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• ATEROSCLEROSI
Athere pappa
Sclerosis indurimento
• Morfologicamente o in termini dei processi biologici coinvolti nella genesi e progressione
Sclerosis indurimento
L’aterosclerosi
• colpisce soprattutto le grosse arterie elastiche emuscolari (aorta, carotidi, coronarie e cerebrali)muscolari (aorta, carotidi, coronarie e cerebrali)
• assente nei capillari nelle vene e nei vasi linfatici
Patogenesi
Ipotesi della reazione al danno
• Considera l’aterosclerosi come una risposta infiammatoria cronica della parete arteriosa scatenata da un danno a carico arteriosa scatenata da un danno a carico dell’endotelio.
• La progressione della lesione è sostenuta dalle continue interazioni tra lipoproteine modificate, macrofagi, linfociti T e i normali costituenti cellulari della parete arteriosa.
ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI
• Ispessimento dell’intima dovuto ad accumulo di
materiale amorfo costituito da lipidi di derivazione
plasmatica; le strie lipidiche sono le prime evidenze della
lesione.
• I costituenti di una placca aterosclerotica sono:
– Elementi cellulari cellule muscolari lisce, macrofagi e altrileucociti,
– Matrice extracellulare: collagene, fibre elastiche, proteoglicani
– Depositi intra- (cellule schiumose) ed extra-cellulari di lipi
ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI
• EVOLUZIONE:
– Danno epiteliale cronico
– Accumulo di lipoproteine, LDL
– Modificazione delle lipoproteine– Modificazione delle lipoproteine
– Migrazione di macrofagi e linfociti T
– Migrazione di cellule muscolari lisce nell’intima
– Formazione della placca fibrolipidica
– Demolizione della placca
– Danno al cappuccio di rivestimento
– Formazione del trombo
Figure 11-1 The vascular wall. A, Graphic representation of the cross section of a small muscular artery (e.g., renal or coronary artery). B, Photomicrograph of histologic section containing a portion of an artery (A) and adjacent vein (V). Elastic membranes are stained black (internal elastic membrane of artery highlighted by arrow).
Because it is exposed to higher pressures, the artery has a thicker wall that maintains an open, round lumen, even when blood is absent. Moreover, the elastin of the artery is more organized than in the corresponding vein. In contrast, the vein has a larger, but collapsed, lumen, and the elastin in its wall is diffusely distributed. (B,
Courtesy of Mark Flomenbaum, M.D., Ph.D., Office of the Chief Medical Examiner, New York City.)
Downloaded from: StudentConsult (on 21 April 2010 03:13 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 11-1 The vascular wall. A, Graphic representation of the cross section of a small muscular artery (e.g., renal or coronary artery). B, Photomicrograph
of histologic section containing a portion of an artery (A) and adjacent vein (V). Elastic membranes are stained black (internal elastic membrane of artery highlighted by arrow). Because it is exposed to higher pressures, the artery has a
thicker wall that maintains an open, round lumen, even when blood is absent. Moreover, the elastin of the artery is more organized than in the corresponding vein. In contrast, the vein has a larger, but collapsed, lumen, and the elastin in its wall
is diffusely distributed. (B, Courtesy of Mark Flomenbaum, M.D., Ph.D., Office of the Chief Medical Examiner, New York City.)
Downloaded from: StudentConsult (on 21 April 2010 03:13 PM)
© 2005 Elsevier
Endothelial cell response to environmental stimuli:
causes (activators) and consequences (induced genes).
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© 2005 Elsevier
Schematic diagram of the mechanism of intimal thickening, emphasizing smooth muscle
cell migration to, and proliferation and extracellular matrix elaboration in, the intima.
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© 2005 Elsevier
(Modified and redrawn from Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical
Correlations and Basic Principles. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1989, p. 254.)
Schematic summary of the natural history, morphologic features, main pathogenetic events, and clinical complications of atherosclerosis in the coronary arteries.
Downloaded from: StudentConsult (on 21 April 2010 03:13 PM)
© 2005 Elsevier
Accumulo eccessivo di lipoporoteine a bassa densità (LDL)
Migrazione dei monociti e linfociti
Placche lipidiche
Placca calcificata
Ulcerazione dell’endotelio espone collageneUlcerazione dell’endotelio espone collagenecon formazione di un trombo di fibrinacon formazione di un trombo di fibrina--piastrine il trombopiastrine il trombo
trombo
Estimated 10-year risk of coronary artery disease according to various combinations of risk factor levels,
expressed as the probability of an event in 10 years.
HDL-C, high density lipoprotein cholesterol (From Kannel WB, et al: An update on coronary risk factors. Med Clin North Am 79:951, 1995.)
Downloaded from: StudentConsult (on 21 April 2010 03:14 PM)
© 2005 Elsevier
ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI• MECCANISMO MOLECOLARE:
– 1. ossidazione delle LDL e APOLIPOPROTEINE
(lecitina convertita in iso-lecitina chemiotattica per i macrofagi)
– 2. perossidazione dei lipidi e la formazione di aldeidi (alchenali)
– 3. aldeidi modificano l’apolipoproteina B100– 3. aldeidi modificano l’apolipoproteina B100
– 4. l’apolipoproteina B100 modificata viene riconosciuta dairecettori scavanger dei macrofagi
Modificazione degli epitopi, rottura della tolleranza eformazione di anticorpi contro LDL modiicate
ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI
• LA PROVA DEL MECCANISMO:
– A. Gli antiossidanti prevengono la formazione di strie
– B. Le LDL estratte dagli animali e uomini sono ossidate
– C. Sono presenti Anticorpi verso gli epitopi di Ox-LDL
– D. Dati epidemiologici dimostrano una correlazione inversa trapatologia e consumo di antiossidanti come vitamina C e β-carotene
– E. Anti-infiammatori riducono la fromazione delle placche
IPERLIPDEMIA
• LDL: veicolo per il trasporto del colesterolo ai tessuti periferici.
• HDL: mobilizzano il colesterolo dagli • HDL: mobilizzano il colesterolo dagli ateromi in via di formazione o esistenti editrasportarlo al fegato perché possa essere escreto con la bile.
y y
LDL
Ossidazione
Glicazione
acetilazione
Aggregazione Incorporazione in
immunocomplessi
Ox- LDL
Adesività
a endotelioEspressione
LDL-R e
y y
IPERCOLESTEROLEMIAIPERCOLESTEROLEMIA
Foam cells
a endotelio
e muscolo liscioLDL-R e
Scavanger-R
Binding
LDL/LDL-R
TNF-alfa, IL-1, M-CSF
IPERLIPIDEMIA e IPERTENSIONE: angiotensina-II, anione superossido, citochine infiammatorie IL-6 e MCP-1 (cellule muscolari) VCAM (endotelio)
OBESITA’: alterazione equilibrio VLDL/HDL e quindi del potenziale aterogenico attivazione del tessuto adiposo e sintesi di TNF-a e IL-6 HDL trasportano antiossidanti
DIABETE: Reazione del glucosio con proteine: GLICAZIONE
INFEZIONI: attivazione generale (presenza di clamidia nelle placche, CRP correla con prognosi sfavorevole)
Iperlipidemia familiare di tipo IIAumento della concentrazione plasmatica di LDL dovuta all’assenza o alla ridotta funzione dell’LDL receptor responsabili del catabolismo delle LDL. L’eccesso di LDL si lega agli SCAVENGER RECEPTOR presenti sui monociti che attivati in macrofagi diventeranno FOAM cells and……Iperlipidemia familiare combinataEccessiva secrezione della proteina di trasporto apoproteina B che porta ad eccessiva produzione di LDL e VLDL
Non modificabili
EtàSesso
Fattori di rischio
Modificabili
IperlipidemiaDiabete
Predisposizione ereditaria IpertensioneFumoOmocisteina
vasocostrizione
Ca++ intracellulare
IPERTENSIONEIPERTENSIONE
Angiotensina II
Contrazione
Crescita cellule muscolare
Sintesi proteica
Ipertrofia
Effetto proinfiammatorio Radicali liberi/Superox
Adesività dei leucociti
Resistenza periferica
NO2
ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI
TEORIA CORRENTE E RUOLO DELL’INFIAMMAZIONE
• Ox-LDL inducono espressione molecole di adesione,
chemochine, citochine infiammatorie dai macrofagi e
cellule endoteliali.
Fattore di rischio(es. ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, stress emodinamico ..)
Danno funzionale e/o strutturale dell’endotelio
Diffusione di LDL nell’intima
Migrazione di monociti nell’intima e loro trasformazione in
macrofagi
Adesione delle piastrine
LDLox
captazione
Liberazione di citochine e
chemochine
Richiamo di linfociti T e cellule mio-intimali
Formazione di “cellule schiumose”
chemochinemio-intimali
Secrezione di collagene etc.. Formazione della
capsula fibrosa
Endoteliociti, c. mio-intimali si “infarciscono” di LDLox
Detriti cellulari, cristalli ed esteri di colesterolo
Costituiscono l’ATEROMA