células C tiroideasCélulas C tiroideas

–– Médula adrenalMédula adrenal

–– Ganglios entéricosGanglios entéricos

–– SSistema urogenitalistema urogenital

Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update. JCEM 2013,98(8):3149Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update. JCEM 2013,98(8):3149--31643164

Mutación

Gen RET

•• Mutaciones en Mutaciones en

protoconcogen RET, llevan protoconcogen RET, llevan

a activación constitutiva a activación constitutiva

del receptor del receptor

•• Correlación genotipoCorrelación genotipo--

fenotipofenotipo

( MEN 2A, MEN 2B y CMT)( MEN 2A, MEN 2B y CMT)

Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update. JCEM Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Familial Medullary Thyroid Carcinoma: An Update. JCEM

2013,98(8):31492013,98(8):3149--31643164

++

-

++

Diferencias entre MEN 1 y 2Diferencias entre MEN 1 y 2

Consensus Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. JCEM 2001;86(12):5658Consensus Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and Type 2. JCEM 2001;86(12):5658--56715671

MEN 1MEN 1

•• Rara enfermedadRara enfermedad

–– Incidencia: Incidencia: 0,220,22-- 0,25% en autopsias0,25% en autopsias

–– Prevalencia: Prevalencia: 3 /100.0003 /100.000–– Prevalencia: Prevalencia: 3 /100.0003 /100.000

•• Se caracteriza por tumores: (Se caracteriza por tumores: (síndrome de las 3 “P”)síndrome de las 3 “P”)

–– PARATIROIDESPARATIROIDES

–– ISLOTES PANCREATICOS ISLOTES PANCREATICOS

–– HIPOFISIS ANTERIOR HIPOFISIS ANTERIOR

•• Mismo tratamiento que para tumores esporádicos, con menor respuesta Mismo tratamiento que para tumores esporádicos, con menor respuesta •• Mismo tratamiento que para tumores esporádicos, con menor respuesta Mismo tratamiento que para tumores esporádicos, con menor respuesta

(>tamaño, >recurrencia, >agresivos, malignidad)(>tamaño, >recurrencia, >agresivos, malignidad)

•• Menor expectativa de vida (50Menor expectativa de vida (50--60 años)60 años)

Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, September 2012

Genética del MEN 1Genética del MEN 1

•• Herencia autosómica dominanteHerencia autosómica dominante

•• Familiares de 1er grado, 50% riesgo de enfermedadFamiliares de 1er grado, 50% riesgo de enfermedad•• Familiares de 1er grado, 50% riesgo de enfermedadFamiliares de 1er grado, 50% riesgo de enfermedad

•• 90% mutaciones germinales, con perdida de heterocigozidad (LOH) del 90% mutaciones germinales, con perdida de heterocigozidad (LOH) del

alelo sano en órgano afectado (FAMILIARES)alelo sano en órgano afectado (FAMILIARES)

•• 10% mutaciones de novo (ESPORADICOS)10% mutaciones de novo (ESPORADICOS)

•• El El 100%100% de los casos se presentan de los casos se presentan < 50 años.< 50 años.

•• Fenocopias en 10% familiares.Fenocopias en 10% familiares.


Neoplasias Endócrinas Múltiples Neoplasias Endócrinas Múltiples


Diagnóstico de MENDiagnóstico de MEN--11


HIPERPARATIROISMO 1HIPERPARATIROISMO 1°°

Manifestación inicial habitual ~ 75%

•• 100% penetrancia, 40100% penetrancia, 40--50 años50 años

•• Componente fundamental del síndromeComponente fundamental del síndrome

•• 1212--53% acompañada de 2 o más órganos afectados al diagnóstico53% acompañada de 2 o más órganos afectados al diagnóstico

•• Mayoría hipercalcemia leve y asintomáticosMayoría hipercalcemia leve y asintomáticos

•• Mayor precocidad y perdida ósea Mayor precocidad y perdida ósea (vs HPPT 1(vs HPPT 1°° esporádicos)esporádicos)

Up To Date Online 2015Up To Date Online 2015

Clinics 2007;62(4)465Clinics 2007;62(4)465--476476

British Journal of Surgery 2003;90:1599British Journal of Surgery 2003;90:1599--16031603

Clinics 2012;67(S1):141Clinics 2012;67(S1):141--144144

•• Enfermedad multiglandular: Enfermedad multiglandular: Hiperplasia o adenomas.Hiperplasia o adenomas.

•• Crecimiento glandular, asincrónico y asimétrico.Crecimiento glandular, asincrónico y asimétrico.

HIPERPARATIROISMO 1HIPERPARATIROISMO 1°°

•• Crecimiento glandular, asincrónico y asimétrico.Crecimiento glandular, asincrónico y asimétrico.

•• Cada glándula es considerada una lesión monoclonal donde Cada glándula es considerada una lesión monoclonal donde •• Cada glándula es considerada una lesión monoclonal donde Cada glándula es considerada una lesión monoclonal donde

mutación germinal de MEN1 confiere al tejido paratiroideo mutación germinal de MEN1 confiere al tejido paratiroideo

alta susceptibilidad para desarrollar tumor luego de segunda alta susceptibilidad para desarrollar tumor luego de segunda

mutación somáticamutación somáticaSurgery and primary hyperparathyroidism in MEN1.Clinics 2012;67(S1):141Surgery and primary hyperparathyroidism in MEN1.Clinics 2012;67(S1):141--144144

Is total parathrydoidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple neoplasia type 1?.Ann Surg 2007,246(6Is total parathrydoidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple neoplasia type 1?.Ann Surg 2007,246(6)10)107575--

10821082

Tumores EnteroTumores Entero--PancreáticosPancreáticos

•• Presentes en 30Presentes en 30--70%70%

•• Funcionantes:Funcionantes:

Primera manifestacion de MEN 1 en alrededor del 30% casosPrimera manifestacion de MEN 1 en alrededor del 30% casos

•• Funcionantes:Funcionantes:

–– Gastrinoma (Sme ZollingerGastrinoma (Sme Zollinger-- Ellison)Ellison)

–– InsulinomasInsulinomas

–– Raros: Glucagonomas, VIPomasRaros: Glucagonomas, VIPomas

•• No FuncionantesNo Funcionantes

•• Principal causa de muerte en MEN1Principal causa de muerte en MEN1

•• Pueden ser malignos y ocasionar metástasis hepáticasPueden ser malignos y ocasionar metástasis hepáticas

Up To Date Online 2015Up To Date Online 2015


TC de Tórax, Abdomen y Pelvis c/cte EV trifásico y digestivo

Adenomas PituitariosAdenomas Pituitarios

Primera manifestación de MEN 1 en alrededor del 5% casosPrimera manifestación de MEN 1 en alrededor del 5% casos

•• Presente en 20Presente en 20--40% 40%

•• = Subtipos celulares que en esporádicos = Subtipos celulares que en esporádicos

(++ frec PRL, GH, ACTH, FSH/LH y NF)(++ frec PRL, GH, ACTH, FSH/LH y NF)

•• No hay diferencias en manifestaciones No hay diferencias en manifestaciones clínicas, diagnóstico y terapéuticasclínicas, diagnóstico y terapéuticasclínicas, diagnóstico y terapéuticasclínicas, diagnóstico y terapéuticas

(MEN1 vs Esporádicos)(MEN1 vs Esporádicos)

•• Diferencias con esporádicos:Diferencias con esporádicos:

–– Presentación más precozPresentación más precoz


Tumores CarcinoidesTumores Carcinoides

–– 2.62.6--8% MEN1 8% MEN1

–– Hombres (90%) y fumadoresHombres (90%) y fumadores

–– Funcionantes o No funcionatesFuncionantes o No funcionates

–– Carcinoide tímico, masa en mediastino Carcinoide tímico, masa en mediastino

anterior en MEN1, altamente agresivos anterior en MEN1, altamente agresivos

(localmente y metástasis) (localmente y metástasis)

–– Carcinoides gástricos y entéricos, Carcinoides gástricos y entéricos,

asociados a Gastrinomasasociados a Gastrinomas


Tumores CutáneosTumores Cutáneos

Lipomas, Angiofibromas y Colagenomas cutáneos:Lipomas, Angiofibromas y Colagenomas cutáneos:•• MúltiplesMúltiples•• MúltiplesMúltiples

•• Sugieren presencia de MEN1 en ptes con HPPT 1Sugieren presencia de MEN1 en ptes con HPPT 1°° y/o Tu. Enteroy/o Tu. Entero--PancreáticosPancreáticos


MEN 2MEN 2

•• Síndrome autosómico dominanteSíndrome autosómico dominante

•• Mutaciones germinales en protooncogen RET, presentes en:Mutaciones germinales en protooncogen RET, presentes en:

–– 95% MEN 2 B95% MEN 2 B–– 95% MEN 2 B95% MEN 2 B

–– 98% MEN 2 A 98% MEN 2 A

–– 88% CMTF88% CMTF

•• MEN 2 A: MEN 2 A: (+ frecuente, 75%)(+ frecuente, 75%)

–– CMT, Feocromocitoma, Tumores paratiroideosCMT, Feocromocitoma, Tumores paratiroideos

•• MEN 2 B: MEN 2 B: (+ precoz y severo)(+ precoz y severo)

–– CMT, Feocromocitoma, Neuromas cutáneos, Habito marfanoideCMT, Feocromocitoma, Neuromas cutáneos, Habito marfanoide–– CMT, Feocromocitoma, Neuromas cutáneos, Habito marfanoideCMT, Feocromocitoma, Neuromas cutáneos, Habito marfanoide

•• CMT FAMILIARCMT FAMILIAR

•• Existe correlación genotipoExiste correlación genotipo--fenotipofenotipo


Carcinoma Medular de Tiroides en MEN 2Carcinoma Medular de Tiroides en MEN 2

•• Manifestación neoplasia inicialManifestación neoplasia inicial•• Manifestación neoplasia inicialManifestación neoplasia inicial

•• Componente fundamental del MEN 2 (90%)Componente fundamental del MEN 2 (90%)

•• Comienzo + temprana Comienzo + temprana ( vs CMT esporádico, 20 vs 50 años)( vs CMT esporádico, 20 vs 50 años)

•• Alta mortalidad sin tratamiento Alta mortalidad sin tratamiento (15(15--20% a 10 años20% a 10 años))

•• Agresividad depende del codón RET mutadoAgresividad depende del codón RET mutado


Carcinoma Medular de Tiroides en MEN 2Carcinoma Medular de Tiroides en MEN 2

•• Tiroidectomía profiláctica (+ VG central)Tiroidectomía profiláctica (+ VG central)

–– < 6 meses vida: < 6 meses vida: codón 883, 918 y 922codón 883, 918 y 922----MEN 2 BMEN 2 B

–– <5 años: <5 años: codón 611, 618, 620 Y 634 codón 611, 618, 620 Y 634 ----MEN 2 AMEN 2 A

–– 55--10 años10 años: codón 609, 768, 790, 791, 804 y 891 : codón 609, 768, 790, 791, 804 y 891 -- CMTFCMTF


Feocromocitoma HPPT 1º

MEN 2MEN 2

• 50% MEN 2 A y 2 B

• Unilateral o Bilateral

• Sospechar en <18 años, bilateral,

presencia de metástasis, o ante presencia

de CMT

• Siempre descartar antes de cirugía de

tiroides o paratiroides

• 20 -30% pacientes con MEN 2 A

• Mutación codón 634

• Menos sintomático que HPPT 1° asociado

a MEN 1

• Mismas indicaciones quirúrgicas que

HPPT 1° esporádico

• Recomendada: PARATIROIDECTOMIA

SUBTOTAL (3 y ½)SUBTOTAL (3 y ½)


•• 249 pacientes, entre 1969249 pacientes, entre 1969--1994 con seguimiento de 6.4 años1994 con seguimiento de 6.4 años

•• HPPT 1º asociado a MEN 2 A (22%)HPPT 1º asociado a MEN 2 A (22%)–– 37.6 años promedio37.6 años promedio

–– 77% sincronico con CMT o Feocromocitoma77% sincronico con CMT o Feocromocitoma

–– 7% HHPT 1º presentación inicial7% HHPT 1º presentación inicial

•• Presentación:Presentación: hipercalcemia leve y asintomático 68% , litiasis renal 23%hipercalcemia leve y asintomático 68% , litiasis renal 23%

•• Cirugía:Cirugía: Para tiroidectomía Subtotal y TotalPara tiroidectomía Subtotal y Total–– Curación: 89%Curación: 89%

–– Persistencia: 11%Persistencia: 11%

–– Recidiva: 9%Recidiva: 9%

–– Hipoparatiroidismo permanente: 22%Hipoparatiroidismo permanente: 22%

World Journal of Surgery 1996;20(7):808World Journal of Surgery 1996;20(7):808--813813

HPPT 1° asociado

a MEN

¿ Cuando sospechar de MEN en ¿ Cuando sospechar de MEN en

Hiperparatiroidismo Primario aparentemente Hiperparatiroidismo Primario aparentemente

esporádico?esporádico?

•• <40 años de edad<40 años de edad

•• PersistentePersistente

•• MultiglandularMultiglandular

•• Tumor endocrino concomitante, asociado a MENTumor endocrino concomitante, asociado a MEN•• Tumor endocrino concomitante, asociado a MENTumor endocrino concomitante, asociado a MEN

•• Pacientes con familiar de 1Pacientes con familiar de 1°° grado con mutación confirmada, o grado con mutación confirmada, o

con 1 o más tumores endocrinos asociados a MENcon 1 o más tumores endocrinos asociados a MEN

•• 705 pacientes con HPPT 1705 pacientes con HPPT 1°° entre 1987entre 1987--2001 sin antecedentes familiares de MEN12001 sin antecedentes familiares de MEN1

Resultados:Resultados:

•• 13%13% MEN1 MEN1 �� en pacientes con aparente HPPT 1en pacientes con aparente HPPT 1°° esporádico < de 40 añosesporádico < de 40 años

HPPT 1HPPT 1°° esporádico en < de 40 años de edad puede representar la primera esporádico en < de 40 años de edad puede representar la primera

manifestación de MEN1 a pesar de ausencia de antecedentes familiares.manifestación de MEN1 a pesar de ausencia de antecedentes familiares.

British Journal of Surgery 2003;90:1599British Journal of Surgery 2003;90:1599--16031603

•• 1253 pacientes con HPPT 11253 pacientes con HPPT 1°° entre 1993entre 1993--20042004

•• 87 pacientes, menores de 40 años87 pacientes, menores de 40 años

•• 30,8 años (1830,8 años (18--39)39)

•• Hipercalcemia Sintomática Hipercalcemia Sintomática

•• Sin antecedentes personales o familiares de tumores endocrinos Sin antecedentes personales o familiares de tumores endocrinos

asociados a MENasociados a MEN

13% mutación MEN113% mutación MEN1

World Journal of Surgery 2010;34:1294World Journal of Surgery 2010;34:1294--12981298

•• 15,9% Mutación MEN 1 en 365 tumores esporádicos 15,9% Mutación MEN 1 en 365 tumores esporádicos

HPPT 1HPPT 1°° recurrente o multiglandular, en paciente < 35 años de edad, y/o con recurrente o multiglandular, en paciente < 35 años de edad, y/o con

antecedente familiar de tumores endocrinos, presenta alto riesgo de MEN 1 antecedente familiar de tumores endocrinos, presenta alto riesgo de MEN 1

(OR 162,4)(OR 162,4)

European Journal of Endocrinology 2012;167:181European Journal of Endocrinology 2012;167:181--187187

•• 482 pacientes, entre 1998482 pacientes, entre 1998--20072007•• 482 pacientes, entre 1998482 pacientes, entre 1998--20072007

•• 60 pacientes realizaron búsqueda de mutación MEN1 si cumplían 1 de los 60 pacientes realizaron búsqueda de mutación MEN1 si cumplían 1 de los

siguientes:siguientes:

•• < 30 años< 30 años

•• Enfermedad multiglandularEnfermedad multiglandular

•• Antecedente actual o previo, de tumores relacionados a MEN1Antecedente actual o previo, de tumores relacionados a MEN1

•• Antecedente familiar de HPPTT 1º o tumores relacionados a MEN1Antecedente familiar de HPPTT 1º o tumores relacionados a MEN1•• Antecedente familiar de HPPTT 1º o tumores relacionados a MEN1Antecedente familiar de HPPTT 1º o tumores relacionados a MEN1

33% mutación MEN133% mutación MEN1

European Journal of Endocrinology 2009;56(5):649European Journal of Endocrinology 2009;56(5):649--656656

•• Recomiendan estudio mutación MEN 1 en paciente Recomiendan estudio mutación MEN 1 en paciente

menor de 40 añosmenor de 40 años

Utilidad para definir mejor opción quirúrgica para Utilidad para definir mejor opción quirúrgica para

Arq Bras Endocrinol Metab 2010;54(8):705Arq Bras Endocrinol Metab 2010;54(8):705--710710

Utilidad para definir mejor opción quirúrgica para Utilidad para definir mejor opción quirúrgica para

HPPT 1HPPT 1°° y optimizar seguimiento del paciente a futuroy optimizar seguimiento del paciente a futuro

ResumiendoResumiendo

•• EnEn pacientespacientes concon HPPTHPPT 11ºº menoresmenores dede 4040 años,años,

recurrente,recurrente, multiglandular,multiglandular, oo concon antecedentesantecedentesrecurrente,recurrente, multiglandular,multiglandular, oo concon antecedentesantecedentes

personalespersonales oo familiaresfamiliares dede tumorestumores endocrinosendocrinos

asociadosasociados aa MENMEN11,, lala prevalenciaprevalencia dede mutacionesmutaciones

enen gengen MENMEN11 eses deldel 1313--3333%%

•• RecomendaciónRecomendación::

�� EstudioEstudio molecularmolecular MENMEN11

HIPERPARATIROISMO 1HIPERPARATIROISMO 1°° asociado a asociado a

MENMEN

Diferencias con HPPT 1Diferencias con HPPT 1°° esporádico:esporádico:Diferencias con HPPT 1Diferencias con HPPT 1°° esporádico:esporádico:

oo > Predominio en hombres (1:1 vs 1:3)> Predominio en hombres (1:1 vs 1:3)

oo Comienzo 30 años antes (20Comienzo 30 años antes (20--35 años vs 5035 años vs 50--70 años)70 años)

oo Hiperplasia (vs adenoma simple)Hiperplasia (vs adenoma simple)

oo Mayor recurrencia (50% a 12 años)Mayor recurrencia (50% a 12 años)

oo Compromiso óseo, más precoz y severoCompromiso óseo, más precoz y severooo Compromiso óseo, más precoz y severoCompromiso óseo, más precoz y severo

oo Asociado a mutaciones germinales (vs somáticas) Asociado a mutaciones germinales (vs somáticas)

oo Expectativa de vida reducidaExpectativa de vida reducida

Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):2382Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):2382--23912391

•• HPPT 1HPPT 1°° asociado a MEN1 asociado a MEN1 •• HPPT 1HPPT 1°° asociado a MEN1 asociado a MEN1

–– Edad < 50 añosEdad < 50 años

–– Menor nivel de PTH y PMenor nivel de PTH y P

–– Menor DMO en CL y CFMenor DMO en CL y CF

–– No diferencias en compromiso renalNo diferencias en compromiso renal

HPPT 1HPPT 1°° con PTH en rango normal en <50 años se con PTH en rango normal en <50 años se

asocia a MEN1asocia a MEN1

Journal of Bone and Mineral Rsearch 2009;24(8):1404Journal of Bone and Mineral Rsearch 2009;24(8):1404--14101410


• 25% ptes con MEN1, PTH en rango

normal (< 60 pg/ml)normal (< 60 pg/ml)

• Combinación de PTH en rango normal

y <50 años, descartar HPPT 1°

asociado a MEN1


•• Mayor compromiso óseo en HPPT 1Mayor compromiso óseo en HPPT 1°° asociado a MEN1 vs asociado a MEN1 vs

HPPT 1HPPT 1°° esporádico, incluso con valores de PTH mas bajosesporádico, incluso con valores de PTH mas bajos


•• Diferencias entre HPPT 1Diferencias entre HPPT 1°° esporádico e HPPT 1esporádico e HPPT 1°°

asociado a MEN (Tipo 1 y Tipo 2 A)asociado a MEN (Tipo 1 y Tipo 2 A)

–– Género Género

–– EdadEdad

–– Niveles de Calcio y PTH preNiveles de Calcio y PTH pre--operatoriooperatorio–– Niveles de Calcio y PTH preNiveles de Calcio y PTH pre--operatoriooperatorio

•• Podrían definir estrategia terapéuticaPodrían definir estrategia terapéutica

Orphanet Journal of Rare diseases 2013;8(50):1Orphanet Journal of Rare diseases 2013;8(50):1--99



�� ComienzaComienza ~~ 3030 añosaños antesantes ((2020--3030 vsvs 5050--6060 años)años)

�� NoNo hayhay diferenciasdiferencias enen generogenero (~(~ 11::11 vsvs 33::11))

�� EnfermedadEnfermedad multiglandularmultiglandular (vs(vs adenomaadenoma simple)simple)


v

•• 36 pacientes con MEN136 pacientes con MEN1

�� Grupo AGrupo A: < 50 años (n=21): < 50 años (n=21)

�� Grupo B:Grupo B: > 50 años (n=15)> 50 años (n=15)

•• Compromiso óseo y renal , es frecuente y precoz (vs sHPPT 1º)Compromiso óseo y renal , es frecuente y precoz (vs sHPPT 1º)

•• 75% litiasis renal previa al momento del diagnostico75% litiasis renal previa al momento del diagnostico


•• 78% baja masa ósea (Z < 78% baja masa ósea (Z < --2 o T < 2 o T < --1)1)

•• Radio medio, sitio de elección de perdida mineral ósea en < 30 añosRadio medio, sitio de elección de perdida mineral ósea en < 30 años

Baja masa óseaBaja masa ósea

•• Radio distal y cadera total, sitios mas frecuentemente afectados.Radio distal y cadera total, sitios mas frecuentemente afectados.

•• En menores de 50 años:En menores de 50 años:

–– Radio distal, único sitio con baja masa ósea Radio distal, único sitio con baja masa ósea

–– 50% hipercalcemia leve, asintomático50% hipercalcemia leve, asintomático

•• Deterioro óseo progresa con la edadDeterioro óseo progresa con la edad


Litiasis renalLitiasis renal

•• En pacientes con MEN1:En pacientes con MEN1:

•• 11erer episodio < 30 añosepisodio < 30 años•••• Intervalo entre nefrolitiasis y dx de HPPT 1º = ~ 10 añosIntervalo entre nefrolitiasis y dx de HPPT 1º = ~ 10 años

•• 75% debut con cólico renal75% debut con cólico renal

•• > frecuentes en HPPT 1º/Gastrinoma (93,3%) vs HPPT 1º aislado (71,4%)> frecuentes en HPPT 1º/Gastrinoma (93,3%) vs HPPT 1º aislado (71,4%)

•• Complicaciones:Complicaciones: insuficiencia renal (19.4%), urosepsis (3.5%), resolución insuficiencia renal (19.4%), urosepsis (3.5%), resolución

quirúrgica (litotricia 47.2% quirúrgica (litotricia 47.2% -- nefrectomía unilateral 6.9%)nefrectomía unilateral 6.9%)

Las complicaciones Oseas y renales asociadas al HPPT 1º son de comienzo Las complicaciones Oseas y renales asociadas al HPPT 1º son de comienzo precoz, progresivos, extensos y severos, por lo que deben ser consideradas precoz, progresivos, extensos y severos, por lo que deben ser consideradas como criterio de cirugía en estos pacientescomo criterio de cirugía en estos pacientes


CirugíaCirugía

Indicaciones de cirugíaIndicaciones de cirugía

•• Litiasis renalLitiasis renal

•• Osteítis fibrosa quísticaOsteítis fibrosa quística

•• HPTP asintomático, asociado a una o mas de las siguientes:HPTP asintomático, asociado a una o mas de las siguientes:

•• Calcio total 1 mg/dl por encima limite superior normalCalcio total 1 mg/dl por encima limite superior normal

•• Calciuria de 24hs >400 mg/díaCalciuria de 24hs >400 mg/día

•• Clearence creatinina < 60 mg/1.73 m2Clearence creatinina < 60 mg/1.73 m2

•• T score < T score < --2,5 en columna lumbar, cadera y/o antebrazo2,5 en columna lumbar, cadera y/o antebrazo•• T score < T score < --2,5 en columna lumbar, cadera y/o antebrazo2,5 en columna lumbar, cadera y/o antebrazo

•• Pacientes cuyo seguimiento médico no sea posible o deseadoPacientes cuyo seguimiento médico no sea posible o deseado

•• Síndrome de ZollingerSíndrome de Zollinger--Ellison sin adecuado control medicamentosoEllison sin adecuado control medicamentoso

Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):2382Journal of Bone and Mineral Research 2010;25(11):2382--23912391Lucio Vilar Lucio Vilar –– 44 toto Tratado de Endocrinología 2012Tratado de Endocrinología 2012

TIPOS DE CIRUGIATIPOS DE CIRUGIA

RECOMENDADAS:RECOMENDADAS: EXPLORACION CERVICAL BILATERALEXPLORACION CERVICAL BILATERAL

–– Para tiroidectomía subtotal (3 ½) Para tiroidectomía subtotal (3 ½) (ELECCION)(ELECCION)–– Para tiroidectomía subtotal (3 ½) Para tiroidectomía subtotal (3 ½) (ELECCION)(ELECCION)

–– Para tiroidectomía total con autotransplante (opcional)Para tiroidectomía total con autotransplante (opcional)

++–– Timectomía bilateral (en hombres)Timectomía bilateral (en hombres)

CONTRAINDICADA:CONTRAINDICADA:CONTRAINDICADA:CONTRAINDICADA:

–– Para tiroidectomía mínimamente invasivaPara tiroidectomía mínimamente invasivaClinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1). JCEM 2012, 97(9):2990Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1). JCEM 2012, 97(9):2990--30113011

Is total parathyroidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1? Ann Surg Is total parathyroidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1? Ann Surg

2007;246:10752007;246:1075--10821082


–– No recomendado cirugía temprana No recomendado cirugía temprana �� predispone a predispone a

recurrencia temprana y rerecurrencia temprana y re--operacionesoperaciones

–– Se recomienda cirugía tardía, por que las glándulas son Se recomienda cirugía tardía, por que las glándulas son –– Se recomienda cirugía tardía, por que las glándulas son Se recomienda cirugía tardía, por que las glándulas son

mas visibles, pero aumentan complicaciones por mas visibles, pero aumentan complicaciones por

hipercalcemiahipercalcemia

Clinics 2012;67(S1):141Clinics 2012;67(S1):141--144144

•• Todas las glándulas están afectadas, siendo asimétrico su Todas las glándulas están afectadas, siendo asimétrico su

compromisocompromiso

•• A mayor edad, menor cantidad de glándulas sanasA mayor edad, menor cantidad de glándulas sanas

–– Si tienen tiempo suficiente, todas desarrollaran adenomas Si tienen tiempo suficiente, todas desarrollaran adenomas

CirugíaCirugía inicialinicial recomendadarecomendada::

•• PARATIROIDECTOMIAPARATIROIDECTOMIA SUBTOTALSUBTOTAL oo TOTALTOTAL concon TIMECTOMIATIMECTOMIA

World Journal of Surgery 2004;28(11):1139World Journal of Surgery 2004;28(11):1139--11421142

69%

31%

59%

93 (44-164)

16 (55%)

93%

7%

65%

154 (46-207)

8 (47%)

83%

17%

-

-

1

-

22%

54%

127 (34-194)

-

•• No debe realizarse <SPTX en MEN1 No debe realizarse <SPTX en MEN1 �� MayorMayor tasa de recurrencia.tasa de recurrencia.

•• SPTX (3 y ½)SPTX (3 y ½)------> técnica de elección > técnica de elección

•• Timectomía cervical bilateral debe realizarse de rutinaTimectomía cervical bilateral debe realizarse de rutina::•• 22% paratiroides localizan en timo22% paratiroides localizan en timo•• 22% paratiroides localizan en timo22% paratiroides localizan en timo

•• Riesgo de tumores neuroendocrinos malignosRiesgo de tumores neuroendocrinos malignos

•• HPPT 1º severos y/o refractarios, evaluar Para tiroidectomía totalHPPT 1º severos y/o refractarios, evaluar Para tiroidectomía total


•• 73 pacientes, entre 199073 pacientes, entre 1990--20092009

•• Mayor tasa de Mayor tasa de

recurrencia/persistencia: recurrencia/persistencia:

< SPTX< SPTX

•• Mayor tasa hipoparatiroidismo:Mayor tasa hipoparatiroidismo:

TPTXTPTX

Annals of Surgery 2012;255(6):1171Annals of Surgery 2012;255(6):1171--11781178

TPTXTPTX

•• Cirugía recomendada:Cirugía recomendada:

PARATIROIDECTOMIA SUBTOTALPARATIROIDECTOMIA SUBTOTAL

Tasa de éxito quirúrgico a 10 añosTasa de éxito quirúrgico a 10 años

MEN1: ( SPTX 3 ½)

• Hipercalcemia recurrente o persistente: 20-60%• Hipercalcemia recurrente o persistente: 20-60%

• Hipocalcemia persistente: 10-30%

Vs

Esporádicos: Esporádicos:

• Hipercalcemia permanente: 4-16%

• Hipocalcemia permanente: 1-8%

Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, 2012;97(9):2990Clinical Practice Guidelines for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN 1). JCEM, 2012;97(9):2990--30113011

MortalidadMortalidad

•• Menor expectativa de vida Menor expectativa de vida •• Suelen ser múltiples, mas agresivos y refractarios al tratamiento Suelen ser múltiples, mas agresivos y refractarios al tratamiento

convencional, y pueden dar metástasisconvencional, y pueden dar metástasisconvencional, y pueden dar metástasisconvencional, y pueden dar metástasis

•• Sin tratamiento 50% mortalidad Sin tratamiento 50% mortalidad –– 50 años50 años

•• 70% casos, la causa de muerte esta relacionada con la 70% casos, la causa de muerte esta relacionada con la enfermedadenfermedad

•• Tumor carcinoide timicoTumor carcinoide timico

•• Tumor neuroendocrino enteropancreatico malignoTumor neuroendocrino enteropancreatico maligno

•• Secuelas locales del tumorSecuelas locales del tumor

•• Todavía presentan menor sobrevida Todavía presentan menor sobrevida –– 55 años aprox.55 años aprox.

•• 758 pacientes con MEN1 entre 1956 y 2005 , con seguimiento por 6.3 años758 pacientes con MEN1 entre 1956 y 2005 , con seguimiento por 6.3 años

•• Hallazgos:Hallazgos:

–– HPPT 1º : 92,5%HPPT 1º : 92,5%

–– Tumores pancreáticos: 55,4%Tumores pancreáticos: 55,4% ( gastrinomas 28,5% ( gastrinomas 28,5% -- no funcionantes 14,9%no funcionantes 14,9%-- insulinomas insulinomas

10,4%10,4%-- GVS group 3,3%)GVS group 3,3%)

–– Tumores hipofisarios: 39,7%Tumores hipofisarios: 39,7%

•• Riesgo de mortalidad:Riesgo de mortalidad:

–– Gastrinoma x 1,9Gastrinoma x 1,9–– Gastrinoma x 1,9Gastrinoma x 1,9

–– PET no funcionante x 3,4 PET no funcionante x 3,4

–– Tumor grupo GVS x 4,3Tumor grupo GVS x 4,3

•• Causa de muerte:Causa de muerte:

–– Relacionada a MEN1 Relacionada a MEN1 –– 71,4% (+++ malignidad)71,4% (+++ malignidad)

–– No relacionada No relacionada -- 28.6% (cáncer, cardiacas, embolismo pulmonar, enolismo)28.6% (cáncer, cardiacas, embolismo pulmonar, enolismo)


Disminución de mortalidad asociada a MEN1 desde 1990: Disminución de mortalidad asociada a MEN1 desde 1990: –– Descenso de mortalidad postDescenso de mortalidad post--operatoriaoperatoria

–– Desaparición de complicaciones ulcerosas (perforación, hemorragia) Desaparición de complicaciones ulcerosas (perforación, hemorragia)


•• 106 pacientes con MEN1/ZES con seguimiento por 15.5 años106 pacientes con MEN1/ZES con seguimiento por 15.5 años

•• 23% mortalidad23% mortalidad•• 23% mortalidad23% mortalidad

–– 58% relacionada a MEN158% relacionada a MEN1

•• 71% PET malignos (64% gastrinoma maligno y 7% insulinomas malignos)71% PET malignos (64% gastrinoma maligno y 7% insulinomas malignos)

•• 21% Tumores Carcinoides malignos21% Tumores Carcinoides malignos

•• 1414--17% Hipersecreción hormonal (Cushing, HPPT 1º severo refractarios)17% Hipersecreción hormonal (Cushing, HPPT 1º severo refractarios)

–– 42% muertes no relacionas a MEN142% muertes no relacionas a MEN1

•• Cardiacas ,40%Cardiacas ,40%•• Cardiacas ,40%Cardiacas ,40%

•• Neoplasias malignas, 30%Neoplasias malignas, 30%

•• Resto: ACV (10%) Resto: ACV (10%) –– Anemia aplasia (10%) Anemia aplasia (10%) –– Abuso drogas (10%)Abuso drogas (10%)

Medicine (Baltimore) 2013;92(3):135Medicine (Baltimore) 2013;92(3):135--181181

Estudios Estudios

molecularesmoleculares

J J ClinClin EndocrinolEndocrinol MetabMetab 2001;86(12):56582001;86(12):5658--56715671


Solicitar en paciente con HPPT 1Solicitar en paciente con HPPT 1°°::

•• Menores de 30 añosMenores de 30 años

•• De cualquier edad, con enfermedad De cualquier edad, con enfermedad multiglandularmultiglandular•• De cualquier edad, con enfermedad De cualquier edad, con enfermedad multiglandularmultiglandular


ClinicalClinical PracticePractice GuidelinesGuidelines forfor MultipleMultiple EndocrineEndocrine Neoplasia Neoplasia TypeType 1 (MEN 1). JCEM 2012;97(9): 2990:30111 (MEN 1). JCEM 2012;97(9): 2990:3011

Seguimiento en familiares asintomáticos Seguimiento en familiares asintomáticos

con mutación en MENcon mutación en MEN--11

ClinicalClinical PracticePractice GuidelinesGuidelines forfor MultipleMultiple EndocrineEndocrine Neoplasia Neoplasia TypeType 1 (MEN 1). JCEM 2012;97(9): 2990:30111 (MEN 1). JCEM 2012;97(9): 2990:3011

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

•• HPPT 1HPPT 1°° aislado puede corresponderse a MEN1 incipiente en pacientes aislado puede corresponderse a MEN1 incipiente en pacientes jovenesjovenes o o con enfermedad recurrentes o con enfermedad recurrentes o multiglandularmultiglandular

•• En el MEN1 es la manifestación inicial y más frecuente, y en el síndrome de En el MEN1 es la manifestación inicial y más frecuente, y en el síndrome de NEM 2A suele acompañar, más tardíamente, al carcinoma medular de tiroidesNEM 2A suele acompañar, más tardíamente, al carcinoma medular de tiroides

Sospechar síndrome de NEM en paciente con HPPT 1Sospechar síndrome de NEM en paciente con HPPT 1 menor de 40 años, con menor de 40 años, con •• Sospechar síndrome de NEM en paciente con HPPT 1Sospechar síndrome de NEM en paciente con HPPT 1°°menor de 40 años, con menor de 40 años, con enfermedad enfermedad multiglandularmultiglandular o recurrente , con otro tumor endocrino presente, o recurrente , con otro tumor endocrino presente, y/o ante familiar de 1y/o ante familiar de 1°° grado portador de mutación o con tumores endocrinos grado portador de mutación o con tumores endocrinos asociadosasociados

•• NEM son patologías raras , de alta repercusión clínica con mortalidad aumentada, NEM son patologías raras , de alta repercusión clínica con mortalidad aumentada, por lo que resulta fundamental tener un alto índice de sospecha para realizar su por lo que resulta fundamental tener un alto índice de sospecha para realizar su diagnostico y tratamiento precoz en paciente y familiaresdiagnostico y tratamiento precoz en paciente y familiares

Muchas gracias!!!!!!!!!Muchas gracias!!!!!!!!!

Estudio Mutación MEN1Estudio Mutación MEN1

En Argentina:En Argentina:

•• LABORATORIO Dra. PATRICIA FAINSTEIN DAYLABORATORIO Dra. PATRICIA FAINSTEIN DAY

��Hospital ItalianoHospital Italiano

Estudio Mutación MEN2Estudio Mutación MEN2

En Argentina:En Argentina:

•• CEDIE CEDIE –– HtalHtal De Niños Ricardo De Niños Ricardo GutierrezGutierrez

•• Jefa: Jefa: DraDra BarontiniBarontini

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Ateneo Central: ““Hiperparatiroidismo Primario en ... · NOMECLATURA NEM TIPO 1 o MEN TIPO 1 •• Síndrome de Wermer (1954) NEM TIPO 2A o MEN 2A •• Síndrome de Sipple