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Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Tipos de ligação química podem ocorrer entre uma droga e um receptor:
Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor
Modelos teóricos
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor
Modelos teóricos
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Teoria da Ocupação (Clark, ~1930); 1o tratamento matemático à interação droga-receptor
Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor
Modelos teóricos
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Teoria da Ocupação (Clark, ~1930); 1o tratamento matemático à interação droga-receptor
1) Interação bimolecular
Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor
Modelos teóricos
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Teoria da Ocupação (Clark, ~1930); 1o tratamento matemático à interação droga-receptor
1) Interação bimolecular2) Lei da ação das massas a quantidade de produto resultante de
uma reação é proporcional a quantidade de reagentes
Mecanismo de Ação de DrogasInteração Droga-Receptor
Modelos teóricos
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Teoria da Ocupação (Clark, ~1930); 1o tratamento matemático à interação droga-receptor
1) Interação bimolecular2) Lei da ação das massas a quantidade de produto resultante de
uma reação é proporcional a quantidade de reagentes
3) O efeito de uma droga é linearmente relacionado à ocupação dos receptores
[A]+[R]K1
K-1 [AR] EFEITO
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
[A]+[R]K1
K-1 [AR] EFEITO1)
Atingido o equilíbrio,
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
[A]+[R]K1
K-1 [AR] EFEITO1)
2)
Atingido o equilíbrio,
k1([A]•[R]) = k-1[AR]
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
[A]+[R]K1
K-1 [AR] EFEITO1)
2)
Atingido o equilíbrio,
3)
k1([A]•[R]) = k-1[AR]
[A]•[R] = KA• [AR]
Se k-1
k1= KA
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
[A]+[R]K1
K-1 [AR] EFEITO1)
2)
Atingido o equilíbrio,
Se
3) Se
k1([A]•[R]) = k-1[AR] k-1
k1= KA
[A]•[R] = KA• [AR] [RT] = [R] + [AR]; [R] = [RT] – [AR]
[A] •(1,0 - AR) = KA• AR5)
[A] – [A]• AR = KA• AR6)
[A] = [A]• AR + KA• AR7)
[A] = AR ([A] + KA)8)
9)[A] + KA
[A]=
[RT]=1,0 1,0 = R + AR R = 1,0 - AR
AR
[A] + KA
[A]AR=
[A] •R = KA• AR4)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
[A] + KA
[A]=
Cálculo da ocupação de uma população de receptores por uma droga [A] cujo KA = 1.0 (unidades arbitrárias)
[A]KA
0.0010.0030.010.030.10.3131030100300
AR
AR
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
[A] + KA
[A]=
Cálculo da ocupação de uma população de receptores por uma droga [A] cujo KA = 1.0 (unidades arbitrárias)
[A]KA
0.0010.0030.010.030.10.3131030100300
0.090.290.93923507590979999,7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0
25
50
75
100
[A]/KA
Ocu
paçã
o
AR
AR
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
[A] + KA
[A]=
Cálculo da ocupação de uma população de receptores por uma droga [A] cujo KA = 1.0 (unidades arbitrárias)
[A]KA
0.0010.0030.010.030.10.3131030100300
0.090.290.93923507590979999,7
[A]KA
-3.0-2.5-2.0-1.5-1.00.500.51.01.52.02.5
log
-3 -2 -1 0 1 2 30
25
50
75
100
log [A]/KA
Ocu
paçã
o
AR
AR
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Cálculo da ocupação de uma população de receptores por uma droga [A] cujo KA = 1.0 (unidades arbitrárias)
[A]KA
0.0010.0030.010.030.10.3131030100300
0.090.290.93923507590979999,7
[A]KA
-3.0-2.5-2.0-1.5-1.00.500.51.01.52.02.5
log
-3 -2 -1 0 1 2 30
25
50
75
100
log [A]/KA
Ocu
paçã
o ou
Res
post
a
AR[A] + KA
[A]= EM
EA = AR
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Drogas que interagem com um mesmo sistema receptor podem induzir respostas de diferentes magnitudes.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100 A B
C
D
log [droga]
Res
post
a (%
)
E
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Drogas que interagem com um mesmo sistema receptor podem induzir respostas de diferentes magnitudes.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100 A B
C
D
log [droga]
Res
post
a (%
)
E
Para explicar esse fenômeno, Ariëns (1954) introduziu o fator de proporcionalidade “atividade intrínseca” ():Capacidade da droga produzir efeito por unidade de complexo droga-receptor formado.
ATM
A
K[A]
α[A]
][R
α[AR]
E
E
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Drogas que interagem com um mesmo sistema receptor podem induzir respostas de diferentes magnitudes.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100 A B
C
D
log [droga]
Res
post
a (%
)
E
Para explicar esse fenômeno, Ariëns (1954) introduziu o fator de proporcionalidade “atividade intrínseca” ():Capacidade da droga produzir efeito por unidade de complexo droga-receptor formado.
ATM
A
K[A]
α[A]
][R
α[AR]
E
E
Classificação das drogas segundo Ariëns:
Agonistas
agonista total=1.0
agonista parcial0<<1.0
A agonista total = 1.0B agonista total = 1.0C agonista parcial = 0.60D agonista parcial = 0.30E antagonista competitivo = 0
Stephenson, 1954; Furchgott, 1956Antagonistas competitivos irreversíveis (alquilam receptores) só reduziam a resposta máxima em altas concentrações ou tratamento por longo tempo.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/KA
Res
po
sta
(%)
antagonista competitivo irreversível (ACI)
ACI=0 u.a.
ACI=10 u.a.
ACI=100 u.a.
ACI=1000 u.a.
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Stephenson, 1954; Furchgott, 1956Antagonistas competitivos irreversíveis (alquilam receptores) só reduziam a resposta máxima em altas concentrações ou tratamento por longo tempo.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/KA
Res
po
sta
(%)
antagonista competitivo irreversível (ACI)
ACI=0 u.a.
ACI=10 u.a.
ACI=100 u.a.
ACI=1000 u.a.
Não é necessária a ocupação de todos os receptores para que a resposta máxima seja atingida:Receptores de Reserva
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Stephenson, 1954; Furchgott, 1956Antagonistas competitivos irreversíveis (alquilam receptores) só reduziam a resposta máxima em altas concentrações ou tratamento por longo tempo.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/KA
Res
po
sta
(%)
antagonista competitivo irreversível (ACI)
ACI=0 u.a.
ACI=10 u.a.
ACI=100 u.a.
ACI=1000 u.a.
Não é necessária a ocupação de todos os receptores para que a resposta máxima seja atingida:Receptores de Reserva
AT KA
A
R
AR
][
][
][
][
E
E
M
A
Ariëns:
AKA
Aff
][
][(S)
E
E
M
A
Stephenson; Furchgott:
Atividade intrínseca ():capacidade da droga promover resposta por unidade de receptor ativado.
Eficácia intrínseca ():capacidade da droga promover estímulo por unidade de receptor ativado.
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
RELAÇÃO OCUPAÇÃO x RESPOSTA HIPERBÓLICA
0 25 50 75 1000
25
50
75
100
OCUPAÇÃO (%)
RE
SP
OS
TA
(%
)
Difícil identificar receptores usando apenas agonistas
antagonista
agonista parcial
agonista total
antagonista
agonista parcial
agonista total
antagonista
agonista parcial
agonista total
Tecido I Tecido II Tecido III
DD
D
fig08
-2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
Tecido III
Tecido II
Tecido I
log [droga]
Efe
ito
(%
)
-2 -1 0 1 2
0
25
50
75
100Tecido IV
Tecido III
Tecido II
Tecido I
log [A]/KA
Res
po
sta
(%)
droga
Tecido I Tecido II Tecido III Tecido III
0% resposta
100% resposta
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
RELAÇÃO OCUPAÇÃO x RESPOSTA HIPERBÓLICA
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R](1)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ
(1)
(2)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ
(1)
(2) (3)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
(1)
(2) (3) (4)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
(1)
(2) (3) (4)
(5)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
[A]K
[B].K
[A]
K1.0
1.0
B.
AA
ARρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
[A]K
[B].K
[A]
K1.0
1.0
B.
AA
ARρ
[A]K
[B].K
[A][A]K
[A]KK
[A]K
[A]K
1.0
B.
A
B.
AB.
B.
B.
ARρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
[A]K
[B].K
[A]
K1.0
1.0
B.
AA
ARρ
[A]K
[B].K
[A][A]K
[A]KK
[A]K
[A]K
1.0
B.
A
B.
AB.
B.
B.
ARρ
[A]K
[B].KKK[A]K
1.0
B.
AAB.B.
ARρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
[A]K
[B].K
[A]
K1.0
1.0
B.
AA
ARρ
[A]K
[B].K
[A][A]K
[A]KK
[A]K
[A]K
1.0
B.
A
B.
AB.
B.
B.
ARρ
[A]K
[B].KKK[A]K
1.0
B.
AAB.B.
ARρ
AAB.B.
B.AR
[B].KKK[A]K
[A]K ρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
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Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
[A]K
[B].K
[A]
K1.0
1.0
B.
AA
ARρ
[A]K
[B].K
[A][A]K
[A]KK
[A]K
[A]K
1.0
B.
A
B.
AB.
B.
B.
ARρ
[A]K
[B].KKK[A]K
1.0
B.
AAB.B.
ARρ
AAB.B.
B.AR
[B].KKK[A]K
[A]K ρ
B
A
BAB.
B
B.
B
B.
AR
K[B].K
KKK
K[A]K
K[A]K
ρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
[A]K
[B].K
[A]
K1.0
1.0
B.
AA
ARρ
[A]K
[B].K
[A][A]K
[A]KK
[A]K
[A]K
1.0
B.
A
B.
AB.
B.
B.
ARρ
[A]K
[B].KKK[A]K
1.0
B.
AAB.B.
ARρ
AAB.B.
B.AR
[B].KKK[A]K
[A]K ρ
B
AA
AR
K[B].K
K[A]
[A] ρ
B
A
BAB.
B
B.
B
B.
AR
K[B].K
KKK
K[A]K
K[A]K
ρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:Antagonismo competitivo:Quando duas ou mais drogas competem pela ligação ao mesmo receptor (Gaddum, 1937)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R], [B]+[R]k1B
k-1B
[B.R]
ARAR ρρ .K [A]. [A]
.K ARAR
ρρ BRBR ρρ .K [B]. B
RBR
K
[B].ρρ [A]K
.[B].K
B.
ARABR
ρρ
BRRAR ρρρ0.1
[A]K
.[B].K
[A]
.K 1.0
B.
ARAARAAR
ρρρ
.[A]K
[B].K
[A]
K0.1. 1.0
B
AA ARρ
[A]K
[B].K
[A]
K1.0
1.0
B.
AA
ARρ
[A]K
[B].K
[A][A]K
[A]KK
[A]K
[A]K
1.0
B.
A
B.
AB.
B.
B.
ARρ
[A]K
[B].KKK[A]K
1.0
B.
AAB.B.
ARρ
AAB.B.
B.AR
[B].KKK[A]K
[A]K ρ
B
AA
AR
K[B].K
K[A]
[A] ρ
BA
AR
K[B]
1.K[A]
[A] ρ
B
A
BAB.
B
B.
B
B.
AR
K[B].K
KKK
K[A]K
K[A]K
ρ
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:
Antagonismo competitivo:
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
ANTAGONISMO COMPETITIVO
log [A]/KAR
esp
ost
a (%
)
0 13
10
10030
300
1000
BA
AR
K[B]
1.K[A]
[A] ρ
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:
Antagonismo competitivo:Efeitos de mesma magnitude só são obtidos com a ocupação de uma mesma fração de receptores.
BA
AR
K[B]
1.K[A]
[A] ρ
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
ANTAGONISMO COMPETITIVO
0 13
10
10030
300
1000
[A] [A`]
log [A]/KAR
esp
ost
a (%
)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:
BA
A
K[B]
1.K[A´]
[A´]
K[A]
[A]
Antagonismo competitivo:Efeitos de mesma magnitude só são obtidos com a ocupação de uma mesma fração de receptores.
BK
][1
]A[
[A´] B
BK
][1
]A[
[A´] BCR
BK
][1
BCR
BKBCR log]log[)1log(
)1log(]log[log CRBKB
)1log(]log[ CRBpKB
)1(]log[2 CRBpA
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
ANTAGONISMO COMPETITIVO
0 13
10
10030
300
1000
[A] [A`]
log [A]/KAR
esp
ost
a (%
)
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:
BA
A
K[B]
1.K[A´]
[A´]
K[A]
[A]
Antagonismo competitivo:Efeitos de mesma magnitude só são obtidos com a ocupação de uma mesma fração de receptores.
BK
][1
]A[
[A´] B
BK
][1
]A[
[A´] BCR
BK
][1
BCR
BKBCR log]log[)1log(
)1log(]log[log CRBKB
)1log(]log[ CRBpKB
)1(]log[2 CRBpA
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
ANTAGONISMO COMPETITIVO
0 13
10
10030
300
1000
[A] [A`]
log [A]/KAR
esp
ost
a (%
)
)1log(]log[ CRBpKB
Antagonistas competitivos são muito úteis no estudo de receptores.
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Classificação das drogas:
Antagonismo não-competitivo:Bloqueia algum processo bioquímico posterior a interação droga-receptor
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
ANTAGONISMONÃO -COMPETITIVO
[0]
[1]
[10]
[100]
[1000]
log [A]/KA
Res
po
sta
(%)
[A]+[R]k1A
k-1A
[A.R] Efeito biológico
Antagonista não-competitivo
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Avanços “Recentes”
Bond et al., Physiological effects of inverse agonists in transgenic mice with myocardial overerpression of the 2 adrenoceptor. Nature, 374, 272-276, 1995.
Camundongos transgênicos superexpressando receptores 2 adrenérgicos no coração (até 200x).
Isoprenalina = agonista de adrenoceptores ICI-118,551 = antagonista seletivo de adrenoceptores 2
CGP-20712A = antagonista seletivo de adrenoceptores 1
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Avanços “Recentes”
Bond et al., Physiological effects of inverse agonists in transgenic mice with myocardial overerpression of the 2 adrenoceptor. Nature, 374, 272-276, 1995.
Algumas drogas, antes classificadas como antagonistas competitivos, podem ser AGONISTAS INVERSOS!!
Relações Dose-Resposta Quantais“tudo ou nada”
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Quando não é necessário (ou possível) mensurar “gradualmente” a resposta observada.ex: hipnose; anestesia; morte; dose que produz resposta específica em um indivíduo (dose efetiva individual).
Interação Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
0
10
20
10 20 30 40 50 60 65
dose (u.a.)
núm
ero
de in
diví
duos
resp
onsi
vos
0 50 100 150
0
25
50
75
100 hipnose morte
DE
50
DL
50
435
140
DE
DLoterapêutic índice
50
50
dose (u.a)
% c
um
ula
tiva
de
resp
on
sivo
s
0 50 100 150
0
25
50
75
100 hipnosemorte
DE
50
DL
50
235
70
DE
DLoterapêutic índice
50
50
dose (u.a)
% c
um
ula
tiva
de
resp
on
sivo
s
DE50 = dose efetiva em 50% da população amostral
DL50 = dose letal para 50% da população amostral
Índice terapêutico é a relação entre DL50/DE50
Índice Terapêutico