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Aus dem Department für Biomedizinische Wissenschaften
der Veterinärmedizinischen Universität Wien
Abteilung für Physiologie und Biophysik
Leiterin: Univ.-Prof. Dr.med. Elena Pohl
AUSWIRKUNGEN DER
REPETITIVEN TRANSKRANIELLEN MAGNETSTIMULATION
BEI PATIENTEN NACH SCHLAGANFALL
- KLINISCHE, NEUROPHYSIOLOGISCHE UND NEUROCHEMISCHE
UNTERSUCHUNGEN IM HUMANMEDIZINISCHEN BEREICH
INAUGURAL- DISSERTATION
zur Erlangung der Würde eines
DOCTOR MEDICINAE VETERINARIAE
der Veterinärmedizinischen Universität Wien
vorgelegt von
Diplom-Tierärztin Brenda Sedlnitzky-Semler, MSc
Wien, im Juli 2014
1.Betreuer:
Univ. Prof. Dr. DI Mag. Halina Baran
2. Betreuer
Prim. Dr. Berthold Kepplinger, MSc
Begutachter
O.Univ.-Prof. Dr.med.vet. Johann Thalhammer
DANKSAGUNG
Herzlichst danke ich meiner „Doktormutter“ Frau Univ. Prof. Dr. Halina Baran für die Bereitstellung
des Dissertationsthemas und die fachliche sowie emotionale Betreuung bei meiner Arbeit. Ich durfte in
der Zeit am Karl-Landsteiner-Institut viel lernen und wurde von Frau Professor Baran sehr kompetent
auf eine wissenschaftliche Laufbahn vorbereitet.
Ebenso danke ich Herrn Prim. Dr. Berthold Kepplinger, MSc., der die klinische Studie initiierte und
die Kooperation mit den Landeskliniken Amstetten und Mauer ermöglichte. Er bearbeitete die
Krankengeschichten, betreute den klinischen Teil dieser Studie und stand jederzeit für medizinische
Fragen zur Verfügung.
Herrn O.Univ. Prof. Dr. Johann Thalhammer danke ich für die Begutachtung der Arbeit und seine
wertvollen Anregungen und Verbesserungsvorschläge.
Der Niederösterreichischen Forschungs- und Bildungsges.m.b.H (NFB), vormals Life Science Krems,
danke ich für das Stipendium im Rahmen des Projektes LS 10-37, welches einen Teil der Arbeit
finanzierte.
Weiters danke ich Frau OÄ Dr. Sabine Eigner, die die Patienten während der rTMS- Behandlung
betreute und die Blutabnahmen durchführte und Frau MTA Elisabeth Eisenbauer für die gute
Zusammenarbeit und ihre Einführung in die Praxis der rTMS und des EEGs.
Herzlich danke ich auch meiner Mutter, die mich während des gesamten Studiums unterstützte, auch
wenn ich manchmal impulsiv und unleidlich bin. Ganz großer Dank gebührt ihr auch, dass sie als
Babysitterin zur Verfügung steht und es schafft meinen Sohn trotz gelegentlichem Widerstand immer
pünktlich in die Schule zu bringen.
Meinem Mann danke ich dafür, dass er mich immer wieder motivierte an der Arbeit weiterzuschreiben
und meine Stimmungsschwankungen mit stoischer Ruhe über sich ergehen lässt.
Meinem Sohn Raphael danke ich, dass er mich immer wieder von der Arbeit abhielt und mir so nötige
Auszeiten verschaffte. Meiner Tochter Viktoria danke ich, dass sie mit der Geburt wartete, bis ich die
(Labor-) Arbeit beendet hatte. Ich liebe Euch und bin stolz auf Euch.
I
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS .............................................................................................. I
1. EINLEITUNG UND FRAGESTELLUNG .............................................................. 1
1.1. Ischämischer Schlaganfall ...................................................................................................................... 1 1.1.1. Definition ............................................................................................................................................. 1 1.1.2. Demographische Daten ........................................................................................................................ 1 1.1.3. Ursachen ............................................................................................................................................... 2 1.1.4. Symptome ............................................................................................................................................ 2 1.1.5. Folgen ................................................................................................................................................... 2 1.1.6. Therapie................................................................................................................................................ 3 1.1.7. Einsatz der Magnetstimulation bei Schlaganfallpatienten .................................................................... 5 1.1.8. Ischämische Schlaganfälle bei Tieren .................................................................................................. 5
1.2. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ......................................................................... 7 1.2.1. Kurzer historischer Entwicklungsabriss ............................................................................................... 7
1.2.1.1. Elektrische Reizung .................................................................................................................... 7 1.2.1.2. Alternierende Magnetfelder ........................................................................................................ 8 1.2.1.3. Magnetstimulatoren für Einzelreize ............................................................................................ 9 1.2.1.4. Technische Weiterentwicklung ................................................................................................. 10 1.2.1.5. Klinische Entwicklung zu diagnostischen Zwecken ................................................................. 11
1.2.2. Technische Grundlagen ...................................................................................................................... 12 1.2.2.1. Elektromagnetische Induktion .................................................................................................. 12 1.2.2.2. Stimulationsgeräte .................................................................................................................... 13 1.2.2.3. Spulen ....................................................................................................................................... 17 1.2.2.4. Neuronavigation........................................................................................................................ 19 1.2.2.5. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ............................................................... 22
1.2.3. Physiologische Grundlagen ................................................................................................................ 22 1.2.3.1. Aktionspotential, Periphere Neurostimulation .......................................................................... 22 1.2.3.2. Transkranielle Magnetstimulation ............................................................................................ 24
1.2.4. Einsatzmöglichkeiten bei Mensch und Tier ....................................................................................... 25 1.2.5. rTMS bei Patienten nach Schlaganfall ............................................................................................... 26 1.2.6. Nebenwirkungen und Kontraindikationen.......................................................................................... 27
1.3. Creatin-Kinase (CK) ............................................................................................................................. 29
II
1.3.1. Creatin- Kinase und Epilepsie ............................................................................................................ 30
1.4. Prolaktin ................................................................................................................................................ 31 1.4.1. Prolaktin und Epilepsie ...................................................................................................................... 32
1.5. Tryptophanmetabolismus ..................................................................................................................... 33 1.5.1. Kynurenin- Weg des L-Tryptophanabbaus ........................................................................................ 34 1.5.2. Untersuchungen zum Tryptophanmetabolismus nach einem Schlaganfall ........................................ 37
1.6. Ziel der Studie ....................................................................................................................................... 38
2. MATERIAL UND METHODEN .......................................................................... 39
2.1. Chemikalien ........................................................................................................................................... 39
2.2. Patienten ................................................................................................................................................ 39
2.3. Klinische Untersuchungen .................................................................................................................... 40 2.3.1. Beurteilung des Therapieerfolges ....................................................................................................... 40 2.3.2. Magnetresonaztomographie (MRT) ................................................................................................... 41 2.3.3. Elektroencephalogramm (EEG) ......................................................................................................... 41
2.4. Neuronavigierte rTMS .......................................................................................................................... 46
2.5. Neurochemische Untersuchungen ....................................................................................................... 47 2.5.1. CK und Prolaktin ................................................................................................................................ 47 2.5.2. Bestimmung der Tryptophanmetabolite ............................................................................................. 47
2.5.2.1. Probenaufbereitung ................................................................................................................... 47 2.5.2.2. High-Performance-Liquid-Chromatography (HPLC)-Analysen .............................................. 48
2.6. Statistische Auswertung ........................................................................................................................ 55
3. ERGEBNISSE .................................................................................................... 56
3.1. Einfluss der rTMS auf den Therapieerfolg bei Patienten nach einem Schlaganfall ....................... 56 3.1.1. NIHSS ................................................................................................................................................ 56 3.1.2. Barthel – Index ................................................................................................................................... 57 3.1.3. Modifizierte Ashworth Skala ............................................................................................................. 57
3.2. Einfluss der rTMS auf die neuronale Aktivität .................................................................................. 58
III
3.3. Einfluss der rTMS auf die Creatin-Kinase ......................................................................................... 59
3.4. Veränderungen der Prolaktinwerte während der rTMS Therapie .................................................. 60
3.5. Auswirkung der rTMS während der Therapie auf den Tryptophanmetabolismus bei Patienten
nach einem Schlaganfall...................................................................................................................................... 61 3.5.1. Vergleich der Tryptophanmetabolitenkonzentration bei Schlaganfallpatienten vor Beginn der
rTMS Therapie mit der Kontrollgruppe............................................................................................................ 62 3.5.2. Änderungen der L-Tryptophan (L-TRP)-Konzentration .................................................................... 63 3.5.3. Änderungen der L-Kynurenin (L-KYN)-Konzentration .................................................................... 64 3.5.4. Änderungen der L-Anthranilsäure (ANA)-Konzentration ................................................................. 65 3.5.5. Änderungen der Kynurensäure (KYNA)-Konzentration .................................................................... 66
3.5.6.Veränderungen der Verhältnisse der Tryptophanmetabolite im Serum der Schlaganfallpatienten im
Verlauf der rTMS- Therapie ............................................................................................................................. 67
4. DISKUSSION ..................................................................................................... 70
5. ZUSAMMENFASSUNG ..................................................................................... 73
6. SUMMARY ......................................................................................................... 75
7. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS .......................................................................... 77
8. LITERATURVERZEICHNIS ............................................................................... 80
9. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ........................................................................... 94
10. ANHANG ........................................................................................................ 97
10.1. National Institute of Health Stroke Skale (NIHSS) ............................................................................ 97
10.2. Barthel- Index ...................................................................................................................................... 101
10.3. Modifizierte Ashworth Skala ............................................................................................................. 104
1
1. Einleitung und Fragestellung
1.1. Ischämischer Schlaganfall
Definition 1.1.1.
Das „National Institute of Neurological Disorders and Stroke“ (NINDS) beschreibt das
Auftreten eines Schlaganfalls entweder durch die plötzliche Unterbrechung der
Blutversorgung in einem Teil des Gehirns (ischämischer Schlaganfall) oder durch Ruptur
eines Blutgefäßes im Gehirn, sodass Blut in das Parenchym oder den Subarachnoidalraum
austritt (hämorrhagischer Schlaganfall). In der Folge werden die Zellen unzureichend mit
Sauerstoff und Nährstoffen versorgt und sterben schließlich ab.
Vorboten bzw. leichteste Form des ischämischen Schlaganfalls sind die transitorische
ischämische Attacke, der prolongierte reversible neurologische Defizit (PRIND) und die
transiente globale Amnesie, bei denen sich die Symptome innerhalb von 24 Stunden
zurückbilden.
Der ischämische Schlaganfall ist mit 80 % die häufigste Form des Schlaganfalls.
Demographische Daten 1.1.2.
Laut Fazekas und Ferrari erleiden in Österreich jährlich etwa 20.000 Personen einen
Schlaganfall. Rund drei Viertel davon sind erstmalige Ereignisse. Der ischämische
Schlaganfall tritt vor allem bei älteren Menschen über 65 Jahre auf. Jedoch sind 25 % der
Betroffenen jünger als 60 Jahre und 15 % jünger als 45 Jahre. Der Schlaganfall ist
mittlerweile nicht nur die zweithäufigste Todesursache unter den vaskulären Erkrankungen,
sondern auch die häufigste Ursache für eine dauerhafte Behinderung und Pflegebedürftigkeit
überhaupt. (Fazekas und Ferrari 2010)
2
Ursachen 1.1.3.
Als Ursachen eines ischämischen Schlaganfalls werden folgende Ereignisse angeführt
(Fazekas und Ferrari 2010):
Thrombembolien bei Arteriosklerose
Kardiogene Embolien durch Herzrhythmusstörungen, Herzklappenerkrankungen oder
Herzinfarkt/Herzwandmotilitätsstörungen
Thrombosen in Hirn versorgenden Arterien/Arteriolosklerose
Paradoxe Embolien bei offenem Foramen ovale des Herzens
Arteriendissektion im Bereich der Halsschlagadern (A. carotis, A. vertebralis)
Entzündliche Gefäßerkrankungen
Symptome 1.1.4.
Je nach betroffenem Gebiet treten schlagartig typische neurologische Symptome, wie z. B.
halbseitige Lähmungserscheinungen, Gefühlsstörungen, Sprachstörungen oder bestimmte
Formen von Sehstörungen, Schwindel, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen,
amnestische Zustandsbilder oder plötzlich starke Kopfschmerzen auf (Fazekas und Ferrari
2010).
Folgen 1.1.5.
Die häufigsten Folgen eines Schlaganfalls sind eine Hemiplegie oder Hemiparese. Weiters
können aktive und passive Sprachschwierigkeiten, Sehstörungen (Gesichtsfeldausfälle) sowie
Lernprobleme, Aufmerksamkeitsdefizite und eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses
persistieren. Viele Schlaganfallpatienten haben Schwierigkeiten ihre Gefühle zu kontrollieren
oder zeigen unangemessene Emotionen, was als organisches Psychosyndrom bezeichnet wird.
Häufig tritt eine Post-Stroke-Depressionen auf. Außerdem beschreiben die Patienten oft
Taubheitsgefühle und/oder Schmerzen in den Extremitäten. (Fazekas und Ferrari 2010)
3
Eine weitere Folgeerscheinung des Schlaganfalls ist Spastik. Diese tritt häufiger am Arm als
am Bein auf. Typisch ist ein gebeugter Ellenbogen, ein gegen die Brust gepresster Arm und
eine gebogene Hand bzw. ein versteiftes Bein mit Spitzfuß. (Paulus 2014)
Etwa 25 % der Patienten die sich von ihrem ersten Schlaganfall erholten erleiden einen
weiteren Schlaganfall innerhalb von fünf Jahren (Fazekas und Ferrari 2010).
Therapie 1.1.6.
Angesichts der demographischen Tatsachen muss nicht nur der Prävention und dem
Akutmanagement des Schlaganfalls große Aufmerksamkeit geschenkt werden, sondern auch
der Nachbehandlung, der Sekundärprophylaxe und Rehabilitation der Patienten durch ein
multidisziplinäres Team aus Ärzten, Psychologen, Physio- und Ergotherapeuten sowie
Logopäden.
Jeder Schlaganfall, auch wenn die Symptome nur schwach ausgeprägt sind, ist ein akuter
medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus, am besten an einer Stroke-Unit zur
Akutdiagnostik und Therapie aufgenommen werden. Dabei ist die Zeit, die zwischen
Schlaganfallgeschehen und Beginn der Therapie vergeht, ein wichtiger Faktor, der die
Ausprägung der zurückbleibenden Schäden maßgeblich beeinflusst, zumal beim embolischen
Verschluss eines hirnversorgenden Gefäßes die Möglichkeit einer Lysebehandlung besteht
bzw. bei arteriosklerotischer Stenosierung der A. carotis communis bzw. der A. carotis interna
die Endartherektomie oder bei weiteren hirnversorgenden Gefäßen (A. cerebri media, A.
basilaris) perkutane Interventionsverfahren (Stent) zur Verfügung stehen. (Kepplinger 2014
persönliche Mitteilung, Fazekas und Ferrari 2010)
Differentialdiagnostisch müssen folgende weiteren Erkrankungen ausgeschlossen werden:
Hirnblutung aufgrund von Hypertonie
Symptomatische Hirnblutung bei einer Metastase (z. B. Melanommetastase)
Herdencephalitis
Sinusvenenthrombose
4
In der Akutsituation reicht dazu die Röntgen-CT-Diagnostik, bei der im Fall einer
Lysebehandlung keine direkten oder indirekten Raumforderungs- oder Infarzierungszeichen
bestehen dürfen. Die hochgradige Stenose oder der Verschluss der A. carotis interna oder
communis wird durch die Duplex-Sonographie nachgewiesen.
Die Akuttherapie umfasst vor allem die Stabilisierung der Vitalparameter. Treten
Krampfanfälle auf, werden diese mit Antikonvulsiva behandelt (Fazekas und Ferrari 2010).
Um das Auftreten eines weiteren ischämischen Schlaganfalls in den ersten Tagen zu
verhindern werden folgende Maßnahmen getroffen:
Verabreichung blutverdünnender Medikamente (Aspirin, Clopidogrel, Marcumar,
Rivaroxaban, Pradaxa)
Behandlung von Herzrhythmusstörungen (v. a. Vorhofflimmern)
Senkung eines erhöhten Blutfettspiegels
Senkung des Blutdrucks auf ein sicheres Level (120-130 mm Hg systolisch)
Behandlung einer verengten Carotis (chirurgisch oder mittels Stent)
Unterstützung bei Nikotinentwöhnung
Wird mittels CT oder MRT ein hämorrhagischer Schlaganfall diagnostiziert, kann ein
rupturiertes Aneurysma entweder angiographisch-interventionell durch Einbringen einer
Platinspirale („Coiling“) über einen Katheter oder neurochirurgisch durch Abdichten mittels
Metallklammern („Clipping“) behandelt werden. (Kepplinger 2014 persönliche Mitteilung,
Fazekas und Ferrari 2010)
Wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, wird eine Rehabilitation angeschlossen.
Das Nervengewebe selbst regeneriert zwar nur in geringem Umfang, intakte Gehirnbereiche
sind jedoch in der Lage, Aufgaben der geschädigten Region zum Teil zu übernehmen
(Neuroplastizität). Die Rehabilitationsmaßnahmen werden individuell angepasst und können
Krankengymnastik, Gedächtnistraining, Logopädie und Ergotherapie umfassen. Die Dauer
der Rehabilitation ist abhängig von dem Umfang der aufgetretenen Schäden und Störungen
und reicht von einigen Wochen bis zu mehreren Monaten. (Kepplinger 2014 persönliche
Mitteilung, Fazekas und Ferrari 2010)
5
Einsatz der Magnetstimulation bei Schlaganfallpatienten 1.1.7.
Der Einsatz der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) bei der Rehabilitation
von Schlaganfallpatienten ist noch nicht etabliertes Behandlungsverfahren und neues
Forschungsgebiet. Weil die Folgeerscheinungen eines Schlaganfalles, wie bereits erwähnt,
sehr unterschiedlich sein können, müssen erst die Bedingungen der Stimulationstherapie
individuell ausgearbeitet und evaluiert werden.
Auf die mögliche Wirkung der rTMS im Rahmen der Rehabilitation nach einem Schlaganfall
wird im Kapitel 1.2.5. näher eingegangen.
Ischämische Schlaganfälle bei Tieren 1.1.8.
Auch bei Tieren kann es zu ischämischen Schlaganfällen kommen, diese sind allerdings weit
weniger erforscht als humane Ereignisse. Die meisten Studien beziehen sich auf Tierversuche
im Rahmen der Schlaganfallforschung. Die veterinärmedizinischen Arbeiten beziehen sich
vorwiegend auf kleine Haustiere. (Garosi 2010)
Berichte über ischämische Schlaganfälle bei Katzen sind sehr selten. Gelegentlich wird auch
von feliner ischämischer Enzephalopathie gesprochen wenn es zu plötzlich auftretenden
klinischen Symptomen kommt. Die Ursache ist meist unbekannt, in einigen Fällen wurde
jedoch ein Zusammenhang mit Cuterebra-Befall festgestellt. (Garosi 2010)
Weitaus besser untersucht ist das Vorkommen von Schlaganfällen bei Hunden. Im Vergleich
zu humanen Schlaganfällen ist jedoch auch hier die Zahl gering (Garosi 2010). Ein Grund
dafür könnte sein, dass die arterielle Versorgung des Gehirns bei Hund und Mensch
unterschiedlich erfolgt. Während beim Menschen die A. carotis interna die wichtigste
Blutquelle des Gehirns darstellt, wird das Hundegehirn über ein verzweigtes Netz aus
Anastomosen der A. carotis externa sowie über vertebrale Gefäße versorgt. (Garosi und
McConnell 2005)
Die Ursachen für einen ischämischen Schlaganfall beim Hund wurden v. a. post mortem und
histopathologisch untersucht (Garosi 2010). Hierbei fand man heraus, dass dieser oft durch
6
septische Thromboembolie, bakterielle Endokarditis, Arteriosklerose bei primärem
Hyperthyroidismus und bei Zwergschnauzern mit Hyperlipoproteinämie, Parasiten- und
Tumorzellembolien sowie Thrombembolien der Aorta ausgelöst wird. Bluthochdruck,
chronischen Nierenerkrankungen, Hyperadrenocorticismus und Hyperthyreoidismaus werden
als weitere Ursachen genannt. (Garosi 2010) Hämorrhagische Schlaganfälle sind bei Hunden
äußerst selten und meist durch Gehirntumore oder entzündliche Erkrankungen der Blutgefäße
verursacht. (Garosi und McConnell 2005, Garosi 2010)
Die klinischen Symptome richten sich, wie beim Menschen, nach dem Ort der Läsion. Auch
beim Hund treten Sensibilitätsstörungen, Seh- und Hörstörungen, Ataxie und Hypermetrie
auf. Sehr oft kommt es zu Krämpfen. (Platt und Garosi 2003) Die Tiere erholen sich jedoch
meist innerhalb weniger Tage bis Wochen. Man vermutet, dass das darauf zurückzuführen ist,
dass Tiere ein weniger ausgebildetes pyramidales System besitzen. (Platt und Garosi 2003)
Trotzdem ist auch bei Tieren das Risiko von weiteren Schlaganfallen gegeben und eine
Therapie der Ursache daher notwendig (Platt und Garosi 2003).
7
1.2. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)
Kurzer historischer Entwicklungsabriss 1.2.1.
1.2.1.1. Elektrische Reizung
Bis weit ins 19. Jahrhundert. hinein glaubte man, dass das Gehirn elektrisch nicht erregbar sei.
Erst Fritsch und Hitzig widerlegten durch Versuche an der freigelegten Hirnrinde von Hunden
diese Annahme (Fritsch und Hitzig 1870). Dies war die physiologische Grundlage für spätere
Reizversuche am motorischen Kortex. Nach Experimenten an Menschen stellten sie fest, dass
nichtmotorische Regionen des Kortex „mehr nach hinten“ liegen und bei Reizung der vorne
liegenden motorischen Teile mit schwachen fokalen Einzelreizen „kombinierte“
Muskelkontraktionen der gegenüberliegenden Körperhälfte ausgelöst werden können. Weiters
bemerkten sie, dass der Anodenschließungsstrom die niedrigste Reizschwelle aufweist.
Die erste elektrische Reizung am menschlichen Kortex führte nachweislich Roberts
Bartholow 1874 durch (Finger 1994). Er reizte mehrere Stellen des Motorkortex einer
Patientin und konnte damit Bewegungen an verschiedenen Stellen des Körpers verursachen.
Bei Erhöhung der Stromstärke wurde ein epileptischer Anfall ausgelöst (Harris und Almerigi
2009). 1903 konnte durch faradische Reizuntersuchungen an Schimpansen die somatotrope
Organisation des motorischen Kortex nachgewiesen werden (Grünbaum und Sherrington
1903).
H. Cushing erzielte 1909 durch Reizung des freigelegten postzentralen Gyrus beim Menschen
erstmals rein sensible Effekte (Finger 1994, Hess 2007). Den durch W. Penfield und E.
Boldrey 1937 am wachen Patienten durchgeführten systemischen Reizuntersuchungen
verdanken wir den heute allgemein bekannten motorischen und sensiblen „Homunculus“
betreffend der Repräsentation der Körperregionen (Finger 1994, Hess 2007).
1954 zeigten H. D. Patton und V. E. Amassian, dass kortikale Einzelreize an Katzen und
Affen mit Bewegungseffekt immer raschleitende hochfrequente Salven von deszendierenden
Impulsen in den kortikospinalen Neuronen induzieren, reizphysiologisch ein entscheidender
8
Befund. Den mit Tiefenelektroden im Hirnstamm abgeleiteten ersten Impuls bezeichneten sie
als „D-(direkt-) Welle“, alle späteren als „I-(indirekt-) Wellen“ (Patton und Amassian 1954,
Hess 2007). E. V. Evarts zeigte 1966 am wachen beweglichen Affen, dass bei den phasischen
Entladungsmustern der großen Pyramidenzellen die Erregungen in den rasch leitenden
kortikospinalen Axonen am besten mit den spontanen Bewegungen und die langsamer
geleiteten eher mit tonischen Bewegungen korrelieren (Evarts 1966, Hess 2007). Die erste
Ableitung von reizinduzierten deszendierenden Aktivitäten im Rückenmark beim Menschen
gelang 1988 (Katajama et al. 1988). Eine weitere Erkenntnis dieser Studie war, dass unter
Narkose die D-Welle erhalten bleibt, die I-Wellen allerdings verschwinden (Katajama et al.
1988).
Bereits 1952 erforschte A.S. Paterson die positive Auswirkung von subconvulsiver
elektrischer Stimulation auf Patienten mit chronischer Neurose (Paterson 1952). Zwei Jahre
später berichtete er über reizabhängige Muskelkontraktionen, die er zunächst an Pavianen,
später an Menschen, durch den intakten Schädel hindurch mit Reizsalven an bipolaren
Elektroden über dem motorischen Kortex auslösen konnte (Gualtierotti und Paterson 1954).
Da diese Methode jedoch sehr schmerzhaft war, wurde sie nicht weiter praktiziert. 1980
verwendeten P. A. Merton und H. B. Morton die von Hill zur direkten Muskelreizung
entwickelte Methode von elektrischen ultrakurzen Hochspannungs-Kondensator-Reizen zur
Kortexstimulation durch den intakten Schädel mit Erfolg an sich selbst (Merton und
Morton1980). Sie fanden auch heraus, dass für die TES (transkranielle elektrische
Stimulation) Spannungen unter 1000 V genügen und dass man in den kleinen Handmuskeln
schon mit etwa 500 V Spannung einen befriedigende Reizantwort evozieren kann. Für die
breite klinische Anwendung waren diese Reize allerdings immer noch zu schmerzhaft.
(Merton und Morton 1980, Hess 2007)
1.2.1.2. Alternierende Magnetfelder
Bereits um die Jahrhundertwende vom 19. zum 20. Jahrhundert führten A. d’Arsonval (1896),
Beer (1902) und S.P. Thompson (1910) Versuche zur Auswirkung eines alternierenden
Magnetfeldes auf den Organismus durch (Geddes 1991, Hess 2007). D’Arsonval löste bei
Applikation eines mit 42Hz oszillierenden Magnetfeldes am Kopf Schwindelsensationen und
9
Muskelkontraktionen aus. (Hess 2007) Alle drei Wissenschaftler beobachteten aber vor allem
Flickerphosphene. Dies sind Lichtwahrnehmnungen, die durch inadequate Reizung (z. B.
durch Druck, elektrische oder elektromagnetische Felder) des Auges, des Sehnervs oder des
visuellen Kortex erzeugt werden (Hess 2007). Swinton wies 1911 darauf hin, dass Reizströme
als Ursache für diese Reizeffekte angenommen werden müssten, was Walsh et al. 1946
bestätigte. (Hess 2007)
1959 gelang es A. Kolin und seiner Gruppe erstmals einen Froschnerv mittels alternierender
Magnetfelder zu reizen. (Hess 2007)
1.2.1.3. Magnetstimulatoren für Einzelreize
R.G. Bickford und B.D. Freeming bauten 1965 in San Diego den ersten Magnetstimulator für
Einzelreize, mit welchem man durch Nervenreizung sichtbare Muskelzuckungen evozieren
konnte. (Hess 2007) Es gelang aber noch nicht, das elektrische Muskelsummenpotential
abzuleiten, da die Nachschwingungen des Magnetfeldpulses zu großen Artefakten führten.
(Hess 2007) Bei Platzierung der Reizspule über dem Vertex konnte „ein Gefühl von
Bewegung in beiden Beinen“ provoziert werden. Da aber objektive Muskelkontraktionen
nicht beobachtet werden konnten, fehlte der Beweis für eine effektiv erfolgte motorische
Kortexstimulation. (Hess 2007, Gauggel et al. 2008) P.A. Öberg konnte 1973 die
Nachschwingung der magnetischen Stimulation dämpfen, untersuchte dies jedoch nur an
Froschnerven. (Öberg 1973)
M.J. Polson und sein Team entwickelt 1982 einen Magnetstimulator für die kontaktlose
Reizung peripherer Nerven, welcher einen Magnetfeldpuls ohne Nachschwingung
produzierte. (Polson et al. 1982) Man konnte nun den Reizerfolg am Muskel mit Elektroden
ableiten, für die Elektroneurographie war der Magnetstimulator dennoch ungeeignet, da man
den effektiven Reizort am peripheren Nerv nicht kannte. (Hess 2007)
1985 gelang es A.T.Barker und seinem Team im Selbstversuch durch Kortexstimulation
Muskelzuckungen und Bewegungseffekte auszulösen. (Barker et al. 1985)
10
1.2.1.4. Technische Weiterentwicklung
1985 wurden die ersten fünf Prototypen magnetischer Hochspannungsstimulatoren in
britischen Spitälern eingesetzt. (Barker et al. 1985) Kurz darauf wurden diese Stimulatoren
von einer walisischen Firma kommerziell vermarktet. Um eine Behinderung der Forschung
durch ein kommerzielles Monopol zu verhindern, veröffentlichten Merton und Morton 1986
den kompletten Schaltplan eines Niederspannungsstimulators, den sie aus einem alten
Herzdefibrillator gebaut hatten. (Hess 2007) Dieser entpuppte sich dem ersten Prototyp fast
ebenbürtig, hatte aber eine geringere maximale Reizwirkung. Wenig später wurden von einer
amerikanischen Firma Hochspannungsstimulatoren gebaut, welche einen biphasischen
Stimulus produzierten. (Hess 2007)
S. Ueno entwickelte 1988 in Japan erstmals eine fokale Magnetspule, die er an Froschnerven
erprobte. (Hess 2007) Ein Jahr später publizierte K.M. Rösler die fokale Wirkung der
achtförmigen Doppelspule am motorischen Kortex des Menschen. (Hess 2007)
Der gewünschte Reizort wurde zunächst nach der allgemeinen Hirnanatomie definiert, was
allerdings durch die individuellen Unterschiede zu gewissen Fehlern führen könnte. (Hess
2007) So ging man dazu über, ein MRT mit kontrastierten Bezugspunkten auf dem Skalp
anzufertigen. Um das Problem der genauen und konstanten Platzierung der Spule auf dem
Kopf zu verringern, wurden Anfang der 90er-Jahre automatisierte Halterungen und
schließlich die Neuronavigationssysteme entwickelt. (Hess 2007)
Ein weiterer wichtiger Entwicklungsschritt war ebenfalls Anfang der 90er-Jahre die
Erfindung des repetitiven Stimulators mit dem nun Doppel- und Salven-Reizungen
durchgeführt werden konnten. Damit konnten eindeutige und länger andauernde kognitive
Effekte erzielt werden, was erstmals Perspektiven für die Therapie eröffnete. (Hess 2007)
Ab 2005 wurden neue Theta-Burst-rTMS Protokolle erarbeitet, bei denen relativ schwache
Reize in kurzen Salven in einer Frequenz von 5 Hz (Theta-Frequenz) über längere Zeit
appliziert und damit Effekte erzielt werden, die über viele Stunden andauern. (Hess 2007)
11
Ungefähr zur gleichen Zeit wurden neue Spulen, sogenannte Hesed (H) Spulen, entwickelt.
Diese besitzen komplexere Windungsmuster und sind größer als konventionelle TMS Spulen.
Die Abschwächung des elektrischen Feldes mit zunehmender Eindringtiefe ist dadurch
geringer und auch die Fokusierung wird dadurch geringer. (Paulus et al 2013)
Seit 2008 kommen auch Roboter zum Einsatz, die die Spulenposition dynamisch den
Kopfbewegungen anpassen und so einerseits den Patientenkomfort erhöhen (keine
Immobilisation des Kopfes mehr nötig) und andererseits die Variation der Spulenposition
über die Dauer der Behandlung reduzieren. (Paulus et al 2013)
1.2.1.5. Klinische Entwicklung zu diagnostischen Zwecken
Ab 1986 wurden von Ch.W. Hess und seiner Arbeitsgruppe vergleichende Untersuchungen
der TMS mit der TES durchgeführt bei denen sich zeigte, dass die magnetisch evozierten
Muskelsummenpotenziale systematisch eine 2-3ms längere Latenz aufwiesen und die
Fazilitierung der Reizantworten durch eine willkürliche Vorinnervation bei der TMS
bezüglich Amplitude stärker war, was auf unterschiedlich effektive Reizorte und
Reizmechanismen hindeutete. (Hess 2007) Weitere Studien, u.a. von V.E. Amassian, zeigten,
dass TES in den Pyramidenbahnen zuerst eine D-Welle (direkte Aktivierung) auslöst wo
hingegen TMS primär I-Wellen (indirekte Aktivierung) bewirkt und hier erst bei hoher
Reizstärke auch eine frühe D-Welle entsteht. (Amassian et al. 1987)
Zunächst beschränkte sich der Einsatz der TMS auf die Erregung der kleinen Handmuskeln,
D. Ingram in London und D. Claus in Erlangen zeigten jedoch, dass auch die Beinmuskeln
gut erregbar sind. (Ingram et al. 1988, Calus 1990)
Überraschender Weise lassen sich auch willkürlich nur bedingt kontrollierbare Muskeln (z. B.
Analsphinkter, Zwerchfell) durch TMS über dem Skalp leicht und mit kurzer Latenz erregen.
Hingegen lassen sich die nervösen Strukturen innerhalb des Rückenmarks nicht reizen. (Hess
2007)
1994 gelang es einer Forschergruppe in Japan erstmalig über das Foramen ovale absteigende
motorische Bahnen zu reizen. (Ugawa et al. 1994)
12
Andere Studien zeigten, dass sich der Nervus facialis reizen ließ, allerdings konnte man den
genauen Reizort nicht bestimmen, wodurch ein diagnostischer Einsatz fragwürdig erschien.
(Schriefer et al. 1988)
Technische Grundlagen 1.2.2.
1.2.2.1. Elektromagnetische Induktion
Laut Faraday‘schem Gesetz erzeugt ein stromdurchflossener Körper in seiner Umgebung ein
magnetisches Feld (Abb. 1), das durch die Flussdichte B (Einheit: Tesla, 1 T = 1 Vs/m2) und
die Feldstärke H (Einheit: Amperemeter, Am) charakterisiert wird. In nichtmagnetischer
Umgebung (wie z. B. in Körpergewebe) gilt:
B = μ0 * H
wobei μ0 = 1.257 * 10-6 Vs/Am (magnetische Feldkonstante) ist.
Bei einer stromdurchflossenen Spule ist die Stärke des erzeugten Magnetfeldes sowohl vom
Spulenstrom (I) wie auch von der Windungsanzahl abhängig.
Abb. 1: Magnetfelder in locker und dicht gewickelten Spulen (Eigengrafik)
Gleichzeitig erzeugt ein zeitlich oder räumlich veränderliches Magnetfeld ein (ebenfalls
veränderliches) elektrisches Feld.
Platziert man eine Stimulationsspule über leitfähigem Gewebe, so erzeugt man in diesem
durch den Stimulationspuls der Spule ein elektrisches Feld (Abb. 2).
13
Da das magnetische Feld mit zunehmender Entfernung von der Spule kleiner wird, nimmt
auch das induzierte elektrische Feld ab. Dadurch ist die Tiefenreichweite der Spule ins
Gewebe begrenzt.
Abb. 2: Elektromagnetische Induktion bei der TMS (Eigengrafik)
Die stromdurchflossene Spule erzeugt ein senkrecht dazu stehendes magnetisches Feld,
welches seinerseits im leitfähigen Gewebe (z.B. Gehirn) wiederum ein elektrisches Feld
induziert.
Die im Vergleich zur Elektrostimulation schlechte Ankopplung des magnetischen Feldes an
das Körpergewebe kann durch kurze Pulse verbessert werden. Optimal wären Pulse unter
100 μs, aufgrund der technischen Gegebenheiten arbeiten die meisten Geräte jedoch mit
Pulsdauern von 200-400 μs. (Weyh und Siebner 2007)
1.2.2.2. Stimulationsgeräte
Bei der Stimulation muss das magnetische Feld der Spule (mit einer Feldenergie von
20-200 J) sehr rasch (50-100 μs) auf- und wieder abgebaut werden. Dafür müssen von der
Pulsquelle elektrische Leistungen von bis zu 4000 kW geliefert werden. Die Spulenströme
14
liegen im Bereich von ca. 1000-5000 A und die Spannung beträgt 1000-3000 V. (Weyh und
Siebner 2007)
Um dies zu ermöglichen sind die Leistungskreise von Magnetstimulatoren als elektrische
Schwingkreise aufgebaut. Dabei wird zunächst ein Pulskondensator aufgeladen. Bei
Pulsauslösung stellt dann ein Hochleistungsthysistor (Schalter) eine Verbindung zwischen
Kondensator und Spule her. Dabei entsteht der elektrische Schwingkreis, bei dem die
Pulsenergie zwischen Kondensator (als elektrische Feldenergie) und Spule (als magnetische
Feldenergie) hin- und herschwingt. Die Resonanzfrequenz ist dabei abhängig von
Kondensatorkapazität und Induktivität der Spule. Der Zeitverlauf von Strom und Spannung ist
im Leistungskreis exakt sinusförmig, wobei der Stromverlauf dem der Spannung um eine
Viertelwelle nacheilt. Die Angabe der Stromrichtung auf der Spule bezieht sich immer auf die
initiale Stromrichtung zu Beginn des Pulses. (Weyh und Siebner 2007)
Je nach Ausführung des elektrischen Leistungskreises unterscheidet man:
Monophasische Magnetstimulatoren
Biphasische Magnetstimulatoren
Bei den monophasischen Magnetstimulatoren wird die Schwingung durch einen Widerstand
und eine Diode gedämpft, wodurch nach einer Viertelwelle die Amplitude des Stromes
abklingt, ohne die Polarität zu ändern. (Abb. 3)
Monophasische Magnetstimulatoren weisen daher eine ausgeprägte Polarität auf. Hier ist vor
allem die Anstiegsgeschwindigkeit des Stromes während der ersten Viertelwelle für den
Reizeffekt verantwortlich. Ein großer Nachteil dieses Systems ist allerdings, dass die gesamte
Pulsenergie im Widerstand und in der Spule in Wärme umgewandelt wird, wodurch auch viel
Energie verbraucht wird. Monophasische Magnetstimulatoren werden daher vor allem für
Einzelreize in Forschung und Diagnostik verwendet.
15
Abb. 3: Leistungskreis und Pulsform eines monophasischen Magnetstimulators (Eigengrafik)
Biphasische Magnetstimulatoren haben eine sehr geringe Bedämpfung. Die Unterbrechung
der Schwingung erfolgt durch selbsttätiges Verlöschen des Thyristors beim Nulldurchgang
des Stromes, was bei üblichen Geräten nach einer kompletten Vollwelle geschieht, bei
Verwendung von zwei Thyristoren bereits nach einer Halbwelle. (Abb.4) In beiden Fällen
wechselt die Feldstärke ihre Polarität. Die Wirkung der Halbwellen ist ähnlich der
monophasischen Stimulation, wobei die Reizwirkung bei der Vollwelle vermutlich durch die
zweite Halbschwingung verursacht wird.
16
Abb. 4: Leistungskreis und Pulsform eines biphasischen Magnetstimulators (Eigengrafik)
Ein Vorteil der biphasischen Magnetstimulation ist, dass ein Großteil der Pulsenergie (bis zu
80 %) wieder in den Kondensator gespeist werden kann, was Wärmeentwicklung und
Energieverbrauch drastisch reduziert.
Repetitive Magnetstimulatoren arbeiten ausschließlich mit der biphasischen Pulsform. Die
schnellsten Geräte arbeiten dabei mit einer maximalen Pulsfrequenz von 100 Hz, wobei meist
17
jedoch mit 1-30 Hz gearbeitet wird, nachdem sich die Pulsintensität verkehrt proportional zur
Pulsfequenz verhält.
Die Reizstärke der Stimulatoren wird immer in Prozent der maximalen Entladungsspannung
des Pulskondensators angegeben und ist daher von Gerät zu Gerät unterschiedlich. Daher
muss für jede Kombination Patient/Spule/Pulsquelle immer die jeweilige Reizschwelle
individuell bestimmt werden. Reizuntersuchungen bzw. Behandlungen werden dann mit
einem bestimmten Aufschlag gegenüber dieser Reizschwelle durchgeführt. (Weyh und
Siebner 2007)
1.2.2.3. Spulen
Für die Magnetstimulation werden zwei Spulenarten verwendet:
Rundspule
Achter- oder Doppelspule
Bei der Rundspule liegt das Maximum des magnetischen Feldes genau im Zentrum der Spule,
das maximale elektrische Feld jedoch ringförmig um dieses Zentrum. (Abb. 5) Im Zentrum
der Spule ist die Stärke des induzierten elektrischen Feldes gleich null, hier erfolgt daher auch
keine Reizung des Gewebes. Es ergibt sich also ein Reizmaximum auf dem Ring oder ein
ringförmiges Stimulatiosareal. Eine topographisch präzise Untersuchung ist daher mit
Rundspulen nicht möglich. Da aber die Tiefenreichweite höher ist und die Erwärmung
geringer, werden Rundspulen in klinisch –neurophysiologischen Routineuntersuchungen
gerne verwendet.
18
Abb. 5: Röntgenaufnahme und Verteilung der elektrischen Feldstärke einer Rundspule
(Kammer und Thielscher 2003)
Bei der Achterspule durchläuft der Strom zunächst eine Teilspule und dann in gegenläufiger
Richtung die zweite Teilspule. Dadurch addieren sich die induzierten elektrischen Felder am
Berührungspunkt. (Abb. 6) Somit ergibt sich ein relativ klar definiertes, kleines Maximum
des elektrischen Feldes genau unter dem Mittelpunkt der Achterspule. Sie ist daher fokaler als
die Rundspule und daher für viele Gebiete der Forschung, Diagnose und Therapie (z. B.
kortikales Mapping) besser geeignet.
Abb. 6: Röntgenaufnahme und elektrische Feldstärke einer Achterspule (Kammer und
Thielscher 2003)
19
Die Tiefenreichweite der kommerziellen Spulen liegt etwa bei 1-6 cm. Die Größe und die
Tiefenreichweite der Spule lassen sich jedoch mit der Größe der Spule und der Reizintensität
steigern. (Weyh und Siebner 2007)
1.2.2.4. Neuronavigation
Um noch exakter ein betroffenes Hirnareal stimulieren zu können wurde die neuronavigierte
rTMS entwickelt. Unter der Leitung von Prim. Dr. B. Kepplinger stand an der neurologischen
Abteilung des Landesklinikums Mauer/Amstetten erstmalig in Österreich ein solches
Verfahren zur Verfügung.
Zunächst werden dazu MRT Bilder (T1 gewichtete 3D Akquisitionen) der Patienten in das
System eingespeist und darauf das zu stimulierende Areal festgelegt (Abb. 7).
Abb. 7: Lokalisation des Stimulationsgebietes anhand von MRT Bildern (Neuroradiologie,
Landesklinikum Mauer-Amstetten)
20
Anschließend wird die Raumposition des Patientenkopfes mit Hilfe einer 3D- Kamera (Abb.
8) und eines Targets über vier Punkte (Nasenwurzel, Nasenspitze, Tragi des rechten und
linken Ohres) erfasst. (Abb. 9) Ebenso wird die Spulenposition kalibriert. (Abb. 10)
Abb. 8: 3D Kamera (Neurophysiologie, Landesklinikum Mauer-Amstetten
Abb. 9: Festlegung der Position am Patiente n Abb. 10: Abgleich der Spule
(Neurophysiologie, Landesklinikum Mauer-Amstetten)
Nach Abgleich der Daten durch den Computer ist nun eine lokal exakte Stimulation des
Zielgebietes mit der optimalen Spulenausrichtung möglich. (Abb. 11, Abb. 12)
21
Abb. 11: Hard- und Software der neuronavigierten Magnetstimulation (Neurophysiologie, Landesklinikum Mauer-Amstetten)
Abb. 12: Gesamtanordnung des Magnetstimulations-Systems A: magstim® Rapid2 Impulsgenerator, B: Stimulationsspule mit Navigationsmarkern, C: 3D
Kamera, D:Navigationsrechner mit BrainsightTM) (Neurophysiologie, Landesklinikum Mauer-Amstetten)
22
1.2.2.5. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)
Bei der rTMS wird mit einer Reizserie die Hirnrinde stimuliert. Dabei kann eine
niederfrequente rTMS (Wiederholungsrate etwa 1–3 Hz) und eine hochfrequente rTMS (mit
Wiederholungsraten von etwa 5-50 Hz; bei manchen Geräten, wie dem am Landesklinikum
Mauer verfügbaren, sind sogar 100 Hz Stimulationserien möglich) unterschieden werden.
Durch die Frequenzmodulation kann entweder eine Hemmung (niederfrequent) oder Bahnung
(hochfrequent) bei der kortikalen Erregbarkeit erreicht werden.
Weitere Ableitungen der rTMS sind:
Doppelpuls-rTMS: hier werden statt Einzelreizen Stimuluspaare repetitiv verabreicht
Salvenartige rTMS: dabei wird mit wiederkehrenden Reizsalven stimuliert
Paarig-assoziative rTMS: zwei neuronale Strukturen (z. B. peripherer Nerv und
Kortex) werden in fixem Zeitlichen Abstand „gepaart“ stimuliert
Auch bei diesen Protokollen kann durch Frequenzmodulierung eine Hemmung oder eine
Bahnung bewirkt werden. (Lang und Siebner 2007)
Physiologische Grundlagen 1.2.3.
1.2.3.1. Aktionspotential, Periphere Neurostimulation
Die TMS ist eine Stimulation kortikaler Neurone, die durch elektromagnetische Induktion
eine Membrandepolarisation und in weiterer Folge ein Aktionspotential auslöst.
Unter Aktionspotential versteht man die Auslenkung des Ruhemembranpotentials einer
Nervenzelle. Dieses liegt typischerweise zwischen -90 und -70 mV. Eine Depolarisation
dieses Potentials bewirkt bei Erreichen des Schwellenpotentials (etwa -60 mV) eine Kaskade
von Öffnungs- und Schließvorgängen an spannungsabhängigen Natrium- und Kalium-
Ionenkanälen. Dies erfolgt nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip. Bleibt der Reiz
unterschwellig, wird kein Aktionspotential ausgelöst, ist er überschwellig (unabhängig von
der effektiven Reizstärke) wird ein gleichförmiges Aktionspotential (Abb. 13) von etwa +20
bis +30 mV bewirkt. (Siebner und Ziemann 2007)
23
Abb. 13: Aktionspotential (Eigengrafik)
Das Aktionspotential dauert etwa 1-2 ms und kann in vier Phasen unterteilt werden:
Initiationsphase (Anheben des Ruhepotentials bis zum Schwellenpotential),
Depolarisationsphase (Anstieg des Potentials in den positiven Bereich), Repolarisationsphase
(Abfall Richtung Ruhepotential) und Nachhyperpolarisation (Ablenken des Potentials unter
das Niveau des Ruhepotentials und Wiedererreichen desselben). Nach Abklingen des
Aktionspotentials kann das Neuron für kurze Zeit nicht mehr erregt werden. Diese
Refraktärzeit kann in eine absolute (< 1 ms, während der Repolarisation), in der die
Natriumkanäle nicht wieder geöffnet werden können, und eine relative (wenige ms), in der für
schwächere Aktionspotentiale stärkere Reize nötig sind, unterteilt werden.
Innerhalb des Nervensystems wird die neuronale Erregung innerhalb des Neurons als
fortschreitende Auslenkung des Ruhemembranpotentials weitergeleitet, zwischen zwei
Neuronen erfolgt die Erregung über ein chemisches Signal an den Synapsen.
Neurone lassen sich auch von außen durch elektrische Neurostimulation reizen. Die Effizienz
der Stimulation ist von der Intensität und der Dauer des rechteckförmigen Stromimpulses
abhängig. Beide Werte müssen groß genug sein um eine überschwellige Depolarisation der
24
Zellmembran zu erreichen. Die Reizstärke, die bei festgelegter Reizdauer ein Aktionspotential
im Neuron auslöst, kann elektrophysiologisch bestimmt werden. Die dabei erhaltene Reizzeit-
Reizstrom-Kurve lässt sich durch Rheobase und Chronaxie beschreiben. Die Stromstärke, die
bei sehr langer Reizdauer gerade noch ausreicht, um ein Aktionspotential auszulösen, wird als
Rheobase bezeichnet (Abb. 14). Die Chronaxie beschreibt die minimal erforderliche
Reizdauer bei Stimulation mit doppelter Rheobase. (Siebner und Ziemann 2007)
Abb. 14: Reizzeit-Reizstrom-Kurve (Eigengrafik)
Auch mit der peripheren Magnetstimulation kann, abhängig von der Spulenorientierung, eine
mehr oder weniger starke Erregung der Axone bewirkt werden.
1.2.3.2. Transkranielle Magnetstimulation
Die transkranielle Neurostimulation der Hirnrinde ist insofern komplizierter als die Erregung
peripherer Nerven, da der Kortex eine hochkomplexe Struktur aus vielen unterschiedlichen
Neuronenpopulationen mit unterschiedlicher räumlicher Ausrichtung und Erregbarkeit ist. In
kortikalen Neuronen lassen sich am ehesten Aktionspotentiale auslösen, wenn das induzierte
elektrische Feld von den Dendriten zum Soma und von dort zum Axon weitergeleitet wird.
Die Neurone des Kortexareals sind vielfältig über Synapsen miteinander sowie mit
subkortikalen Strukturen wie Basalganglien, Thalamus oder Zerebellum verknüpft. Daraus
25
folgt, dass sich eine lokale, kortikale Neurostimulation transsynaptisch weiter ausbreiten
kann.
Die Effizienz der TMS hängt von der Stärke des induzierten elektrischen Feldes im
Hirngewebe ab. Am effizientesten sind Stimuli, die eine möglichst rasche Anstiegszeit (unter
100 μs) haben. Ebenso ist zu beachten, dass die Stärke des magnetischen und damit des
induzierten elektrischen Feldes mit zunehmender Eindringtiefe abnimmt. (Siebner und
Ziemann 2007)
Einsatzmöglichkeiten bei Mensch und Tier 1.2.4.
Beim Menschen wird die Magnetstimulation mit zum Teil angepassten Protokollen zur
Behandlung etlicher Krankheiten eingesetzt oder getestet. Zurzeit kommt TMS bei Patienten
mit folgenden Erkrankungen mit mehr oder weniger positiven Ergebnissen zur Anwendung:
Schlaganfall (siehe Kapitel 1.2.5)
Depression (Hajak et al. 2005, Brakemeier et al.2008)
Schmerz (Lefaucheur et al. 2004, Lefaucheur 2006) Multiple Sklerose (Jung und Ziemann 2005) Nikotinabhängigkeit (Johann et al. 2003) Tinnitus (Landgrebe et al. 2008) Tourette Syndrom (Orth und Münchau 2013)
Schizophrenie (Rogasch et al. 2013)
Bei Tieren wird die Magnetstimulation vorwiegend zu Forschungszwecken angewandt
(Mäuse, Ratten, Katzen). (Ikeda et al. 2005, Ahmed und Wierasko 2006, Kudo et al. 2005,
Allen et al. 2007)
Bei Hunden gibt es kanadische und belgische Studien, in denen die TMS in Kombination mit
der Messung von motorisch evozierten Potentialen zu Diagnosezwecken bei Erkrankungen
der Halswirbelsäule (Poma et al. 2002) bzw. bei Kompression des Rückenmarks im Bereich
der Halswirbelsäule (DeDecker et al. 2011) eingesetzt wird.
26
Ebenfalls in Belgien wurde an niederliegenden Pferden und Eseln eine ähnliche Untersuchung
durchgeführt um zur Differentialdiagnose eine frakturbedingte Querschnittsläsion des
Rückenmarkes, nachweisen zu können. (Nollet et al. 2005) Nollet und sein Team befassten
sich bereits 2003 mit der Auswirkung von Sedativa auf die durch magnetische Stimulation
ausgelösten evozierten Muskelpotentiale an Vorder- und Hinterextremitäten von Pferden.
rTMS bei Patienten nach Schlaganfall 1.2.5.
Bei Schlaganfallpatienten kann im Ruhe-EEG oft eine Hyperaktivität der nichtbetroffenen
Hemisphäre beobachtet werden. In diesem Fall kann die rTMS auf zweierlei Art angewandt
werden: einerseits kann durch niederfrequente Stimulation der gesunden Hemisphäre eine
Herabsetzung der kortikalen Erregbarkeit bewirkt und dadurch die Rehabilitation optimiert
werden,, andererseits kann eine hochfrequente rTMS der betroffenen Hemisphäre diese
anregen bzw. deren Erregbarkeit fördern und dadurch positiv wirksam sein. (Pinter und
Brainin 2013)
In Kombination mit Physiotherapie konnte mittels hochfrequenter Magnetstimulation bei
Schlaganfallpatienten die Gehgeschwindigkeit signifikant gesteigert, die Ergebnisse des
Timed Up and Go Tests (TUG) signifikant verbessert und die Werte des Physical Cost Index
(PCI) signifikant verringert werden. (Kakuda et al. 2013)
In einer weiteren Studie wurde eine signifikant positive Wirkung der rTMS auf die
motorischen Handfunktionen beschrieben. Bei dieser Studie wurde allerdings die Stimulation
der nicht betroffenen Hemisphäre gewählt, wodurch allerdings die Spastizität der Patienten
unbeeinflusst bleibt. (Etho et al. 2013)
Eine weitere häufig auftretende Folgeerscheinung nach einem Schlaganfall ist eine
sensorische, motorische oder mnestische Aphasie. Im Bereich der chronischen non-fluenten
Aphasie wurde die positive Wirkung von niederfrequenter rTMS in mehreren Studien
bestätigt. (Barwood et al. 2013, Garcia et al. 2013)
27
Im frühen Sprachtraining erwies sich die inhibitorische Stimulation im Sprachzentrum der
kontralateralen Broca-Region bei einigen Patienten als signifikant unterstützend. (Seniów et
al. 2013)
Eine weitere Studie an Patienten mit subakutem Schlaganfall zeigte eine signifikante
Verbesserung der Sprachfähigkeit bei unterstützendem Einsatz einer inhibitorischen rTMS
kontralateral der Läsion. (Thiel et al. 2013)
Patienten mit visuospatialem Neglect nach einem Schlaganfall zeigten signifikant bessere
Therapieerfolge wenn sie mit hochfrequenter rTMS im posterioren parietalen Cortex der
betroffenen Seite behandelt wurden im Vergleich mit niederfrequenter Stimulation der
kontralateralen Seite. (Kim et al. 2013)
Eine weitere vielversprechende Einsatzmöglichkeit der rTMS bei Schlaganfallpatienten, die
zurzeit untersucht wird, ist die hochfrequente Stimulation des motorischen Cortex bei
oropharyngealer Dysphagie (Schluckstörung). (Park et al. 2013, Rofes et al. 2013)
Interessanterweise konnte festgestellt werden, dass die positiven Effekte der
Magnetsimulation stärker in Erscheinung treten, je kürzer der Abstand zum physikalischen
Training ist. (Berger 2011) Es wird vermutet, dass dies einerseits auf die synaptische
Plastizität, andererseits auch auf eine Anregung zur Reorganisation in der Verteilung
neuronaler Netzwerke zurückzuführen ist. (Sandrini und Cohen 2013)
Nebenwirkungen und Kontraindikationen 1.2.6.
Bei einigen Patienten kann es während der Behandlung mit rTMS zu einer Erhöhung der
cerebralen Anfallsneigung und Auslösung eines epileptischen Anfalls kommen. (Dhuna et al.
1991, Pascual-Leone et al. 1993, Classen et al. 1995) Daher wurden auf einer
Konsensuskonferenz 1998 Richtlinien aufgestellt, welche Kombinationen aus Impulszahl,
Intensität und Frequenz als sicher, das heißt nicht krampfauslösend, angesehen werden
können (Wassermann 1998).
28
Kurzfristig können anhaltende Spannungskopfschmerzen und eine transiente
Hörschwellenerhöhung nach rTMS beobachtet werden (Paulus und Siebner 2007, Loo et al.
2001)
Von einer Behandlung mit TMS sollte abgesehen werden wenn nachstehende Zustände
gegeben sind:
Bekannte Epilepsie
Schwangerschaft
Elektronische Implantaten (z.B. Cochleaimplantat), zu einem Herzschrittmacher oder
Neurostimulator ist ein Mindestabstand von 10cm einzuhalten
Intrakranielle Metallpartikel (z.B. Gefäßclips), ausgenommen Zahnprothesen (Paulus
und Siebner 2007)
Um das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere von Krampfanfällen, zu vermeiden,
wurden bei der vorliegenden Studie die Richtlinien der Konsensuskonferenz hinsichtlich
Impulszahl, Intensität und Frequenz berücksichtigt und folgende Sicherheitsmaßnahmen
getroffen:
Tragen von Ohrschutz während der MRT- Untersuchung und der rTMS (Ohropax)
Elektrophysiologische Kontrollen (EEG-Untersuchungen vor und nach der ersten,
fünften und zehnten rTMS Behandlung, mit besonderem Augenmerk auf eine etwaige
Erhöhung der cerebralen Aktivität)
Laborchemische Untersuchungen (Creatin-Kinase- und Prolaktin-Bestimmung nach
rTMS als gängige Marker für ein Anfallsgeschehen) zum Ausschluss eines
Anfallsgeschehens.
29
1.3. Creatin-Kinase (CK)
Die CK ist ein Enzym, das durch Übertragung einer N-Phenylgruppe von Phospho-Kreatin
auf Adenosindiphosphat (ADP) zu einer Regeneration des Adenosintriphosphates (ATP) führt
(Abb. 15). CK findet sich in Muskelzellen und im Gehirn. Es tritt in vier Isoenzymen auf:
CK-MM (Skelettmuskel), CK-MB (Myokard), CK-BB (Gehirn) und CK-MiMi
(Mitochondrien). Die Messung der Aktivität erfolgt allerdings als Gesamt-CK, selten (bei
Verdacht auf Herzinfarkt) auch der Anteil des CK-MB (6-20 % des Gesamt-CK deuten auf
Schlaganfall hin).
Abb. 15: Wirkung der Creatin-Kinase
Referenzbereich:
Frauen: 26-192 U/l (lt. IFCC bei 37 °C < 145 U/l)
Männer: 39-308 U/l (lt. IFCC bei 37 °C < 170 U/l)
Im Alterungsprozess kommt es zu einem Absinken der CK Werte (Steinhagen-Thiessen und
Hilz 1976), bei Frauen nach der Menopause steigen die Werte jedoch wieder an. (Bundey et
al. 1979)
Eine Erhöhung des CK-Wertes kann unterschiedliche Ursachen haben:
30
Herz- oder Skelettmuskelerkrankungen (Progressive Muskeldystrophie, Post-Polio-
Syndrom, Myositis) (Wert bis zu 25.000 U/l)
Herzinfarkt (Wert meist unter 7500 U/l)
intensives Krafttraining bzw. Spitzen-Ausdauersport (Anstieg nach 2-3 Tagen auf
20.000-45.000 U/l möglich)
ausgedehnte Gewebeschäden (maligne Tumoren, Leberschäden, Darminfarkt u. ä.)
Operationen, i. m. Injektionen, Traumen (Aktivität abhängig von Größe der
Verletzung)
Schilddrüsenüber- oder -unterfunktion, Kaliummangel, Phosphatmangel,
Vergiftungen, Alkoholismus
Medikamente (Betablocker, Lipidsenker)
Geburt (CK aus Muskeln, Gebärmutter und Mutterkuchen)
Erkrankungen des Nervensystems (Gehirnblutung, Schlaganfall) (CK meist nicht aus
dem NS sondern aus Muskulatur durch Verletzung bzw. Krampfgeschehen)
Epilepsie
Creatin-Kinase und Epilepsie 1.3.1.
CK steigt bei epileptischen Anfällen an und wird daher als Marker herangezogen. (Chesson et
al. 1983, Wyllie et al. 1985, Petramfar et al. 2009)
Grund dafür ist, dass große Anfälle mit maximaler rhythmischer Muskelkontraktion, die bis
zu Wirbelkörperfrakturen führen kann, vergleichbar mit einem intensiven Krafttraining sind.
Dadurch wird zwei Stunden nach dem Anfall ein hoher Creatin-Kinase-Wert produziert.
(Koeppen und Pfefferkorn 2007)
31
1.4. Prolaktin
Prolaktin ist ein Hormon das aus 199 Aminosäuren besteht. Es wird vor allem im
Hypophysenvorderlappen, in geringem Maße auch in der Plazenta, den Brustdrüsen, in
einigen Neuronen und in T-Lymphozyten gebildet. Während der Schwangerschaft und
Stillzeit beeinflusst es das Wachstum der Milchdrüsen und die Laktation sowie das
Brutpflegeverhalten. Auch bei Männern wurde kurz vor Geburt des Kindes der
Lebensgefährtin ein geringer Anstieg des Prolaktins gemessen.
Die Prolaktinausschüttung wird durch Hypothalamushormone geregelt und folgt einem
zirkadianen Rhythmus, wobei in der zweiten Nachthälfte eine vermehrte Ausschüttung
nachweisbar ist. Dopamin hat eine hemmende Wirkung auf die Prolaktinproduktion, das
Prolaktin-Releasing-Hormon (PRH), Thyreoliberin (TRH), das vasoaktive intestinale Peptid
(VIP), endogene Opioide und Oxytocin sowie Stress und Unterzuckerung führen zu einem
Anstieg der Serumkonzentration von Prolaktin. (Dobnig 2011)
Die Normwerte für Prolaktin im Serum liegen bei Frauen im Bereich von 4.79-23.3 ng/ml, bei
Männern von 4.04-15.2 ng/ml.
Allgemein ist Prolaktin bei Frauen höher als bei Männern. Mit zunehmendem Alter steigen
die Prolaktinwerte bei Männern jedoch an und sinken bei Frauen. (Vekemans und Robyn
1975, Sawin et al. 1989, Batrinos 2012)
Eine Erhöhung der Prolaktinkonzentration außerhalb der Stillzeit tritt auf bei:
Schilddrüsenunterfunktion
Neuroleptikaeinnahme
neurogenen und psychiatrischen Störungen
Epilepsie
nach einem Orgasmus
Reizung der Thoraxnerven (z. B. bei Herpes Zoster)
Endometriose
eiweißreiche Nahrung, hoher Bierkonsum
32
Hyperprolaktinämie führt bei Frauen zu Zyklusstörungen (Prolaktin stört die Sekretion von
LH und FSH), bei Männern zu erektiler Dysfunktion und Libidoverlust.
Ein Prolaktinwert über 200 ng/ml legt das Vorliegen eines Prolaktinoms nahe.
Neben der Wirkung im Bereich der Reproduktion beeinflusst Prolaktin auch die Homöostase
(ist an der Regulation der humoralen und zellulären Immunantwort beteiligt, fördert den
Wassertransport in die Brustzellmembran und Natriumresorption im Dünndarm sowie die
Gefäßneubildung) und das zentrale Nervensystem (wirkt anxiolytisch, reduziert Stress,
steigert den Appetit, fördert die Myelinisierung im ZNS). (Dobnig 2011)
Prolaktin und Epilepsie 1.4.1.
Eine Erhöhung der Prolaktinwerte nach einem epileptischen Anfall ist bereits seit langem
bekannt. So wurde Prolaktin bereits 1978 zur Differentialdiagnose zwischen epileptiformer
Hysterie und einem epileptischen Anfall herangezogen. Dabei zeigte sich, dass der Serum-
Prolaktinspiegel zwischen 15 und 25 Minuten nach einem generalisierten tonisch-klonischen
Anfall extrem erhöht ist. (Trimble 1978)
R.J. Abbott publizierte wenig später eine Arbeit, in der er feststellt, dass Prolaktin als
Indikator nach einem Grand-Mal Anfall besser geeignet ist als Cortisol, da seine
Ausschüttung nicht durch Stress beeinflusst wird. (Abbott et al. 1980)
Ein Anstieg von Prolaktin nach „kleineren“ generalisierten Anfällen konnte jedoch nicht
beobachtet werden, was vermutlich darauf zurückzuführen ist, dass die paroxysmale Aktivität
bei dieser Epilepsieform die hypothalamischen Neuronen nicht erreicht. (Bilo et al. 1988)
Die Einsatzmöglichkeit der Prolaktinmessung zur Differenzierung zwischen einem
epileptischen Anfall und einer Synkope wurde von G.P. Anzola beschrieben. (Anzola 1998)
Inwieweit die Bestimmung des Serum-Prolaktinwertes bei einem Status epilepticus oder bei
repetitiven Anfällen sinnvoll ist, wird noch erforscht. (Flügel 2011)
33
1.5. Tryptophanmetabolismus
L-Tryptophan (L-TRP) ist eine essentielle proteinogene Aminosäure, die einen aromatischen
Indol-Ring enthält. Es ist vor allem in Milch und Milchprodukten enthalten, weiters in
Fleisch, Eiern, Bananen, Hülsenfrüchten und Nüssen sowie in Kakaobohnen. L-TRP ist
schlecht wasserlöslich und gleichzeitig hitzestabil, wodurch es einen Kochprozess weitgehend
übersteht. Eine weitere Eigenschaft von L-TRP ist seine Fluoreszenz im UV-Bereich.
Der Abbau des aufgenommenen L-TRP erfolgt überwiegend (90%) über den Kynurenin-
Weg. Daneben gibt es den Serotonin-Weg, welcher über Serotonin zu Melatonin führt. (Stone
und Darlington 2013) Schließlich ist L-TRP auch an der Proteinsynthese beteiligt. (Abb. 16)
Abb. 16: Abbauwege des L-Tryptophan
Ein weiterer Abbauweg ist der Indol-Weg, welcher zu den Uro-Toxinen Indoxyl-Sulfate,
Indol-Essigsäure und Indoxyl-β-D Glucuonid führt. (Abb. 17; Sallée et al. 2014)
34
Abb. 17: Indol-Weg des L-Tryptophanabbaus
Kynurenin- Weg des L-Tryptophanabbaus 1.5.1.
Der Pyrolring des L-TRP wird zunächst durch die Enzyme Tryptophan-Dioxygenase (in
peripheren Organen) bzw. Indolamin-2,3-Dioxygenase (ZNS) aufgebrochen, wodurch das
instabile L-Formylkynurenin entsteht. Anschließend wird mittels der Formamidase
Ameisensäure abgespaltet und es entsteht L-Kynurenin (L-KYN). Dieses ist ein wichtiger
Metabolit im Tryptophanstoffwechsel, da es einerseits durch Kynureninase zu Anthranilsäure
(ANA), andererseits durch Kynurenin-3-Hydroxylase zu 3-Hydroxy-Kynurenin (3-OH-KYN)
und von diesen beiden weiter über 3-Hydroxy-Anthranilsäure (3-OH-ANA) zu Chinolinsäure
(QUIN) und in weiterer Folge zu NAD+ abgebaut wird. Über diverse Kynurenin-
Aminotransferasen (KAT I, II, III) wirdL-KYNzu KYNA metabolisiert. (Abb. 18)
35
Abb. 18: Kynureninweg des L- Tryptophanabbaus
36
Zwei der Metabolite, KYNA und QUIN, sind Neuromodulatoren, die unter anderem in
Gliazellen gebildet werden und physiologisch sehr spezifisch wirken: KYNA ist ein selektiver
Antagonist an der Glycinseite des N-methyl-D-Aspartat (NMDA)- sowie des 7-alpha-
nikotinergen cholinergen Rezeptors, während QUIN ein selektiver Agonist an NMDA
Rezeptoren ist. (Stone 1993)
In Tiermodellen konnten neuroprotektive und antikonvulsive Eigenschaften von KYNA
nachgewiesen werden. (Forster et al 1984) Hilmas et al. wiesen darüber hinaus nach, dass
KYNA den 7-alpha-nikotinergen Acethylcholinrezeptor non-kompetitiv hemmt. (Hilmas et al.
2001) QUIN verursacht hingegen bei direkter Injektion ins striatum axonarme
neurodegenerative Läsionen. (Foster et al. 1984, Smith et al. 2007)
Weitere Studien zeigen, dass sich die durchschnittliche KYNA- Konzentration im Laufe des
Lebens ändert, dass etliche Metabolite des Kynurenin-Weges neurotoxische Eigenschaften
aufweisen und einige Veränderungen in Verbindung mit neurologischen Erkrankungen und
Alterungsprozessen des Zentralnervensystems gesehen werden.
So konnte ein altersabhängiger, signifikanter Anstieg der KYNA-Konzentration in der
Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei Personen ohne neurologische Erkrankungen nachgewiesen
werden (Kepplinger et al. 2005).
3-OH-KYN verursacht durch Bildung von Hydroxyl-Radikalen in striatal-neuronalen
Kulturen zeit- und dosisabhängigen Zelltod. In cerebellären granulären Neuronen verursacht
3-OH-KYN die Fragmentation des Kerns sowie Chromatinkondensation, was wahrscheinlich
zur Apoptose führt (Smith et al. 2007).
3-OH-ANA bewirkt dosisabhängig eine verminderte Überlebensrate der Neuronen, wobei
keine Unterschiede zwischen verschiedenen Gehirnregionen feststellbar sind (Smith et al.
2007).
37
Untersuchungen zum Tryptophanmetabolismus nach einem Schlaganfall 1.5.2.
Ormstad wies nach, dass es bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall zu einem
deutlichen Abfall der L-TRP-Konzentration im Serum kommt. Dies kann einerseits auf die
erhöhte Metabolisierung oder andererseits auf eine verminderte Synthese zurückzuführen
sein. (Ormstad et al. 2013)
Unmittelbar nach einem Schlaganfall kommt es zu Veränderungen des
Tryptophanmetabolismus, insbesondere zu einer Aktivierung des Kynureninpathway mit
einer deutlichen Erhöhung im Verhältnis von L-KYN zu L-TRP und gleichzeitigem Abfall
des Verhältnisses zwischen 3-OH-ANA zu ANA. Dies ist stark mit der Ausdehnung des
Schlaganfallgeschehens korreliert. Man nimmt an, dass diese Beobachtungen mit dem
oxydativen Stresses nach einem Schlaganfallgeschehen zusammen hängt, einerseits durch die
Wirkung der Metabolite auf die Glutamatrezeptoren, andererseits durch die Redox-aktive
Wirkung von 3-OH-ANA. (Darlington et al. 2007)
Dieselbe Studie zeigt, dass es bei jenen Patienten, die binnen 21 Tagen nach dem Schlaganfall
sterben, zu einer signifikanten Erhöhung der KYNA-Konzentration kommt, dies im Vergleich
mit den das Schlaganfallereignis überlebenden Patienten. (Darlington et al. 2007)
38
1.6. Ziel der Studie
Ziel der Studie ist die Analyse der klinischen Wirkung der repetitiven transkraniellen
Magnetstimulation im Rahmen der Rehabilitation von Schlaganfallpatienten. Dabei wird die
Wirkung auf alltägliche Fähigkeiten (Barthel-Index), die neurologisch-motorischen
Fähigkeiten (NIHSS) und die Spastizität (modifizierte Ashworth Skala) sowie auch auf die
Konzentration der Tryptophanmetabolite im Serum untersucht.
Weiters wird der Einfluss der rTMS auf die kortikale Aktivität im EEG nach der ersten,
fünften und zehnten Behandlung untersucht, um eine Erhöhung der zerebralen
Anfallsbereitschaft auszuschließen bzw. eine leichtgradige Änderung der EEG- Aktivität nach
rTMS zu erfassen.
Prolaktin- und Creatin-Kinase werden entsprechend der Auflage der Ethikkomission ebenfalls
zum gesicherten Ausschluss eines Anfallsgeschehens bestimmt.
39
2. Material und Methoden
2.1. Chemikalien
Sämtliche für die Analyse der Tryptophanmetabolite verwendeten Chemikalien wurden von
den Firmen Merck (Merck Chemicals and Life Science GesmbH, Österreich) und Sigma
(SIGMA-ALDRICH Handels GmbH, Österreich) bezogen und waren von höchster Reinheit.
2.2. Patienten
Insgesamt wurden in dieser Studie Untersuchungsergebnisse von 51 Patienten evaluiert. Die
Gruppen wurden wie folgt gebildet:
rTMS: Patienten, die während der Therapie nach einem mindestens sechs Monate
zurückliegenden Schlaganfall mit rTMS behandelt wurden. Für diesen Studienteil
stellten sich 45 Patienten (12 Frauen und 33 Männer) im Alter von 74.2 ± 1.4 Jahren
zur Verfügung.
Kontrollgruppe (KO): Patienten, ohne neurologische Erkrankungen (n = 6, 62.2 ± 7.0
Jahre). Hier wurden vier Frauen und zwei Männer evaluiert.
Die an dieser rTMS-Studie teilnehmenden Patienten wurden mittels schriftlicher
Patienteninformation sowie mittels eines persönlichen Gesprächs über Zweck, geplante
Eingriffe und Untersuchungen, sowie möglicher Risiken bei dieser Studie aufgeklärt und
mussten willens und in der Lage sein eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Auf eine
Scham-rTMS Gruppe wurde verzichtet, nachdem die Ethik-Kommission eine solche im
eingereichten Projekt-Proposal derzeit nicht für notwendig erachtet hat.
Sämtliche klinischen Untersuchungen der Patienten (inkl. EEG und MRT) sowie die rTMS
fanden an der neurologischen Abteilung des Landesklinikums Mauer- Amstetten unter der
Leitung von Herrn Prim. Dr. Berthold Kepplinger statt, wobei ich die Möglichkeit hatte bei
Untersuchungen und Anwendungen anwesend zu sein und bei der rTMS zu assistieren. Die
rTMS wurde unter Supervision von Frau OA Dr. Sabine Eigner durch Frau MTA Elisabeth
40
Eisenbauer durchgeführt. Prolaktin und CK wurde im Zentrallabor des Landesklinikums
Amstetten unter der Leitung von Herrn Prim. Dr. Martin Weber von Frau BMA Angela Teufl
bestimmt. Die Tryptophanmetabolite wurden von mir im neurochemischen Labor des Karl–
Landsteiner-Instituts für Neurochemie, Neuropharmakologie, Neurorehabilitation und
Schmerztherapie im Diagnostik- und Therapiezentrum des Landesklinikums Mauer unter der
Leitung von Frau Univ. Prof. Dr. Halina Baran bestimmt.
2.3. Klinische Untersuchungen
Beurteilung des Therapieerfolges 2.3.1.
Zur Beurteilung des Therapieerfolges wurden folgende Richtskalen bzw. Indices verwendet:
NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale): Diese Meßmethode ist ein Mittel zur
analytischen Beurteilung neurologischer Veränderungen nach einem
Schlaganfallgeschehen. Im Rahmen von 15 Fragen können insgesamt 42 Punkte
vergeben werden (0 Punkte = keine Beeinträchtigung, 3 Punkte = schwere
Beeinträchtigung des Patienten). Abhängig von der erreichten Punktezahl kann auf die
schwere und die Ausdehnung des ischämischen Geschehens geschlossen werden bzw.
kann ein Therapieerfolg gemessen werden. (Anhang 10.1)
Barthel Index: Diese Methode dient zur Beurteilung der Selbstständigkeit bzw.
Pflegebedürftigkeit einer Person. Aktivitäten des täglichen Lebens werden dabei mit 0
bis 15 Punkten beurteilt. Maximal können 100 Punkte erreicht werden (Patient ist in
der Lage selbstständig zu essen, sich fortzubewegen und seine Körperpflege
durchzuführen). (Anhang 10.2)
Modifizierte Ashworth Skala: Beurteilung des Muskeltonus. (0 = kein erhöhter Tonus, 5 =
Erhebliche Erhöhung des Muskeltonus, passive Bewegung ist schwierig). (Anhang
10.3)
Die Beurteilung der Patienten nach der NIHSS erfolgte durch die betreuende Fachärztin;
Barthel- Index Bestimmung erfolgte durch die Ergotherapeutin, beides jeweils vor der ersten
41
und nach der letzten rTMS Behandlung, der Muskeltonus wurde vor und nach jeder rTMS
Anwendung durch die behandelnde Physiotherpeutin beurteilt.
Magnetresonaztomographie (MRT) 2.3.2.
Für den Einsatz der Neuronavigation wurden von den Patienten an einem Toshiba 0.5 T
Magnetresonanztomographen T1 gewichtete 3D Acquisitionen für transversale Schnittbilder
des Gehirnschädels angefertigt. Mit diesen T1-3D Bildern können die Hirnwindungen (Gyri)
und die Liquorräume (Sulci) sowie die weiße Hirnsubstanz gut differenziert werden und der
Gyrus praezentralis (i. e. die motorische Rindenregion) gut detektiert werden. (Abb. 19)
Abb. 19: T1-3D MRT Bilder im Einsatz bei der Neuronavigation (Neurophysiologie,
Landesklinikum Mauer-Amstetten)
Elektroencephalogramm (EEG) 2.3.3.
Um Veränderungen der neuronalen Aktivität während der Therapie mit rTMS zu erfassen
wurde jeweils vor und nach der ersten, fünften und zehnten rTMS Sitzung ein EEG der
Patienten aufgezeichnet. Dabei wurden bipolare Ableitungen nach dem 10-20 Muster digital
erfasst und vom Facharzt beurteilt.
42
Für die Erstellung eines EEG werden Elektroden zur Ableitungen an definierten Stellen des
Schädels angebracht. Um diese Positionen individuell zu finden, wurde von Herbert Jasper
das 10-20 System eingeführt. Dabei werden die Strecken zwischen Nasion und Inion sowie
zwischen den beiden präaurikulären Punkten gemessen und als 100 % definiert. Die ersten
Elektroden setzt man 10 % von den Messpunkten entfernt, dann weitere drei Reihen im
Abstand von je 20 % (Abb. 20).
Abb. 20: EEG-Elektrodenposition nach dem „10-20-Schema“ und Elektrodenfixierung nach
diesem Schema am Patienten (Eigengrafik; Neurophysiologie, Landesklinikum Mauer-
Amstetten)
Die Ableitung der Gehirnströme entspricht der Spannungsmessung zwischen zwei Elektroden
(bipolar). Diese Messung erfolgt zwischen benachbarten Elektroden einmal in sagittaler
Richtung (Abb. 21 a), einmal in frontaler Richtung (Abb. 22 a) und einmal zwischen der
jeweiligen Elektrode und den zusammengeschalteten Elektroden A1 und A2 (an den
präaurikulären Punkten).
Die Frequenz der Spannungsschwankungen gibt die Summation der regionalen elektrischen
Aktivität des Kortex wieder. Eine plötzliche, kurzzeitige Erhöhung der Frequenz und
Amplitude, welche sich in scharfen Wellen und/oder Spikes (Spitzenentladungen) mit
langsamer Nachschwankung (Spike-Wave-Komplex) zeigt, weist auf eine Erhöhung der
neuronalen Aktivität hin. (Abb. 21 b und c, Abb. 22 b und c, Abb. 23 a und b)
43
Abb. 21: EEG: a)sagittales Ableitungsmuster; b)
normale Hirnaktivität; c) erhöhte Aktivität des
Kortex
a
b c
Am
plitu
de (μ
V)
Zeit (s)
44
Abb. 22: EEG: a) frontales Ableitungsmuster; b)
normale Hirnaktivität; c) erhöhte Aktivität des
Kortex
a
b c
Am
plitu
de (μ
V)
Zeit (s)
45
- a b
Abb. 23: EEG: Ableitung gegen A1/A2 a) normale Hirnaktivität; b) erhöhte Aktivität des
Kortex
Am
plitu
de (μ
V)
Zeit (s)
46
2.4. Neuronavigierte rTMS
Die Behandlung der Patienten erfolgte mittels der in Österreich bis dahin einzigartiger
neuronavigierten und hochrepetitiven transkranieller Magnetstimulation (rTMS). Zur
Verfügung stand ein Magstim® Rapid2 Stimulator (The Magstim Company Ltd, UK) (Abb.
24) mit zwei Doppelspulen (Achterspulen), eine davon luftgekühlt (Double 70 mm Alpha
Coil und Double 70 mm Air Cooled Coil, The Magstim Company Ltd, UK). Für die
Neuronavigation wurde die Installation und das Computerprogramm BrainsightTM (Rogue
Research Inc., Canada) verwendet.
Abb. 24: magstim® Rapid 2 Stimulator (Neurophysiologie, Landesklinikum Mauer-
Amstetten)
Jeder Patient erhielt zehn Behandlungen mit rTMS wobei die Lokalisation, die Intensität
sowie die Pulszahl laut Untersuchungsprotokoll und nach Bestimmung der Reizschwelle
individuell angepasst wurde. Allgemeine Einstellungen:
Stimulationsort: Primärer motorischer Kortex der betroffenen Hemisphäre
Stimulationsintensität: 120 % der kortikalen motorischen Reizschwelle der
nichtbetroffenen Hemisphäre in Ruhe (wurde vor jeder Stimulation bestimmt)
Stimulationsfrequenz: 3 Hz
47
Traindauer: 10 Sekunden (entspricht 30 Stimuli per Train)
Anzahl der Trains: zehn
Intervall: 50 Sekunden
Monitoring der motorischen Reizantwort: Musculus abductor pollicis brevis (APB)
beidseits
2.5. Neurochemische Untersuchungen
Von der Kontrollgruppe standen anonymisierte Serumproben zur Verfügung, bei den
Patienten, die mit rTMS therapiert wurden, wurde jeweils vor der ersten, nach der fünften und
nach der zehnten Anwendung Serum gewonnen. Die Proben wurden bis zur Analyse
bei - 40 °C gelagert.
CK und Prolaktin 2.5.1.
CK und Prolaktin wurden mittels Cobas 6000 (Roche Diagnostics GmbH, Österreich)
bestimmt. CK wurde mittels UV-Methode gemessen, Prolaktin mittels Electro-Chemi-
Lumineszenz-Immuno-Assay (ECLIA).
Bestimmung der Tryptophanmetabolite 2.5.2.
2.5.2.1. Probenaufbereitung
Sämtliche Schritte der Probenaufbereitung erfolgten auf Eis bzw. in auf 7 °C gekühlten
Geräten.
200 μl Serum wurden in 1.5 ml Eppendorf-Tubes (Eppendorf AG, Österreich) mit 14μl
50%iger Trichloressigsäure (TCA) versetzt und 30 Sekunden sorgfältig geschüttelt (Vortex-
Genie®2, SI Scientific Industries Inc., USA). Nach einer Einwirkzeit von etwa zwei Minuten
wurden 46 μl Perchlorat (HClO4, 0.6 N) zugefügt und weitere 30 Sekunden geschüttelt. Nach
einer neuerlichen Einwirkzeit von ca. zwei Minuten wurden 600μl Salzsäure (HCl, 0.2N) und
48
schließlich 400 μl destilliertes Wasser zugegeben, dazwischen wurden die Proben 15
Sekunden gut durchmischt.
Anschließend wurden die Proben für zehn Minuten bei 11.700 rpm zentrifugiert (Eppendorf
Centrifuge 5417R, Eppendorf AG, Österreich) um die ausgefällten Proteine abzutrennen.
Zur Bestimmung von L-TRP, L-KYN, ANA, 3-OH-ANA und 3-OH-KYN wurden 240μl des
Überstandes in Filtertubes (Microcon® YM-10, Merck Millipore KGaA, Deutschland)
überführt und für 30 Minuten mit 11.700 rpm zentrifugiert. 200 μl des Filtrates wurden in
Mikroeinsätze (ND8 für Vails, VWR International, Österreich) pipettiert und davon 50 μl ins
HPLC-System injiziert.
KYNA wurde aus dem Überstand mittels Kationenaustauschersäulen (DOWEX® 50WX4,
200-400 mesh, H Form, SUPELCO, USA) extrahiert. Hierfür wurden Pasteurpipetten mit
200 μl gewaschener DOWEX-Lösung (1:4) befüllt, die Säulen anschließend mit 1 ml 0.1N
HCl equilibriert und danach mit 800 μl Probenüberstand beladen. Anschließend wurde mit je
1 ml 0.1N HCl und destilliertem Wasser gewaschen und KYNA schließlich mit 2 ml
destilliertem Wasser eluiert. Das Eluat wurde sorgfältig geschüttelt und vier Minuten bei
3.000 rpm zentrifugiert (Labofuge® 200, Heraeus Holding GmbH, Deutschland).
Anschließend wurden 200 μl des Eluats in Mikroeinsätze überführt und davon 50 μl im
HPLC-System analysiert.
2.5.2.2. High-Performance-Liquid-Chromatography (HPLC)-Analysen
2.5.2.2.1. Bestimmung von L-TRP, L-KYN, ANA, 3-OH-KYN und 3-OH-ANA
System: (Abb. 25)
Degaser (DEGASYS DG-2410, Buck Scientific, USA)
Pumpe (HITACHI L-7100, Merck Hitachi LaChrome, UK)
Autosampler mit Samplecooler (HITACHI L-7200, Merck Hitachi LaChrome, UK)
UV-Detektor (HITACHI L-7400, Merck Hitachi LaChrome, UK)
Fluoreszenz-Detektor (HITACHI L-7485, Merck Hitachi LaChrome, UK)
Integrator (HITACHI D-7500, Merck Hitachi LaChrome, UK)
49
Abb. 25: HPLC-System zur Bestimmung der Tryptophanmetabolite (Karl-Landsteiner-
Institut, Mauer)
Stationäre Phase:
In diesem System wurde eine Umkehrphasen-Säule mit Octadecyl Seitenketten auf
monolithischen endgekappten Silicatträgern verwendet (Chromolith® Performance
HPLC Column RP 18e 100-4.6 mm, Merck Chemicals und Life Science GesmbH,
Österreich).
Mobile Phase:
Als mobile Phase wurde ein Puffer bestehend aus Natriumhydrogenphosphat
(Na2HPO4 * 2 H2O, 7 mM), Natriumacetat (CH3COONa, 7 mM), Ammoniumacetat
(CH3COONH4, 42 mM), Natriumdisulfit (Na2S2O5, 74 μM) und Oktansulfonsäure
(C8H17O3SNa, 1.9 mM), welcher auf einen pH-Wert von 4.4 eingestellt wurde,
verwendet. Anschließend wurde der Puffer zweimal durch hydrophile Polypropylen-
Membranfilter (0.45 μm und 0.2 μm) filtriert (GH Polypro, PALL Life Science,
Austria Filter GmbH, Österreich) und vor Verwendung im HPLC-System im
Ultraschallbad (Ultrasonic bath, MERCK eurolab, Deutschland) degasiert.
50
Geräteeinstellungen:
L-TRP, ANA und 3-OH-ANA wurden mittels Fluoreszenzdetektor mit einer
Anregungswellenlänge von 299 nm und einer Emmissionswellenlänge von 420 nm
detektiert. Der Nachweis von L-KYN und 3-OH-KYN erfolgte mit Hilfe des UV-
Detektors bei einer Wellenlänge von 366 nm. Die Durchflussrate betrug 0.9 ml/min.
Standardzusammensetzung:
Aus 50 mM, tiefgefrorenen und bei -40°C gelagerten Stammlösungen wurde folgende
Standardmischung hergestellt: L-TRP (2 mM), L-KYN (150 μM), 3-OH-KYN
(75 μM), KYNA (50 μM), 3-OH-ANA (10 μM) und ANA (1 μM) gelöst in 0.1 N
HCl. Um Konzentrationsunterschiede auszuschließen, wurde jede neu angefertigte
Standardlösung analysiert und mit der vorhergehenden verglichen. Anschließend
wurde die Standardlösung in aliquote Teile aufgeteilt und bis zur Verwendung
bei -40 °C gelagert. Vor der Applikation auf das HPLC-System wurde die Mischung
nochmals 1 : 2000 bzw. 1 : 4000 in 0.1 N HCl verdünnt (externer Standard) bzw. als
interner Standard in der Verdünnung 1 : 2000 Serum zugesetzt. In Abbildung 26 sind
die Chromatogramme des externen Standards in der Verdünnung 1 : 2000 im
Fluoreszenz- und UV-Detektor dargestellt.
51
Abb. 26: Chromatogramme des Metaboliten-Standards (Verdünnung 1 : 2000) im
Fluoreszenz- und UV-Detektor; 3OHANA : 3-Hydroxy-Anthranilsäure, ANA:
Anthranilsäure, TRP: L-Tryptophan, 3OHKYN: 3-Hydroxy-Kynurenin, LKYN: L-
Kynurenin, die Werte in Klammern geben die Konzentration der Substanzen im Standard in
Femtomol an.
rela
tive
Inte
nsiä
t
Retentionszeit (min)
52
Berechnung der Konzentrationen:
Die Metabolitenkonzentrationen wurde nach folgender Formel berechnet:
c (Probe) = c (Standard) * h (Probe) / h (Standard) / f
wobei:
c (Probe) Konzentration der Substanz x in 1 μl Serum
c (Standard) Konzentration der Substanz x in 50 μl Standard
h (Probe) Peakhöhe der Substanz x in 1 μl Serum
h (Standard) Peakhöhe der Substanz x in 50 μl Standard
f Faktor zur Umrechnung der analysierten Menge Serum auf 1 μl
2.5.2.2.2. Bestimmung von KYNA
System: (Abb. 26)
Pumpe (HITACHI L-2130, Merck Hitachi LaChrome, UK)
Autosampler (HITACHI L-2200, Merck Hitachi LaChrome, UK)
Säulenofen (HITACHI L-2300, Merck Hitachi LaChrome, UK)
Fluoreszenz-Detektor (HITACHI L-2485, Merck Hitachi LaChrome, UK)
Integrationssoftware (EZChrom Elite, Merck Hitachi LaChrome, UK)
53
Abb. 27: HPLC-System zur Bestimmung von KYNA (Karl-Landsteiner-Institut, Mauer)
Stationäre Phase:
In diesem System kam ebenfalls eine Umkehrphasen-Säule mit Octadecyl Seitenketten
allerdings auf sphärischen endgecappten Silicatträgern zum Einsatz (Hibar®
Fertigsäule RT 125-4,6 LiChrospher 100 RP 18e (12 μm), Hibar Systems Europe
GmbH, Deutschland).
Mobile Phase:
Der hier verwendete Puffer bestand aus Zinkacetat dihydrat ((C2H3O2)2Zn * 2 H2O,
300 mM), Natriumacetat (CH3COONa, 80 mM) und Acetonitril (9 %). Der pH-Wert
wurde auf 6.15 eingestellt. Auch dieser Puffer wurde vor Verwendung zweimal
filtriert (0.45 μm und 0.2 μm) sowie mittels Ultraschallbad degasiert.
Geräteeinstellungen:
Die Bestimmung von KYNA erfolgte mittels Fluoreszenzdetektor mit einer
Anregungswellenlänge von 340 nm und einer Emissionswellenlänge von 398 nm bei
einer Durchflussgeschwindigkeit von 0.7 ml/min.
54
Standardzusammensetzung:
Der KYNA-Standard wurde hergestellt und bei -40 °C gelagert, wobei die Aliquote
eine KYNA-Konzentration von 1 μM enthielten. Der externe Standard wurde in
0.025 N HCl verdünnt. Abbildung 28 zeigt das Chromatogramm des externen KYNA-
Standards in der Verdünnung 1 : 2000.
Abb. 28: Chromatogramm des Kynurensäure (KYNA)-Standards (Verdünnung 1 :2000)
Berechnung der Konzentrationen:
Die Serumkonzentration von KYNA wurde nach folgender Formel berechnet:
c (Probe) = c (Standard) * h (Probe) / h (Standard) / f * RF
wobei:
c (Probe) Konzentration der Substanz x in 1 μl Serum
c (Standard) Konzentration der Substanz x in 50 μl Standard
h (Probe) Peakhöhe der Substanz x in 1 μl Serum
h (Standard) Peakhöhe der Substanz x in 50 μl Standard
f Faktor zur Umrechnung der analysierten Menge Serum auf 1 μl
RF Recovery-Faktor
Retentionszeit (min)
55
2.6. Statistische Auswertung
Die Analyse der Tryptophanmetabolite erfolgte in Doppelansätzen, aus deren Ergebnissen das
arithmetische Mittel berechnet wurde. Zur Kontrolle wurden gleichzeitig externe und interne
Standards gemessen.
Die Ergebnisse wurden mittels Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) und Student’s t-Test
analysiert.
In den Graphiken dargestellte Werte sind Mittelwerte ± SEM (Standard error of the mean).
Die statistische Signifikanz wurde mit *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01 und ***P ≤ 0.001 definiert.
56
3. Ergebnisse
3.1. Einfluss der rTMS auf den Therapieerfolg bei Patienten nach einem
Schlaganfall
NIHSS 3.1.1.
Die Patienten wurden vor der ersten sowie nach der zehnten rTMS-Anwendung nach der
NIHSS beurteilt. Vor der Behandlung betrug der Score zwischen ein und zwölf Punkte
(Mittelwert 4.18 ± 0.39 Punkte), nach der Therapie zwischen null und acht Punkte (Mittelwert
2.97 ± 0.38 Punkte). Die meisten Studienteilnehmer zeigten eine Verbesserung um ein bis
vier Punkte (Mittelwert 1.75 ± 0.18 Punkte), neun Teilnehmer zeigten keine Veränderung, bei
einem Patienten kam es zu einer Verschlechterung um einen Punkt. (Abb. 29)
Statistisch gesehen kam es durch die Behandlung der Patienten zu einer signifikanten
Verbesserung des Krankheitsbildes (Student’s- t- Test, gepaart, nach 10.rTMS vs. vor 1.
rTMS: *P = 0.0291).
Abb. 29: NIHSS-Werte vor und nach der
rTMS Behandlung. Die dargestellten Punkte
entsprechen dem Score vor der ersten (graue
Rauten) bzw. nach der zehnten (schwarze
Punkte) rTMS Behandlung. Je Patient ist
entlang der x-Achse ein Punktepaar
eingetragen.
57
Barthel – Index 3.1.2.
Die Studienteilnehmer zeigten vor der rTMS Behandlung einen Wert von 15 bis 100
(Mittelwert 58.48 ± 4.85), nach der Therapie einen Wert von 35 bis 100 (Mittelwert 74.38 ±
3.95). Insgesamt wurde eine Verbesserung von null bis 60 Punkten (Mittelwert 16.56 ± 3.23)
beobachtet, statistisch war die Verbesserung hoch signifikant (Student’s- t- Test, gepaart,
nach 10.rTMS vs. vor 1. rTMS :** P = 0.0139).
Abb. 30: Werte des Barthel-Index vor und
nach der rTMS Behandlung. Die
dargestellten Punkte entsprechen dem
Score vor der ersten bzw. nach der
zehnten rTMS Behandlung. Je Patient ist
ein Punktepaar entlang der x-Achse
eingetragen.
Modifizierte Ashworth Skala 3.1.3.
Vor und nach jeder rTMS Sitzung wurde der Tonus der Patienten nach der modifizierten
Ashworthskala beurteilt. Dabei zeigte sich, dass es bei Patienten mit erhöhtem Muskeltonus,
durch die rTMS Applikation mehrheitlich zu einer Erniedrigung des Tonus kommt (von 1.6 ±
58
0.2 auf 1.4 ± 0.2). Die Veränderungen waren jedoch nicht statistisch signifikant (Student’s- t-
Test, gepaart, nach vs. vor der rTMS: P = 0.4604).
Abb. 31: Veränderungen im Tonus vor und
nach der rTMS Behandlung. Dargestellt sind
(entlang der x-Achse) die paarigen Werte von
Patienten mit erhöhtem Tonus vor und nach
der rTMS Applikation.
3.2. Einfluss der rTMS auf die neuronale Aktivität
Bei den EEG-Untersuchungen zeigte sich, dass die rTMS bei 9 der 45 Patienten zu einer
deutlichen Erhöhung der neuronalen Aktivität (Hinweis für eine erhöhte Anfallsbereitschaft)
führte. Aufgrund der Richtlinien der Konsensuskonferenz wurden diese Personen nicht weiter
mit rTMS therapiert. Die übrigen Patienten zeigten bei visueller Auswertung keine EEG
Veränderungen.
59
3.3. Einfluss der rTMS auf die Creatin-Kinase
Die CK-Konzentrationen aller Patientenproben lagen im unteren Bereich der Norm. Es
konnten keine altersabhängigen Unterschiede festgestellt werden. (Abb. 32)
Im Verlauf der Magnetstimulationsbehandlung kam es weder bei Frauen noch bei Männern zu
statistisch signifikanten Veränderungen der CK- Konzentrationen. (Abb. 32)
a b
Abb. 32: Änderungen der CK- Konzentration im Serum bei Frauen (a) und Männern (b) im
Verlauf der rTMS Behandlung. Die dargestellten Säulen entsprechen dem Mittelwert ± SEM.
Vor 1., nach 5., nach 10. bezieht sich auf die rTMS Applikationen, alle: alle Patienten dieser
Gruppe (Frauen (f): n = 6, Männer (m): n = 28); < 71 Jahre: alle Patienten dieser Gruppe im
Alter von 52 – 70 Jahre (f: n = 2, m: n = 11); 71+: alle Patienten dieser Gruppe im Alter von
71 – 89 Jahre (f: n = 4, m: n = 17)
60
Zwischen den Gruppen gab es weder bei Frauen noch bei Männern statistisch signifikante
Unterschiede (ANOVA einfaktorielle Varianzanalyse: Frauen: F = 0.6694, P = 0.5266;
Männer: F = 0.1438, P = 0.8662).
3.4. Veränderungen der Prolaktinwerte während der rTMS Therapie
Die Prolaktinkonzentration im Serum lag bei allen Patienten im mittleren Normbereich.
Altersabhängig kam es bei Männern zu einem signifikanten Anstieg (F- Test bzw. Student’s-
t- Test, Patienten < 71 Jahre vs. Patienten 71+ Jahre: F = 0.7315, ***P = 0.0005), bei Frauen
zu einer deutlichen aber nicht statistisch signifikanten Abnahme der Konzentration (F- Test
bzw. Student’s- t- Test, Patienten < 71 Jahre vs. Patienten 71+ Jahre: F = 0.1815, P = 0.0659).
Die rTMS –Therapie zeigte bei allen Männern und den Frauen der Gruppe 71+ Jahre keinen
Einfluss auf die Prolaktinkonzentration im Serum, bei Frauen der Gruppe < 71 Jahre kam es
jedoch während der Therapie zu einem signifikanten Abfall der Prolaktinkonzentration
(Student’s- t- Test, gepaart, vor 1. rTMS vs. nach 10.rTMS: *P = 0.0260). (Abb. 33 und 34)
Abb. 33: Änderungen der Prolaktin-
Konzentration im Serum bei Frauen im Verlauf
der rTMS Behandlung. Die dargestellten Säulen
entsprechen dem Mittelwert ± SEM. Vor
1.rTMS, nach 5.rTMS, nach 10. rTMS bezieht
sich auf die rTMS Applikationen; alle: alle
Patienten dieser Gruppe (n = 6); < 71 Jahre: alle
Patienten dieser Gruppe im Alter von 52 – 70
Jahre (n = 2); 71+: alle Patienten dieser Gruppe
im Alter von 71 – 89 Jahre (n = 4); * P ≤ 0.05
(nach 10. vs. vor 1. rTMS Behandlung)
61
Abb. 34: Änderungen der Prolaktin-
Konzentration im Serum bei Männern im
Verlauf der rTMS Behandlung. Die
dargestellten Säulen entsprechen dem
Mittelwert ± SEM. Vor 1.rTMS, nach 5. rTMS,
nach 10. rTMS bezieht sich auf die rTMS
Applikationen; alle: alle Patienten dieser
Gruppe (n = 28); < 71 Jahre: alle Patienten
dieser Gruppe im Alter von 52 – 70 Jahre (n =
11); 71+: alle Patienten dieser Gruppe im Alter
von 71 – 89 Jahre (n = 17), a* P ≤ 0.05 (71+ vs.
<71)
3.5. Auswirkung der rTMS Behandlung auf den Tryptophanmetabolismus
bei Patienten nach einem Schlaganfall
Im Zuge dieser Studie wurden die Konzentrationen folgender Substanzen des
Kynureninweges des Tryptophanmetabolismus im Serum gemessen: L-TRP, L-KYN, ANA,
KYNA.
Die Konzentrationen von 3-OH-KYN und 3-OH-ANA lagen bei allen Proben unter dem mit
unserem System messbaren Bereich.
62
Vergleich der Tryptophanmetabolitenkonzentration bei Schlaganfallpatienten 3.5.1.
vor Beginn der rTMS Therapie mit der Kontrollgruppe
Im Vergleich zur Kontrollgruppe ist in der Schlaganfallgruppe vor der ersten rTMS
Behandlung L-TRP leicht, jedoch nicht statistisch signifikant erhöht. Die Metabolite L-KYN,
ANA und KYNA sind allerdings statistisch signifikant erhöht. (F- Test bzw. Student’s- t-
Test, rTMS vs. KO: L-TRP: F = 0.0001, P = 0.7014; L-KYN: F = 0.7263, *P = 0.0147; ANA:
F = 0.0017, ***P = 0.0004; KYNA: F = 0.0001, ***P < 0.001). (Abb. 35)
Abb. 35: Vergleich der
Metabolitenkonzentrationen
im Serum der Schlaganfall-
patienten-Gruppe vor der
rTMS Stimulation (vor
1.rTMS, n = 33) mit den
Werten der Kontrollgruppe
(KO, n = 6). Die dargestellten
Säulen entsprechen dem
Mittelwert ± SEM. * P ≤ 0.05,
** P ≤ 0.01,*** P ≤ 0.001
63
Änderungen der L-TRP-Konzentration 3.5.2.
Die L-TRP- Konzentration im Serum der Schlaganfallpatienten blieb während der
Behandlung mit rTMS annähernd unverändert (Student’s- t- Test, gepaart, vs. vor 1. rTMS:
nach 5. rTMS: P = 0.5008; nach 10. rTMS: P = 0.6327). (Abb. 36)
Abb. 36: Änderung der L-TRP- Konzentration im Serum der Schlaganfallpatienten im
Verlauf der Behandlung mit rTMS. Die dargestellten Säulen entsprechen dem Mittelwert ±
SEM.
Zwischen den Werten der drei Messzeitpunkte gab es keine statistischen Unterschiede
(ANOVA einfaktorielle Varianzanalyse: F = 0.1469, P = 0.8635).
64
Änderungen der L-KYN-Konzentration 3.5.3.
Die L-KYN-Konzentration im Serum der Schlaganfallpatienten nahm im Verlauf der
Behandlung mit rTMS signifikant zu (Student’s- t- Test, gepaart, vs. vor 1. rTMS: nach 5.
rTMS: P = 0.7913; nach 10. rTMS: *P = 0.0381). (Abb. 37)
Abb. 37: Änderung der L-KYN- Konzentration im Serum der Schlaganfallpatienten im
Verlauf der Behandlung mit rTMS. Die dargestellten Säulen entsprechen dem Mittelwert ±
SEM. *P ≤ 0.05 (im Vergleich zu vor 1.rTMS)
Die L-KYN- Konzentrationen der drei Messzeitpunkte zeigten zueinander keine statistischen
Unterschiede (ANOVA einfaktorielle Varianzanalyse: F = 0.5571, P = 0.5747).
65
Änderungen der ANA-Konzentration 3.5.4.
Im Verlauf der Behandlung mit rTMS nahm die ANA-Konzentration im Serum der
Schlaganfallpatienten zu, erreichte aber die statistische Signifikanz nicht (Student’s- t- Test,
gepaart, vs. vor 1. rTMS: nach 5. rTMS: P = 0.1864; nach 10. rTMS: P = 0.0551). (Abb. 38)
Abb. 38: Änderung der ANA- Konzentration im Serum der Schlaganfallpatienten im Verlauf
der Behandlung mit rTMS. Die dargestellten Säulen entsprechen dem Mittelwert ± SEM.
Bezüglich der drei Messzeitpunkte gab es zwischen den Konzentrationen keine statistischen
Unterschiede (ANOVA einfaktorielle Varianzanalyse: F = 0.1238, P = 0.8837).
66
Änderungen der KYNA-Konzentration 3.5.5.
Während der Behandlung mit rTMS blieb die KYNA- Konzentration im Serum der
Schlaganfallpatienten annähernd unverändert (Student’s- t- Test, gepaart, vs. vor 1. rTMS:
nach 5. rTMS: P = 0.9241; nach 10. rTMS: P = 0.9494). (Abb. 39)
Abb. 39: Änderung der KYNA- Konzentration im Serum der Schlaganfallpatienten im
Verlauf der Behandlung mit rTMS. Die dargestellten Säulen entsprechen dem Mittelwert ±
SEM.
Zwischen den Werten der drei Messzeitpunkte gab es keine statistischen Unterschiede
(ANOVA einfaktorielle Varianzanalyse: F = 0.0184, P = 0.9818).
67
Veränderungen der Verhältnisse der Metabolite im Serum der 3.5.6.
Schlaganfallpatienten im Verlauf der rTMS- Therapie
Das Verhältnis L-KYN/L-TRP stieg im Verlauf der rTMS-Therapie an, zwischen der 5. und
10. Applikation sogar signifikant (Student’s- t- Test, gepaart, vs. vor 1. rTMS: nach 5. rTMS:
P = 0.3940; nach 10. rTMS: P = 0.0605; 10. rTMS vs. 5.rTMS: *P = 0.0353). (Abb. 40)
Abb. 40: Veränderung des Verhältnisses L-KYN/L-TRP im Serum der Schlaganfallpatienten
während der rTMS Therapie. Die dargestellten Säulen entsprechen dem Mittelwert ± SEM.
a* P ≤ 0.05 (nach 10.rTMS vs. nach 5.rTMS)
Bei den Verhältnissen ANA/L-KYN und KYNA/L-KYN gab es keine statistisch signifikanten
Veränderungen (Student’s- t- Test, gepaart, nach 10.rTMS vs. vor 1. rTMS: ANA/L-KYN: P
= 0.7870; KYNA/L-KYN: P = 0.2449). (Abb. 41)
68
a
b
Abb. 41: Veränderung der Verhältnisse ANA/L-KYN (a) und KYNA/L-KYN (b) im Serum
der Schlaganfallpatienten während der rTMS Therapie. Die dargestellten Säulen entsprechen
dem Mittelwert ± SEM.
Im Verhältnis ANA/KYNA kam es im Verlauf der rTMS Therapie jedoch zu einem statistisch
signifikanten Anstieg (Student’s- t- Test, gepaart, nach 10.rTMS vs. vor 1. rTMS: P =
0.0518). (Abb. 42)
69
Abb. 42: Veränderung des Verhältnisses ANA/L-KYN im Serum der Schlaganfallpatienten
während der rTMS Therapie. Die dargestellten Säulen entsprechen dem Mittelwert ± SEM. *
P ≤ 0.05 (nach 10.rTMS vs. vor 1.rTMS)
Zwischen den Gruppen zeigten sich bei keiner Verhältnisrechnung signifikante Unterschiede
(ANOVA einfaktorielle Varianzanalyse: L-KYN/TRP: F = 0.4263, P = 0.6541; ANA/L-
KYN: F = 0.015, P = 0.9852; KYNA/L-KYN: F = 0.1281, P = 0.8799; ANA/KYNA: F =
0.1853, P = 0.8311).
70
4. Diskussion
Die EEG Untersuchungen vor bzw. zwischen den Behandlungen mit repetitiver
transkranieller Magnetstimulation (rTMS) zeigten bei 9 von insgesamt 45 Patienten eine
Erhöhung der neuronalen Aktivität, welche als Hinweis für eine erhöhte cerebrale
Anfallsbereitschaft gewertet werden. Diese Patienten wurden entsprechend der Richtlinien der
Ethikkommission nicht weiter mit rTMS therapiert. Aufgrund dieses rigorosen Ausschlusses
wurden auch keine suspekten, die Normwerte überschreitenden Creatin-Kinase (CK)- und
Prolaktinwerte während und nach der rTMS Therapie registriert und klinisch wurden keine
Epilepsie adäquaten Phänomene bei den untersuchten Patienten beobachtet. Auch berichteten
die Patienten, welche mit rTMS behandelt wurden, über keine länger andauernden
Missempfindungen.
Die Patienten aus unserem Schlaganfallkollektiv profitierten durch 10 konsekutiv
durchgeführte rTMS Behandlungen innerhalb des Zeitraumes von zwei Wochen, was sich in
einer signifikanten Verbesserung der Werte in der National Institute of Health Stroke Skale
(NIHSS) und im Barthel Index nach der 10 Behandlung zeigte. Keine signifikante Besserung,
aber einen Trend zur Besserung zeigen die Untersuchungen nach der modifizierten Ashworh
Scale. Interessanterweise zeigten die Patienten bei ergotherapeutischen Übungen, wenn
unmittelbar nach rTMS angewandt, die besten Ergebnisse bezüglich der Fingerfertigkeit.
(Berger 2011) Diese Beobachtung spricht ebenso für den von uns nachgewiesenen
therapeutischen Effekt der rTMS, wenngleich eine Untersuchung mit einer Scham-Gruppe die
Effektivität der rTMS Methode bestärken könnte. Der von uns bestätigte positive Einfluss der
rTMS auf die motorischen Fähigkeiten der Patienten wurde auch von Pinter und Brainin 2013
nachgewiesen.
Die in dieser Studie gemessenen Konzentrationen der L-Tryptophan (L-TRP)-Metabolite bei
der Kontrollgruppe stimmen mit anderen Studien überein. (Krstulovic et al. 1977, Badawy
und Morgan 2010, Fukushima et al. 2014)
71
In Serum kommt es nach einem Schlaganfall bei allen Metaboliten, besonders bei
Anthranilsäure (ANA) und Kynurensäure (KYNA), zu einem Anstieg der Konzentrationen.
Ähnliche Veränderungen wurden von Darlington et al. 2007 beschrieben. Berücksichtigt man,
dass KYNA als Antagonist an den exzitatorischen glutamatergen Aminosäurerezeptoren
(Heyes et al. 1994) wirkt, dann könnte diese KYNA Erhöhung die Inzidenz von epileptischen
Anfällen möglicherweise modifizieren.
Die Erhöhung der KYNA- Konzentration bei Schlaganfallpatienten könnte auch mit einer
motorischen und kognitiven Beeinträchtigung, die bei Patienten nach einem Schlaganfall
überwiegend vorliegt, in Zusammenhang stehen. So zeigte eine Studien zu stochastischer
Resonanztherapie, dass im Gegensatz dazu verstärkte körperliche Aktivität zu einem
Absinken der KYNA Konzentration im Serum führt. (Kepplinger et al. 2011).
Während der Therapie mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation kommt es zu einer
signifikanten Erhöhung der L-Kynurenin (L-KYN)- und der ANA-Konzentration, die L-TRP-
und KYNA- Konzentrationen werden moderat beeinflusst, wobei die L-KYN/L-TRP Ratio
und ANA/KYNA Ratio jeweils signifikant nach der 10. rTMS erhöht ist. Es stellt sich die
Frage, ob diese Veränderungen des Tryptophanmetabolismus mit der beobachteten klinischen
Verbesserung in Zusammenhang stehen. Der unmittelbare positive Einfluss der rTMS auf die
Performance wurde bei Schlaganfallpatienten beschrieben (Berger 2011) und diese
Verbesserung könnte in Zusammenhang mit den neurochemischen Änderungen stehen.
Andererseits wurde eine Erhöhung der neuronalen Aktivität durch rTMS postuliert (Dhuna et
al. 1991, Pascual-Leone et al. 1993, Classen et al. 1995), welche zur klinischen Verbesserung
beitragen könnte.
Die Beobachtungen die in Bezug auf CK und Prolaktin gemacht wurden, decken sich mit
bereits publizierten. Mit zunehmendem Alter zeigen Männer niedrige CK Konzentrationen,
wo hingegen bei Frauen nach der Menopause es wieder zu einem leichten Anstieg der
Konzentration kommt. (Steinhagen-Thiessen und Hilz 1976, Bundey et al. 1979) Bei
Prolaktin kommt es bei Männern mit zunehmendem Alter zu einem Anstieg der
Konzentration, bei Frauen zu einem Abfall, was ebenso die Sex-Konvergenz im Alter
72
widerspiegelt. (Vekemans und Robyn 1975, Sawin et al. 1989). Welche Bedeutung die
Reduktion von Prolaktin bei Frauen unter 70 Jahren aufgrund der Behandlung mit rTMS
haben könnte, müsste in weiteren Studien untersucht werden.
Das breite Anwendungsinteresse der rTMS im humanmedizinischen Bereich und die daraus
resultierenden Probleme und Fragestellungen können durch Untersuchung der rTMS an
Tiermodellen im veterinärmedizinischen Bereich einer Klärung zugeführt werden.
Insbesondere könnten Untersuchungen des Gehirns und des Liquors bei Versuchstieren vor
bzw. nach rTMS weitere Aufschlüsse und Erkenntnisse über
Tryptophanmetabolismusänderungen erbringen.
Mit der Humanisierung und Kommerzialisierung der Veterinärmedizin wäre es auch denkbar,
dass Tierrehabilitation durch rTMS positiv unterstützt wird.
73
5. Zusammenfassung
In dieser Studie wurde der Einfluss der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS)
auf die Symptomatik von Schlaganfallpatienten und auf neurochemische Parameter wie
Creatin-Kinase (CK) und Prolaktin sowie auf die Konzentration Tryptophanmetabolite im
Serum untersucht.
Die Patienten, die vor mehr als sechs Monaten einen Schlaganfall erlitten hatten, wurden
innerhalb von zwei Wochen zehn Mal mittels neuronavigierter rTMS behandelt. Der
Therapieerfolg wurde mittels National Institute of Health Stroke Skale (NHISS), Barthel-
Index und modifizierter Ashworth Skala beurteilt. Vor der ersten sowie nach der fünften und
nach der zehnten Behandlung wurden Blutproben abgenommen und die Serumkonzentration
von CK und Prolaktin gemessen sowie die Konzentrationen von L-Tryptophan (L-TRP) und
dessen Metabolite L-Kynurenin (L-KYN), Anthranilsäure (ANA) und Kynurensäure (KYNA)
mittels HPLC bestimmt und mit den Konzentrationen einer Kontrollgruppe verglichen. Die
statistische Signifikanz (ANOVA, Student’s t-Test) wurde mit P ≤ 0.05 definiert.
Bezüglich des Therapieerfolges zeigt die Anwendung der rTMS eine signifikante
Verbesserung der motorischen Fähigkeit der Patienten. CK bleibt durch die rTMS
Behandlung unbeeinflusst, ebenso Prolaktin bei Männern. Bei Frauen unter 70 Jahren kommt
es jedoch durch die Therapie zu einer deutlichen Abnahme des Prolaktins im Serum (nach 10.
rTMS Anwendung 55 % der Konzentration vor der 1.rTMS, P = 0.0260).
Bei den neurochemischen Untersuchungen zeigte sich, dass es bei L-TRP und KYNA zu
keinen Veränderungen der Serumkonzentrationen kommt (nach 10. rTMS vs. vor 1.rTMS: L-
TRP: 98 %, P = 0.6327; KYNA: 101 %, P = 0.9494). L-KYN und ANA steigen bei der
Behandlung mit rTMS zum Teil signifikant an (nach 10. rTMS vs. vor 1.rTMS: L-KYN:
107 %, P = 0,0382; ANA: 110 %, P = 0.0551). Das Verhältnis L-KYN/L-TRP steigt im
Verlauf der Behandlung signifikant an (nach 10. rTMS vs. nach 5.rTMS: 106 %, P = 0.0353),
ebenso das Verhältnis ANA/KYNA (nach 10. rTMS vs. vor 1.rTMS: 119 %, P = 0.0518),
während die Verhältnisse ANA/L-KYN und KYNA/L-KYN unverändert (nach 10. rTMS vs.
vor 1.rTMS: ANA/L-KYN: 100 %, P = 0.7870; KYNA/L-KYN: 96 %, P = 0.2449).
74
Diese Ergebnisse zeigen, dass der Einsatz der rTMS in der Rehabilitation nach einem
Schlaganfall eine signifikante Besserung für Patienten bringt. Nach rTMS werden
motorischen Fähigkeiten verbessert und in einigen Fällen die Spastik reduziert. Im Serum
wurden signifikante Änderungen des Tryptophanmetabolismus nach rTMS nachgewiesen.
Diese chemischen Änderungen können in Zusammenhang mit den therapeutischen
Verbesserungen durch rTMS stehen, weitere Studien von großem Interesse sind.
6.
75
6. Summary
In this study the influence of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) during
stroke rehabilitation on therapeutic effects, neurochemical changes (creatine-kinase (CK) and
prolactin) and on L-tryptophan (L-TRP)- metabolism in serum of stroke patients was
evaluated.
Patients more than six month after stroke were stimulated ten times with rTMS during two
weeks. The therapeutic effects were measured by National Institute of Health Stroke Skale
(NIHSS), Barthel- index and modified Ashworth scale. Before the first, after the fifth and
after the tenth rTMS application serum samples were collected and concentrations of CK and
prolactine were analysed. Furthermore, L-TRP and its metabolites L-kynurenine (L-KYN),
anthranilic acid (ANA) and kynurenic acid (KYNA) were analysed using HPLC method and
compared with control. The level of significance (ANOVA, student’s t-test) was set at P ≤
0.05.
A significant enhancement of motor performance and a reduction of spasticity could be
observed after rTMS.
CK is not altered due to rTMS, as well as prolactin in male patients. At women younger the
70 years, prolactin in serum decreases during rTMS therapy (after 10th rTMS application
55 % of concentration before 1st rTMS, P = 0.0260).
According to neurochemical evaluation, L-TRP- and KYNA-concentrations were moderatly
altered in serum due to rTMS therapy (after 10th rTMS vs. before 1st rTMS: L-TRP: 98 %, P =
0.6327; KYNA: 101 %, P = 0.9494), L-KYN and ANA rise significant (after 10th rTMS vs.
before 1st rTMS: L-KYN: 107 %, P = 0.0382; ANA: 110 %, P = 0.0551). The ratio L-KYN/L-
TRP rises significantly (after 10th rTMS vs. after 5th rTMS: 106 %, P = 0353), as well as
ANA/KYNA (after 10th rTMS vs. before 1st rTMS: 119 %, P = 0.0518). ANA/L-KYN and
KYNA/L-KYN are not affected by rTMS (after 10th rTMS vs. before 1st rTMS: ANA/L-
KYN: 100 %, P = 0.7870; KYNA/L-KYN: 96 %, P = 0.2449).
76
These results demonstrate that rTMS application during stroke rehabilitation increases motor
performance and reduces spasticity. On the other hand neurochemistry in serum is altered. It
is questionable if there are correlations between revealed chemistry changes and therapeutic
outcome. This will be a matter of particular interest in further studies.
77
7. Abkürzungsverzeichnis
ADP Adenonsindiphosphat
ANA Anthranilsäure
ANOVA analysis of variance, Varianzanalyse
APB Musculus abductor pollicis brevis
ATP Adenosintriphosphat
B Flussdichte
c Konzentration
(C2H3O2)2Zn * 2 H2O Zinkacetat dihydrat
C8H17NaO3S Oktansulfonsäure
CH3COONa Natriumacetat
CH3COONH4 Ammoniumacetat
CK Creatin-Kinase
CPK Creatinphosphokinase
DLPFC dorsolateraler präfrontaler Kortex
f Umrechnungsfaktor
GABA Gamma-Amino-Buttersäure
H Feldstärke
HCl Salzsäure
HClO4 Perchlorat
HPLC High-Performance-Liquid-Chromatography,
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
I elektrische Stromstärke
KAT Kynurenin-Aminotransferase
KYNA Kynurensäure
L-KYN L-Kynurenin
L-TRP L-Tryptophan
μ0 Magnetische Feldkonstante (= 1.257x10-6 Vs/Am)
MRT Magnetresonanztomographie
78
MW Mittelwert
Na2HPO4 * 2 H2O Natriumhydrogenphosphat
Na2S2O5 Natriumdisulfit
NAD+ Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid
NIHSS National Institute of Health Stroke Scale
NINDS National Institute of Neurological Disorders and Stroke
NMDA N-methyl-D-Aspartat
ɸ magnetischer Fluss
PCI Physical Cost Index
PRH Prolaktin- Releasing- Hormon
3- OH-ANA 3-Hydroxy-Anthranilsäure
3- OH-KYN 3-Hydroxy-Kynurenin
QUIN Chinolinsäure
r Radius
RF Recovery Factor
RMT resting motor threshold, kortikale motorische Reizschwelle in
Ruhe
RP Reverse Phase, Umkehrphase
rpm revolutions per minute, Umdrehungen pro Minute
rTMS repetitive transkranielle Magnetstimulation
SD Standardabweichung
SEM standard error of the mean, Standardfehler der Mittelwerte
TCA Trichloressigsäure
TES transkranielle elektrische Stimulation
TMS transkranielle Magnetstimulation
TRH Thyreoliberin
TUG Timed Up and Go Test
UV Ultraviolettes Licht
VIP vasoaktives intestinales Peptid
ZNS Zentralnervensystem
79
Verwendete (SI –) Einheiten
Zeichen Einheit Größe Entsprechung
°C Grad Celsius Celsius-Temperatur
A Ampere Stromstärke
g Gramm Masse
Hz Hertz Frequenz s-1
l Liter Volumen
m Meter Länge
M molare Masse (Molmasse) kg/mol
min Minute Zeit 60s
mol Mol Stoffmenge
N Äquivalentkonzentration (Normalität) mol/l
s Sekunde Zeit
T Tesla magnetische Flussdichte, Induktin Vs/m2
U enzyme unit Maß für Enzymaktivität
V Volt elektrische Spannung W/A
W Watt Leistung VA
Wb Weber magnetischer Fluss Vs
Verwendete SI – Präfixe:
k Kilo 103 1000
c Zenti 10-2 0,01
m Milli 10-3 0,001
μ Mikro 10-6 0,000 001
n Nano 10-9 0,000 000 001
p Piko 10-12 0,000 000 000 001
f Femto 10-15 0,000 000 000 000 001
80
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9. Abbildungsverzeichnis
ABB. 1: MAGNETFELDER IN LOCKER UND DICHT GEWICKELTEN SPULEN ...................................... 12
ABB. 2: ELEKTROMAGNETISCHE INDUKTION BEI DER TMS ................................................................. 13
ABB. 3: LEISTUNGSKREIS UND PULSFORM EINES MONOPHASISCHEN MAGNETSTIMULATORS 15
ABB. 4: LEISTUNGSKREIS UND PULSFORM EINES BIPHASISCHEN MAGNETSTIMULATORS......... 16
ABB. 5: RÖNTGENAUFNAHME UND VERTEILUNG DER ELEKTRISCHEN FELDSTÄRKE EINER
RUNDSPULE (KAMMER UND THIELSCHER 2003)............................................................................. 18
ABB. 6: RÖNTGENAUFNAHME UND ELEKTRISCHE FELDSTÄRKE EINER ACHTERSPULE
(KAMMER UND THIELSCHER 2003) ..................................................................................................... 18
ABB. 7: LOKALISATION DES STIMULATIONSGEBIETES ANHAND VON MRT BILDERN .................. 19
ABB. 8: 3D KAMERA ......................................................................................................................................... 20
ABB. 9: FESTLEGUNG DER POSITION AM PATIENTEN ABB. 10: ABGLEICH DER SPULE ............. 20
ABB. 11: HARD- UND SOFTWARE DES NEURONAVIGIERTEN MAGNETSTIMULATIONSSYSTEMS21
ABB. 12: GESAMTANORDNUNG DES MAGNETSTIMULATIONS-SYSTEMS .......................................... 21
ABB. 13: AKTIONSPOTENTIAL ....................................................................................................................... 23
ABB. 14: REIZZEIT-REIZSTROM-KURVE ...................................................................................................... 24
ABB. 15: WIRKUNG DER CREATIN-KINASE ................................................................................................ 29
ABB. 16: ABBAUWEGE DES L-TRYPTOPHAN .............................................................................................. 33
ABB. 17: INDOL-WEG DES L-TRYPTOPHAN ................................................................................................ 34
ABB. 18: KYNURENINWEG DES L- TRYPTOPHANABBAUS ..................................................................... 35
ABB. 19: T1-3D MRT BILDER IM EINSATZ BEI DER NEURONAVIGATION ............................................ 41
ABB. 20: 10-20 ABLEITEMUSTER DES EEG IM SCHEMA UND AM PATIENTEN ................................... 42
95
ABB. 21: EEG: A)SAGITTALES ABLEITUNGSMUSTER; B) NORMALE HIRNAKTIVITÄT; C)
ERHÖHTE AKTIVITÄT DES KORTEX ................................................................................................... 43
ABB. 22: EEG: A) FRONTALES ABLEITUNGSMUSTER; B) NORMALE HIRNAKTIVITÄT; C)
ERHÖHTE AKTIVITÄT DES KORTEX ................................................................................................... 43
ABB. 23: EEG A) NORMALE HIRNAKTIVITÄT; B) ERHÖHTE AKTIVITÄT DES KORTEX ................... 44
ABB. 24: MAGSTIM® RAPID 2 STIMULATOR ............................................................................................... 46
ABB. 25: HPLC-SYSTEM ZUR BESTIMMUNG DER TRYPTOPHANMETABOLITE ................................. 49
ABB. 26: CHROMATOGRAMME DES METABOLITEN-STANDARDS (VERDÜNNUNG 1 : 2000) IM
FLUORESZENZ- UND UV-DETEKTOR.................................................................................................. 51
ABB. 27: HPLC-SYSTEM ZUR BESTIMMUNG VON KYNA ......................................................................... 53
ABB. 28: CHROMATOGRAMM DES KYNA-STANDARDS (VERDÜNNUNG 1 :2000) .............................. 54
ABB. 29: NIHSS-WERTE VOR UND NACH DER RTMS BEHANDLUNG. ................................................... 56
ABB. 30: WERTE DES BARTHEL-INDEX VOR UND NACH DER RTMS BEHANDLUNG. ...................... 57
ABB. 31: VERÄNDERUNGEN IM TONUS VOR UND NACH DER RTMS BEHANDLUNG....................... 58
ABB. 32: ÄNDERUNGEN DER CK- KONZENTRATION IM SERUM BEI FRAUEN (A) UND MÄNNERN
(B) IM VERLAUF DER RTMS BEHANDLUNG. .................................................................................... 59
ABB. 33: ÄNDERUNGEN DER PROLAKTIN-KONZENTRATION IM SERUM BEI FRAUEN IM
VERLAUF DER RTMS BEHANDLUNG. ................................................................................................. 60
ABB. 34: ÄNDERUNGEN DER PROLAKTIN-KONZENTRATION IM SERUM BEI MÄNNERN IM
VERLAUF DER RTMS BEHANDLUNG. ................................................................................................. 61
ABB. 35: VERGLEICH DER METABOLITENKONZENTRATIONEN IM SERUM DER RTMS- GRUPPE
VOR DER ERSTEN STIMULATION MIT DEN WERTEN DER KONTROLLGRUPPE ...................... 62
ABB. 36: ÄNDERUNG DER L-TRP- KONZENTRATION IM SERUM DER SCHLAGANFALLPATIENTEN
IM VERLAUF DER BEHANDLUNG MIT RTMS.................................................................................... 63
ABB. 37: ÄNDERUNG DER L-KYN- KONZENTRATION IM SERUM DER
SCHLAGANFALLPATIENTEN IM VERLAUF DER BEHANDLUNG MIT RTMS. ............................ 64
96
ABB. 38: ÄNDERUNG DER ANA- KONZENTRATION IM SERUM DER SCHLAGANFALLPATIENTEN
IM VERLAUF DER BEHANDLUNG MIT RTMS.................................................................................... 65
ABB. 39: ÄNDERUNG DER KYNA- KONZENTRATION IM SERUM DER SCHLAGANFALLPATIENTEN
IM VERLAUF DER BEHANDLUNG MIT RTMS.................................................................................... 66
ABB. 40: VERÄNDERUNG DES VERHÄLTNISSES L-KYN/L-TRP IM SERUM DER
SCHLAGANFALLPATIENTEN WÄHREND DER RTMS THERAPIE. ................................................. 67
ABB. 41: VERÄNDERUNG DER VERHÄLTNISSE ANA/L-KYN (A) UND KYNA/L-KYN (B) IM SERUM
DER SCHLAGANFALLPATIENTEN WÄHREND DER RTMS THERAPIE. ........................................ 68
ABB. 42: VERÄNDERUNG DES VERHÄLTNISSES ANA/L-KYN IM SERUM DER
SCHLAGANFALLPATIENTEN WÄHREND DER RTMS THERAPIE. ................................................. 69
97
10. Anhang
10.1. National Institute of Health Stroke Skale (NIHSS)
1a. Bewusstseinsgrad
wach, genau antwortend; 0 Punkte
somolent (durch geringe Stimulation weckbar); 1
soporös (benötigt wiederholte Stimulationen oder ist lethargisch und reagiert auf starke/schmerzhafte Stimulationen gezielt); 2
Koma (antwortet nicht oder nur mit motorischem Reflex); 3 1b. Bewusstseinsgrad-Fragen Fragen nach dem aktuellen Monat und dem Alter des Patienten.
beide Antworten richtig; 0 Punkte
eine Antwort richtig (oder Patient kann nicht sprechen wegen Dysarthrie oder wegen Intubation); 1
keine Anwort richtig oder aphasischer oder stuporöser Patient; 2 1c. Bewusstseinsgrad-Befehle Augen öffnen und schliessen lassen, dann öffnen und schliessen der nicht betroffenen Hand (falls Hand nicht funktionsfähig, soll ein anderer Befehl ausgeführt werden).
beide Antworten richtig; 0 Punkte
einen Befehl richtig ausgeführt; 1
keinen Befehl richtig ausgeführt; 2 2. Augenbewegungen Nur horizontale Bewegungen testen. Nur willkürlicher oder reflektorischer, aber kein kalorischer Test.
keine Blicklähmung; 0 Punkte
partielle Blickparese (abnormal bei beiden Augen aber Besserung bei occulocephalem Manöver oder abnormal bei einem Auge); 1
starke Abweichung oder komplette Blickparese beider Augen; 2
98
3. Gesichtsfeld Alle Quadranten testen.
normal oder monookkulare Blindheit ohne Gesichtsfelddefizit des anderen Auges; 0 Punkte
Quadrantenanopsie; 1
komplette Hemianopsie; 2
Blindheit (auch kortikale Blindheit); 3 4. Motorik des Gesichtes (Fazialisparese) Patient soll lachen, dann Augen schliessen. Falls Befehl nicht verstanden wird: Pantomime benutzen oder auf Symmetrie der Grimasse bei Schmerzreiz achten.
normale, symmetrische Bewegung; 0 Punkte
geringe Parese (glatte Nasolabialfalte, Asymmetrie beim Lachen); 1
komplette oder fast komplette Parese der unteren Gesichtshälfte; 2
komplette Parese im unteren und oberen Gesichtsbereich; 3 5. Motorik des rechten Armes Rechten Arm für 10s bei 90 Grad im Sitzen oder 45 Grad im Liegen halten.
kein Absinken in 10 sec; 0 Punkte
Absinken nach weniger als 10 sec aber ohne die Unterlage zu berühren; 1
Patient kann Arm halten aber nicht vollständig extendieren oder Arm sinkt und berührt Unterlage; 2
keine Anstrengung gegen Schwerkraft möglich; 3
keine Bewegung möglich (Plegie); 4
nicht beurteilbar; 0 6. Motorik des linken Armes Linken Arm für 10s bei 90 Grad im Sitzen oder 45 Grad im Liegen halten.
kein Absinken in 10 sec; 0 Punkte
Absinken nach weniger als 10 sec aber ohne die Unterlage zu berühren; 1
Patient kann Arm halten aber nicht vollständig extendieren oder Arm sinkt und berührt Unterlage; 2
keine Anstrengung gegen Schwerkraft möglich; 3
99
keine Bewegung möglich (Plegie); 4
nicht beurteilbar; 0 7. Motorik des rechten Beines Rechtes Bein für 5 sec bei 30 Grad im Liegen halten.
kein Absinken in 5 sec; 0 Punkte
Absinken nach weniger als 5 sec aber ohne die Unterlage zu berühren; 1
partielle Ueberwindung der Schwerkraft (Patient kann Bein halten aber nicht vollständig extendieren oder Bein sinkt und berüht Unterlage); 2
keine Ueberwindung der Schwerkraft; 3
keine Bewegung möglich (Plegie); 4
nicht beurteilbar; 0 8. Motorik des linken Beines Linkes Bein für 5 sec bei 30 Grad im Liegen halten.
kein Absinken in 5 sec; 0 Punkte
Absinken nach weniger als 5 sec aber ohne die Unterlage zu berühren; 1
partielle Ueberwindung der Schwerkraft (Patient kann Bein halten aber nicht vollständig extendieren oder Bein sinkt und berüht Unterlage); 2
keine Ueberwindung der Schwerkraft; 3
keine Bewegung möglich (Plegie); 4
nicht beurteilbar; 0 9. Ataxie Bds. FNV und FSV bei geöffneten Augen. Nicht testen bei unvollständiger Wachheit oder Plegie.
keine Ataxie oder Plegie; 0 Punkte
vorhanden in einer Extremität; 1
vorhanden in 2 oder mehr Extremitäten; 2
nicht beurteilbar; 0 10. Sensibilität Prüfung mit spitzigem Holzstäbchen an Gesicht, Arm, Stamm und Bein. Bei eingeschränkter Vigilanz mit Schmerzstimulus.
100
normal; 0 Punkte
partieller Verlust (Berührung auf einer Seite schwächer oder bemerkt Berührung aber nicht Spitze oder reagiert nur auf schmerzhaften Stimulus); 1
schwerer oder vollständiger Verlust; 2 11. Sprache
normal; 0 Punkte
milde bis mässige Aphasie (Paraphasien, Wortverwechslungen); 1
schwere Aphasie, Kommunikation weitgehend unmöglich; 2
stumm, globale Aphasie; 3 12. Dysarthrie
normale Artikulation; 0 Punkte
milde bis mässige Dysarthrie (einzelne Wörter verwaschen); 1
nahezu unverständlich oder schlecht; 2
nicht beurteilbar; 0 13. Neglekt
kein Neglekt (alle Patienten, die bds. etwas wahrzunehmen scheinen); 0 Punkte
Neglekt in einer Modalität (visuell oder taktil) oder Hemineglekt; 1
kompletter Neglekt oder Hemineglekt in mehr als einer Modalität (nimmt eigene Hand nicht wahr oder orientiert sich nur zu einer Seite); 2
reset
Anzahl Punkte (max. 42)
101
10.2. Barthel- Index
Funktion Punkte
Essen Unfähig, allein zu essen Braucht etwas Hilfe, z. B. beim Fleisch schneiden oder Butter auftragen Selbständig, benötigt keine Hilfe
0 5
10
Baden
Abhängig von fremder Hilfe Selbständig, benötigt keine Hilfe
0 5
Körperpflege (Rasieren, Kämmen, Zähneputzen)
Abhängig von fremder Hilfe Selbständig, benötigt keine Hilfe
0 5
An- und Auskleiden (einschließlich Schuhe binden, Knöpfe schließen)
Unfähig, sich allein an- und auszuziehen Braucht etwas Hilfe, kann aber ca. 50% allein durchführen Selbständig, benötigt keine Hilfe
0 5
10
Stuhlkontrolle
102
Inkontinent Gelegentlich inkontinent (max. 1x pro Woche) Ständig kontinent
0 5
10
Urinkontrolle
Inkontinent Gelegentlich inkontinent (max. 1x pro Tag) Ständig kontinent
0 5
10
Toilettenbenutzung
Abhängig von fremder Hilfe Benötigt Hilfe wg. fehlenden Gleichgewichts oder beim Ausziehen Selbständig, benötigt keine Hilfe
0 5
10
Bett- bzw. Stuhltransfer
Abhängig von fremder Hilfe, fehlende Sitzbalance Erhebliche physische Hilfe beim Transfer erforderlich, Sitzen selbständig Geringe physische bzw. verbale Hilfe oder Beaufsichtigung erforderlich Selbständig, benötigt keine Hilfe
0 5
10 15
Mobilität
Immobil bzw. Strecke < 50 m Unabhängig mit Rollstuhl, incl. Ecken, Strecke > 50 m Unterstütztes Gehen möglich, Strecke > 50 m Selbständiges Gehen möglich (Hilfsmittel erlaubt), Strecke > 50 m
0 5
10 15
103
Treppensteigen
Unfähig, allein zu Treppen zu steigen Benötigt Hilfe oder Überwachung beim Treppensteigen Selbständiges Treppensteigen möglich
0 5
10
Der maximal erreichbare Scorewert beträgt 100 Punkte.
104
10.3. Modifizierte Ashworth Skala
Beurteilung
Grad Beschreibung bitte zutreff. ankreuzen
0 Kein erhöhter Tonus
1
Leichte Tonuserhöhung, die an einem „catch and release“ erkennbar wird oder an einem minimalen Widerstand am Ende des Bewegungsausmaßes, wenn das betroffene Gliedmaß in Flexion oder Extension bewegt wird.
2 Leichte Tonuserhöhung, die an einem „catch“ erkennbar wird, der gefolgt wird von einem minimalen Widerstand durch den restlichen (weniger als die Hälfte des) Bewegungsweg.
3
Stärker ausgeprägte Tonuserhöhung durch die meisten Anteile des Bewegungsweges, die betroffenen Gliedmaßen sind aber leicht beweglich.
4
Erhebliche Erhöhung des Muskeltonus, passive Bewegung ist schwierig.
