Audenaert - Neurobiologische behandeling suicide risico - VLESP

8/12/16

1

Neurobiologische behandeling van suïcide-risico

Kurt Audenaert

Vakgroep Psychiatrie en Medische Psychologie Universiteit Gent

Acknowledgment

• Dank voor de inspirerende voordracht van Kate Saunders (Centre for Suicide Research, Oxford University, UK) op de BCBNP Regionale meeting te Gent (21/10/2016)

Achtergrond

• Suïcide risico is frequent geassocieerd aan psychiatrische pathologie

• Vooral: ü  Depressieve stoornis * ü  Bipolaire stoornis * ü  Psychotische stoornissen ü  Borderline persoonlijkheidsstoornis *

8/12/16

2

•  Lithium •  Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) •  Anti-psychotica •  Anti-depressiva •  Minor tranquilisers

•  Ketamine

•  ECT •  rTMS


•  Ketamine


Lithiumzouten

• Sinds einde jaren ‘40: “rust bij manische patiënten” •  Indicatie: bipolaire stoornissen: acuut + profylaxe • Werking:

• Onbekend • Oa. Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)

• Bij gebruik: •  Noodzaak aan spiegelcontrole wegens nauw therapeutisch spectrum.

• Bijwerkingen: •  Tremor •  Diabetes Insipidus (Niertubuli) •  Schildklierschade

8/12/16

3

Vraag: Heeft lithium een preventief anti-suïcidaal effect bij patiënten met unipolaire en bipolaire stemmingsstoornis Studie: Meta-analyse, 48 RCTs (Lithium vs placebo of actief product), N=6674

Lithium

Meta analysis of RCTs Cipriani 2013 BMJ

Lithium

Meta analysis of RCTs; suicides Cipriani 2013 BMJ

8/12/16

4

Lithium

Meta analysis of RCTs; suicides Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; Deliberate Self Harm Cipriani 2013 BMJ

Meta analysis of RCTs; suicides; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ

8/12/16

5

Meta analysis of RCTs; Deaths from all causes; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ

JAMA Psychiatry. 2016;73(6):630-637.

Lithium en drinkwater

8/12/16

6

Lithium als anti-suicidaal middel

Lithium werkt sterker anti-suicidaal dan op depressieve symptomen • Ten dele: anti-depressief effect • Mogelijk: ook anti-agressief, anti-impulsief • Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)

• Maar: •  Nauw therapeutisch spectrum •  Potentieel lethaal bij overdoses •  Bijwerkingen

Seven-Up

Wikipedia Seven Up

•  7 Up was created by Charles Leiper Grigg, in 1920. • Grigg came up with the formula for a lemon-lime soft drink in 1929. •  The product, originally named "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", was

launched two weeks before the Wall Street Crash of 1929. •  It contained lithium citrate, a mood-stabilizing drug, until 1950


•  Ketamine


8/12/16

7

Anti-epileptica • Gebruikt als behandeling van epilepsie, van neuropathische pijn, …

• Ook gebruikt als Stemmingsstabilisatoren •  Valproaat (Depakine®) •  Carbamazepine (Tegretol®) •  Lamotrigine (Lambipol®)

•  2008: FDA warning: Increased suicidal thoughts and behaviors with anticonvulsants

•  Psychiatrische literatuur: •  Toegenomen risico bij stop lithium en switch naar valproaat

•  Deense strudie toont protectief effect als therapie-trouw (Smith 2009) •  Grote longitudinale (50 jaar) retrospectieve studie (database gezondheidszorg) •  Inruilen van voorschriften geassocieerd met reductie qua suïcide

è “Stemmingsstabiliserend effect” > “suïcidaliteit genererend effect”


•  Ketamine


Anti-psychotica

• RCTs: geen significant verschil tussen FGA/SGA met placebo inzake suïcide en suïcide poging (Khan et al, Am J Psychiatry 2001)

• Patiënten geswitch naar clozapine vertoonden een vermindering in suïcide pogingen (Meltzer 1995)

• Evidentie voor protectief effect voor clozapine (zie oa InterSePT studie) • Recente publicatie (Pompili et al Int J Molec Sci 2016)

•  Systematisch literatuur onderzoek •  N=19 studies: anti-psychotica en suïcidaal gedrag •  Clozapine > SGA > FGA •  Binnen SGA: olanzapine meest prominent •  Vooral: via anti-psychotisch en stemmingsstabiliserend effect

8/12/16

8

Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004.

•  Olanzapine vs clozapine •  Gerandomiseerd, multicentrisch •  Schizofrenie / Schizo-affectief •  N=980 •  Follow up: 18 M

Intersept (International Suicide Prevention Trial)

Alphs et al, Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004

Clozapine en anti-suicidaal effect

• Meer dan alleen anti-psychotisch effect of betere symptoom controle bij schizofrenie

• Complexe farmacologie als verklaring ? • Simultane modulatie van multiple neurotransmitters •  Invloed op hormonen (oa cortisol) •  Intracellulaire systeem beïnvloeding (oa NMDA receptor

expressie)

8/12/16

9


•  Ketamine


)

Anti-depressiva

• Controversieel !

•  Illustratie: 90% van de depressieve symptomen zijn onbehandeld op moment van overlijden door suïcide (Leon 2004) FDA Black Box Warning (2004, 2007): Toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij kinderen, adolescenten en jong volwassenen bij gebruik antidepressiva

Anti-depressiva

1.  Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007

2.  Gevolgen: •  Invloed op aantal suïcides •  Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)

3.  Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

4.  Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?

8/12/16

10

Anti-depressiva


2.  Gevolgen: •  Invloed op aantal suïcides •  Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)



BMJ 2016;352:i65

-  Doel: -  Evalueren van “harm” door SSRIs en SNRIs

-  Primaire outcome: mortaliteit en suïcidaliteit -  Secundaire outcome: agressiviteit en mortaliteit

-  Methode: -  Systematische review en meta-analyse -  N=70 studies, N=18526 patiënten

-  Limitation: -  Evidentie voor onderrapportage van “harms”

Sharma et al 2016 BMJ

Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs compared with placebo post-randomisation (ADULTS)

8/12/16

11

Sharma et al 2016 BMJ

Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs compared with placebo post-randomisation (CHILDREN / ADOLESCENTS)

Idem Forest Plot (“significant”): voor agressief gedrag bij kinderen/adolescenten

Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.

Doel: Bestuderen van Veiligheid van AD (suicidal gedachten en gedrag) en het mediërend effect van veranderingen in depressieve symptomen Methodologie: Meta-analyse van RCTs met fluoxetine and venlafaxine N= 9185

Gibbons et al, Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.

Resultaat: - daling suïcidale gedachten en gedrag over de tijd voor volwassen en geriatrische patiënten, verklaard via reductie van depressie Opm: Geen verschillen voor jongeren

8/12/16

12

Anti-depressiva


2.  Gevolgen van FDA warning: •  Invloed op aantal suïcides •  Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)



2. Gevolgen van FDA-warning: Invloed op aantal suïcides

Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007

USA Netherlands

Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007

8/12/16

13

Anti-depressiva





Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596

DOEL: Evaluatie van gevolgen van FDA waarschuwingen in jongeren aangaande AD gebruik en suïcidaal gedrag STUDIE: Healthcare data (2000-2010) met 1.1 X 106 adolescenten, 1.4 X106 jong volwassenen en 5 X 106 volwassenen

2. Gevolgen van FDA-warning: Invloed op aantal suïcide-pogingen (intox)

Rates of antidepressant use and psychotropic drug poisonings, before and after the warnings

In jong-volwassenen AD: -25% SP: +31 %

In kinderen/adolescenten AD: -31% SP: +22 %

Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596

In volwassenen AD: -14% SP: +5 %

8/12/16

14

BMJ 2014;348: 3596 Lu C et al

RESULTATEN: Ø  Abrupte vermindering van AD gebruik Ø  Toename van suïcide pogingen (in jonge mensen) BESLUIT: aandacht voor ongewenste gevolgen van FDA waarschuwingen en de rapportage in de media

Anti-depressiva





• Observationele studie van voorschriften AD (UK) en fatale en niet fatale intoxicaties met

• Periode: 2000-2006

•  fatal toxicity index = rates of deaths to prescriptions

3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit

8/12/16

15

Fatal toxicity index -  Verschillen tussen de klassen

-  TCA > VLFX/ MTZ > SSRI

-  Verschillen binnen de klassen -  Citalopram > andere SSRI’s

-  è Keuze bij patiënten met suïcide risico

Anti-depressiva





Simon G & Savarino J, Am J Psychiatry 2007; 164:1029–1034

8/12/16

16

• KADER: FDA Maa 2004 publieke waarschuwing (over “verergering van depressie en suïcidaliteit in pediatrisch en volwassen populatie in patiënten die behandeld worden met 10 nieuwe antidepressiva è “nauwlettende observatie van suïcidaliteit bij start van medicatie of bij dosis toename

• STUDIE: Health Plan population study; N=65,103 pts met 82,285 episodes met AD behandeling (1992-2003)

•  “Death by suicide” •  “Serious Suicide attempt (met hospitalisatie)”

• VASTSTELLINGEN…

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47

S-poging K en ado: 314/100000 VOLW: 78/100000

(per behandelingsepisode)

Opm. Suïcide 40 / 105

From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalski B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47

8/12/16

17


•  Ketamine


Minor tranquilisers -  Epidemiologische studies: toegenomen suïcide risico

-  Methodologisch zwakke studies -  Weinig gecontroleerd voor depressie en andere

psychiatrische pathologie

-  Suïcides geassocieerd met overdoses hypnotica -  Insomnia soms geassocieerd met suïcidaliteit


•  Ketamine


Geen gerandomiseerde trials

8/12/16

18

Ketamine

= NMDA receptor antagonist

•  Anestheticum •  Drugsmisbruik

Sub-therapeutische doses -  groeiende evidentie voor behandeling v resistente depressie (TRD) -  Onderzoek naar “nasale toediening”

-  Bijwerkingen: -  Droge mond, tachycardie en hypertensie, rusteloosheid, visuele stoornissen,

dissociatie (kortdurend)

Fond et al, Psychopharmacology (2014) 231:3663–3676

8/12/16

19

Single infusion ketamine (vs midazolam)

Murrough et al 2015

Mechanisme van ketamine bij suïcidalteit

• ?? Lijkt geassocieerd aan een aantal domeinen geassocieerd met suicidaliteit Angst Anhedonie Ruminatie

ECT -  Geen gerandomiseerde studies -  Wel ondersteund door expert consensus

8/12/16

20


•  Ketamine


Geen gerandomiseerde trials

Conclusie: -  Belang van goede behandeling ziektebeeld is protectief

v  Lithium -  Consistent: protectief; ook in unipolaire stoornissen -  Bijwerkingsprofiel

v  Anti-depressiva -  Protectief -  Voorzichtigheid

v Anti-psychotica -  Clozapine

v  Ketamine -  IV behandeling; Veelbelovende intra-nasale vorm ?

Met dank voor uw aandacht

8/12/16

21

Study •  sham-controlled •  3 dagen, 3 X 6000 pulsen/dag, 120% motor threshold, 10 Hz, 10 s intertrain-interval •  Patiënten: Enkel PTSD, mildTBI of PTSD+mildTMBI •  Completer: N=10 actieve rTMS vs N=17 SHAM •  Beck Scale Suicidal Intention, bij aanvang: gemiddeld 21 Results * Goed getolereerd bij suicidale inpatients

George et al, Brain Stimulation 2014

QUESTIONS

8/12/16

22

Background • Suicide rare but devastating event

• 11/100,000 /year internationally but rates vary considerably • In the top three causes of death in those aged 15-44 (WHO) • Suicide is strongly associated with mental disorder

• Major affective disorders predominate • SMR = 10-20x general population

Documents

Audenaert - Neurobiologische behandeling suicide risico - VLESP