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Conceitos básicos sobre intoxicação de animais por medicamentos
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Toxicologia Veterinária e Plantas Tóxicas
Prof. Dr. Alvaro Galdos
Toxicologia
dos
Medicamentos
Prof. Dr. Alvaro Galdos
INTRODUÇÃO
• Medicamentos Humanos e ANIMAIS.
• A intoxicação: ingestão acidental, da administração, pelo proprietário, sem orientação.
• Xavier et al. (2002) percebeu que num HOVET em São Paulo, os medicamentos eram a principal causa de intoxicação.
Medicamentos; 29,6
Praguicidas; 16,4
Rodenticidas; 14,8
Causas não determinadas;
12,8
Praguicidas domésticos; 6,8
Plantas; 6,8
Produtos industriais; 5,2
Animais peçonhentos; 4
Animais não peçonhentos;
3,2
Drogas de abuso; 0,4
(XAVIER et al., 2002)
INTRODUÇÃO
GRUPO DE MEDICAMENTOS CÃES (%) GATOS (%)
AINEs 86,4 50
FENAZOPIRIDINA
6,8 42,8 BENZOATO DE BENZILA
FENOLFTALEINA
ANTIBIÓTICO 3,4 7,2
TRANQUILIZANTES 3,4 -
(XAVIER et al., 2002)
INTRODUÇÃO
• Estudos de Medeiros et al. (2009) encontraram que o 21,8% tiveram intoxicação por medicamentos no Rio de Janeiro.
• Tais medicamentos:
– Mata bicheira (Azul de metileno).
– Ivermectina (Carrapaticida).
INTRODUÇÃO
• Nos Estados Unidos, o estudo de Mahdi e Merwe (2013) demonstraram que os AINEs e Paracetamol (20,1%), Vitaminas e suplementos (11,9%) e Antimicrobianos (11,2%) são causadores de intoxicações em cães e gatos.
INTRODUÇÃO
• Os principais:
– Diclofenaco
– AAS
– Paracetamol
– Ibuprofeno
AINEs
• Utilizado em animais de companhia.
• ↓ inflamação, ação analgésica e antipirética.
• Presente nas farmácias e de venda rápida.
• Tratar: mialgias, cefaléia e cólica.
– Erros na dosagem.
– Diclofenaco (cães e gatos).
– Armazenamento.
– Administração empírica
Mecanismo de ação
EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO
Processo Inflamatório
Ácido araquidônico
Prostaglandinas, Tromboxanos e Prostaciclinas
COX2
↑ Permeabilidade vascular Edema Calor e rubor Eventos vasculares
da inflamação
AINEs
Mecanismo de ação
EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO
5 - Lipoxigenase Ácido araquidônico
Leucotrienos
AINEs ↑ Leucócitos
↑ Fagocitose
↑ Fibrinogênese Eventos vasculares da inflamação
Mecanismo de ação
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Processo Inflamatório
Prostaglandinas (PG)
Hipotálamo
Vasoconstrição periférica Piloereção
Tremores
AINEs inibiu a COX2
Retenção de calor pelo organismo
↓ PG e provoca o efeito antipirético pela vasodilatação
Mecanismo de ação
EFEITO ANALGÉSICO
Prostaglandinas (PG) Histamina e Bradicinina
Receptores nociceptivos
Liberados
Regiões talámicas
estimulam Dor
AINEs
Mecanismo de ação
AINEs COX2
COX1
COX2 Outros
Prostaglandinas
Efeitos colaterais: TGI / Rins e agregação
plaquetária
TGI Prostaglandinas Efeito protetor Mucosa gástrica
↓ Ácidos ↑ Prod. Muco / bicarbonatos
Inibição de COX1
↓ Prostaglandinas
Efeitos adversos
Gastrite, úlceras e
hemorragias gástricas
Mecanismo de ação
RIM Prostaglandinas REGULAM
Fluxo sanguíneo
Efeitos adversos
Alteração, lesão ou
insuficiência renal
Transporte iônico tubular
Velocidade de filtração glomerular
Modulação da liberação de renina
Metabolismo hídrico
AINEs
Sinais Clínicos
• Apatia • Hiporexia • Anorexia • Êmese • Hematêmese • Melena • Hematoquesia • Sensibilidade abdominal • Palidez de mucosas • Desidratação. • Peritonite (úlceras).
Depende
• AINE • Espécie animal • Dose • Duração do
tratamento. • Doença
concomitante: •Hepatopatias •Nefropatia •Cardiopatias*
Sinais Clínicos
• Úlceras muscular da mucosa.
• Anemia regenerativa normocítica, normocrômica mais comum.
• ↓ Proteínas séricas perda sanguínea.
• Formulações tamponadas ou com revestimento podem diminuir a lesão.
• Falência renal aguda oliguria e azotemia
Tratamento
• Indução da êmese, administração de carvão ativado e catárticos osmóticos.
• Úlceras:
– Sucralfato (Antagonista H2 + Ranitidina)
– Omeprazol (IBP)
– Misoprostol (analogo da PG)
DICLOFENACO
• Comercialmente: Cataflam®, Voltarem®.
• Indicado:
– Grandes animais: bovinos e bubalinos.
– Pequenos animais: abolido para cães.
• Mecanismo de ação: efeito dual, ou seja inibe Ciclooxigenase e Lipoxigenase.
DICLOFENACO
www.efacil.com.br
DICLOFENACO
SINAIS CLÍNICOS
• Severidade em pequenos animais.
• Educar proprietários sobre a administração indevida.
DICLOFENACO
• Num estudo clínico de Correa et al. (1997)
4 cães hígidos
Diclofenaco 75 mg/ 12h
Endoscopia: evidenciou ulcerações
Necropsia: áreas de
hemorragia e ulcerações do
estomago
Fígado (congestão) e
rins com necrose na pelve renal
Tratamento
Via oral
Manifestação progressiva dos efeitos tóxicos
2º dia
3º dia
2 cães morreram
7º dia
Os outros 2 foram eutanasiados pelo estado ruim
Enterite hemorrágica,
edema e congestão pulmonar
DICLOFENACO
TRATAMENTO
• Pode ser fatal dependendo do estado do animal.
• Paciente já e levado com sinais de gastroenterite severa.
• Base de tratamento é terapia de suporte e sintomática.
PARACETAMOL
• Acetofen®, Capol®, Paracetamol®, Parador® e Tylenol® • Também é analgésico e antipirético domiciliar. • Apresenta atividade anti-inflamatória fraca, apesar de inibir a
COX2.
PARACETAMOL
Paracetamol Conjugado
Ácido glicurônico
Sulfato
Produção de metabólitos
atóxicos
Gatos ↓ Glicuronil transferase
↓conjugação de Paracetamol
PARACETAMOL
Saturação da via do Ác. Glicurônico
Oxidação mediada pelo
Cit P450
Macromoléculas celulares
Conjugado com glutationa
Produção do N-acetil-p-
benzoquinoneimina
↓Redução de meta-Hb
Metabólito atóxico
Medeia a conversão de Hb a Meta-Hb
Necrose hepática
Ou
tra saída
PARACETAMOL tóxico
PARACETAMOL
• Níveis tóxicos de Paracetamol reduzem a síntese de Glutationa.
• Em gatos, mais suscetíveis que cães, tem maior desenvolvimento de metahemoglobinemia devido a presença de grupos sulfidril reativos (8-20 em gatos).
• Isto torna difícil manter o Fe em estado reduzido sob condições de estresse oxidativo.
↓ Glutationa livre ↓ Redução de Meta-Hb
PARACETAMOL
SINAIS CLÍNICOS
• Cães toleram 15 mg/Kg/3v/d via oral.
• Super doses 200-300 mg/ Kg, após 36 h apresenta depressão, vômitos e dores abdominais, alterações hepáticas (icterícia).
PARACETAMOL
SINAIS CLÍNICOS
• Experimentalmente:
75% cães 500 mg / Kg
↑ Meta-Hb, que provoca depressão, vomitos, edema de face
Se recuperaram sem tratamento
25% cães Morreram 500 mg / Kg
Doses ↑ 500 mg /Kg podem apresentar risco de morte
PARACETAMOL
SINAIS CLÍNICOS
• LETALIDADE: combinação entre Metahemoglobinemia e falencia cardiovascular.
• 3 doses de mais de 1000 mg / Kg / 24h ocasionou falência hepática fulminante.
• Animais tornam-se inconscientes e cianóticos após algumas horas à exposição.
• A morte ocorre dentro de 12 horas.
• Em cães, a hepatoxidade é o principal sinal.
PARACETAMOL
SINAIS CLÍNICOS
• Em gatos: dose tóxica 50 – 100 mg / Kg.
– Em machos: metabolização mais lenta do que em fêmeas.
– Sinais mais comuns: hemólise e anemia, icterícia, hemoglobinuria e hematuria, cianose, dispneia, edema facial e de patas, depressão do SNC, hipotermia e êmese.
– Cianose: aparece após 4 – 12 horas da ingestão.
PARACETAMOL
TRATAMENTO
• < 2h/ingestão: eméticos, carvão ativado.
• Cianose severa: oxigenoterapia e evitar estresse.
• Administrar substancias que contenham enxofre (S) repor a glutationa.
– N-acetil-cisteina: cisteina originar glutationa
– Doses: 140 mg/Kg/IV ou 70 mg/Kg/4-6h/VO
– Adjuvantes: Vit C (↓Met. Tóxicos), Cimetidina (inibe metabolismo oxidativo hepático do Paracetamol) e Azul de metileno (somente em cães).
Ácido Acetil Salicílico
• Aspirina®, Buferin®, Doril® e Melhoral®
• Cães: – Anti-inflamatório: 20-25 mg/Kg/2v/d
– Analgésica: 10 mg/Kg/2v/d
– Antitrombótica: 5-10 mg/Kg/ cada 24-48h.
– 50 mg/Kg êmese depois de 2h de administrado.
– 100-300 mg/Kg/d/ 1-4semas Hematêmese, úlceração gástrica severa
– ↑300 mg/Kg Depressão e Acidose metabólica fatal.
Ácido Acetil Salicílico
• Aspirina®, Buferin®, Doril® e Melhoral®
• Gatos:
– Analgésica e anti-inflamatória: 10 mg/Kg/1v/48h
– Antitrombótica: 80 mg /individuo/IV/48h
– ↑ 25 mg/Kg efeitos tóxicos
– 80-100 mg/Kg/d/ 7d morte
↑
Ácido Acetil Salicílico
• MECANISMO DE AÇÃO
• Inibem COX, porém altas doses provocam:
– Desacoplamento da fosforilação oxidativa Hipertermia, hiperglicemia e glicosuria.
– Provoca Alcalose respiratoria e acidose metabólica (+) .
Ácido Acetil Salicílico
MECANISMO DE AÇÃO
• Doses terapêuticas: petéquias e lesões hemorrágicas (endoscopia)
Ácido Acetil Salicílico
MECANISMO DE AÇÃO
AAS Biotransformação
Conjugação AAS + Ácido glicurônico
Glicuronil transferase (Gt)
• Gatos: t1/2 38-48h – rápida saturação da via da Gt • Cães: t1/2 7,5 – 8 h
Ácido Acetil Salicílico
MECANISMO DE AÇÃO
Cães
• Náusea, êmese, apatia, ulcera gástrica, convulsão, coma e morte.
Gatos
• Anorexia, êmese, sialorreia, perda de peso, desidratação, hiperpneia, febre, depressão, gastroenterite hemorrágica severa, acidose metabólica, icterícia, anemia, depressão da M.O., ataxias, convulsões e morte.
Ácido Acetil Salicílico
TRATAMENTO
• Administração < 4h eméticos, carvão ativado, catarticos osmóticos.
• Fluidoterapia: 50 gr Glicose/Na2CO3
• Hiporcalemia: deve ser tratada.
• Hipertermia tratada sem medicamentos.
• Tto da Hemorragia gástrica: lavagem ou noradrenalina.
CARPROFENO E ETODOLACO
• AINEs recentes.
• EEUU somente em cães
• Europa liberou cães e gatos (dose única).
• Inibem COX2 selectivos.
• Carprofeno 16x menos ulcerogênico que a indometacina.
CARPROFENO E ETODOLACO
MECANISMO DE AÇÃO
• Primeiro agem por oxidação e depois por glicuronidação.
• Gatos sofrem da falta da enzima Gt.
• Dose letal Carprofeno: ratos 160 mg/Kg – DL50: 5x maiores efeitos tóxicos em cães (1,57-3,1
mg/Kg/VO/12h
– DL50: 2-3x maioresefeitos tóxicos em gatos
• Dose Letal Etodolaco: 94-113 mg/Kg – Cães: ↑15mg/Kg Ulceração.
CARPROFENO E ETODOLACO
SINAIS CLÍNICOS
• INTOXICAÇÃO: êmese, ulceração, diarreia e anorexiahematemese, melena ou hematoquesia.
• Hepatoxicidadeletargia, icterícia, ↑TGO e TGP e FA.
• Falencia renal: letargia, oliguria ou anuria, ↑ureia e creatinina
CARPROFENO E ETODOLACO
TRATAMENTO
• Descontaminação do TGI
• Tto sintomático.
• Seguir normas gerais para AINEs
Meloxicam (Piroxicam)
• Inibidor COX2, embora estudos tem demonstrado que inibe COX1 (Piroxicam).
• Mais utilizado em cães e pouco em gatos.
• T1/2: 12-36h em cães.
http://www.scielo.br/pdf/cr/v33n3/a21v33n3.pdf
GATOS – MEDICAMENTOS PROIBIDOS:
– Acido acetil salicílico (Aspirina®) – Paracetamol (Tylenol®, Anador®) – Pseudoefedrina (Claritin®, Tylenol Sinus®, Loratadina® – Salicilato de Bismuto (Pepto Bismol®, Peptozil ®) – Iboprofeno (Advil®) – Piroxican (Feldene®, Inflamene®) – Enema de Fosfato (Fleet Enema®) – Xampu a base de Alcatrão (Sebotrat -O®, Ionil T®, Politar®) – Xampu com Benzoato de Benzila (Acarsan®) – Xampu com Acido salicílico. – Xampu com Sulfeto de Selênio (Selsun Ouro®, Selsun Azul®) – Peroxido de Benzoila – usar com cautela (Peroxidex®, Sana Dog®, Pertopic®) – Piretróide (Antiparasitário como Butox® ) – Levamisol (Ascaridil®) – Azatioprina (Imuram®) – Piridium® – Diclofenaco potássio (Cataflan®) – Diclofenaco sódico (Voltaren®)
CÃES – MEDICAMENTOS PROIBIDOS:
– Diclofenaco de potássio (Cataflan®)
– Diclofenaco sódico (Voltaren®) e a grande maioria dos anti-inflamatórios de uso humano.
– Piridium®.
CÃES – MEDICAMENTOS DE USO RESTRITO:
– Ivermectina (Ivermec®, Vermectil®, Ivomec® entre outros). A ivermectina tem amplo uso em cães, mas os raças Collie, Border Collie, Pastor de Shetland, Sheepdog, Bearded Collie, Pastor Australiano e todos os seus cruzamentos são intolerantes ao seu princípio, apresentando sérias alterações neurológicas.
CÃES – MEDICAMENTOS DE USO CONTROVERSO:
– Acetaminofem/Paracetamol (Tylenol®)– Fluororacil (Efurix®). De uso tópico se ingerido causa grave intoxicação.Risperidona (Risperidon®).
CÃES – MEDICAMENTOS QUE REQUEREM CUIDADO NA DOSE:
– Metronidazol (Flagyl®). Dose alta pode causar sintomas neurológicos.
– Sulfa-Trimetroprina (Bactrim®). Quando em dose alta podem causar displasia de medula óssea levando a anemia e Hepatopatia em Labradores
– Sulfassalazina (Azulfin®). Pode causar olho seco (KCS) nos cães.
– Aspirina. A dose em cães deve ser muito menor que a dose em humanos.
Dúvidas???
OBRIGADO