Upload
cleave
View
82
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Autoimmunitet och immunomodulation. Inger Gjertsson Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning. Vad är autoimmunitet?. Förlust av tolerans mot sig själv. Organspecifika sjukdomar. Systemiska sjukdomar. CD4 T celler. CD8 T celler. Principiella patogenetiska mekanismer. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Autoimmunitet och immunomodulation
Inger Gjertsson
Avdelning för reumatologi och inflammationsforskning
Vad är autoimmunitet?
Förlust av tolerans mot sig själv
Organspecifika sjukdomar Systemiska sjukdomar
Principiella patogenetiska mekanismer
• Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner
Opsonisering och fagocytos av celler
Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro)
Förändrad cellfunktion, t ex stimulering av hormon-receptor
• Immunkomplex Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro)
Makrofag-aktivering, cytokinmedierad inflammationCD4 T celler
CD8 T celler Direkt cell-lys, cytokinmedierad inflammation
• Cellmedierad
Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner
• Opsonisering och fagocytos av celler, t exAutoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopen purpura,Rh-inkompatibilitet
FcR
C3
C3bR
FcR
Komplementaktivering
C5a, C3a
Antigenen kan också vara bundna till en organyta som t ex vid pemfigus vulgaris(antigenet är ett protein i junctions mellan epidermala celler - epidermalt cadhering)
Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar
1. Stimulerande antikroppar
Lab: TSHT3, T4
Symptom:Ökad ämnesomsättningHjärtklappningViktnedgångNervositetFeberDiarréTremorSvettningar
Graves sjukdom, thyreotoxikos
Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar
2. Blockerande antikroppar
Diagnos: AChR antikroppar Tensilon test
Symptom: Muskelsvaghet
Immunkomplex medierade sjukdomar
Rekrytering avPMN, frisättningav syreradikaler, etc
Vävnadsskada Cellsönderfall Nya antigen exponeras
Ex. SLE
Deponering i olika vävnader, ex blodkärl, lungor, njurar
Immun-
Komplex
deposition
i njuren
Patogenetiska mekanismer vid SLE
B cellBCR
DNA
BCR
DNA
BCR
DNA
GC-rika delar av DNA binder till TLR 9 och cellen aktiveras
Defekta apoptosmekanismerDNAse defekterDefekter i komplementsystemet
T cells medierade sjukdomar
Delayed-type hypersensitivity reactionReumatoid artrit
Diabetes mellitus
Ex: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdomEx: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdom
HLADQ1 57=Asp ResistensAsp bildar saltbryggatill Arg
57=Val, Ser, AlaSaltbrygga formeras inteMolekylen blir instabilKänslighet för diabetes
Diabetes mellitus
Dagliga insulinsprutorNoggrann mathållning
Senkomplikationer:RetinopatiNefropatiPolyneuropatiÖkad sjuklighet i hjärt-kärlsjukdomar
Begränsar tillvaron,Risk för hypo/hyperglykemier
Autoimmunitet är förlust av tolerans - Vad är det som händer?
Priset vi får betala för att ha ett flexibelt immunsystem som kan skydda oss mot en mångfald av patogener är risken för autoimmuna sjukdomar!
Men, de flesta autoimmuna sjukdomar debuterar först i vuxen ålder.
Kroppens kontrollsystem - toleransmekanismer:1. Thymus2. Perifert3. Benmärg
Central tolerans - thymus
pept
ide
conc Pos
selectionNeg selectionneglect
Export to periphery
CD8CD4
Stromal cellAPC presenting
peripheral Ag
Negative selectionDeath by neglect
Positive selectionCD4 8
Thymocytes from bone marrow
Thymus
Antigenpresentation i thymus är en förutsättning för tolerans
Aire - autoimmune regulator (transkriptions faktor)
• presentation av perifera antigen i thymus• avsaknad ger upphov till en svår autoimmun sjukdom
APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy
CD4+CD25+ T regulatoriska celler
Utbildas i thymus
Uttryck av Foxp3 (transkriptionsfaktor)
Högre affinitet än de som genomgår pos selektion
Reglerar immunsvaret genom antigen specifik cellkontakt, produktion av IL-10 och TGF-
Avsaknad ger IPEX (immunedysregulatory polyendocrinopathy)
Perifer tolerans
Överuttryck av antigen - klonal deletion av reactive T cells
Låg nivå av antigen - ignorans
Regulatoriska T celler (Treg, Tr1, Th3) - standby suppression, - cytokinmedierad suppression av T celler
Kostimulation?
NK cellerNKT cellerB celler
T cells anergi
Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?
ArvKönMiljö
Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?Vem får autoimmuna sjukdomar och varför?
• Multipla gener, ex RA, SLE, diabetesMultipla gener, ex RA, SLE, diabetes• Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) ((AireAire))• IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked IPEX (immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked ((Foxp3)Foxp3)
GenetikGenetik
MHCMHC
KönKön
Unga kvinnor,Sjuka av östrogen
Äldre kvinnorFriska av östrogen
MiljöMiljöLäkemedel ex procainamidLäkemedel ex procainamid
Tungmetaller - guld, kvicksilverTungmetaller - guld, kvicksilver
Mineralolja?Mineralolja?
Infektioner – Infektioner – aktivering av ”bystander cells” via co-aktivering av ”bystander cells” via co-stimuleratoriska molekyler och mitogenerstimuleratoriska molekyler och mitogener
Specifika effekter av patogenerna som t ex Specifika effekter av patogenerna som t ex förhindrar apoptos, ändrar balansen i förhindrar apoptos, ändrar balansen i cytokinproduktionencytokinproduktionen
Molecular mimicryMolecular mimicry
Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, men…….men…….
Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar?Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar?
ImmunomodulationImmunomodulation
FibroblastLedhinnecell
Vad händer i leden?
FaraEnzymer
SignalämnenTNF, IL-1
B cell
T cell
Reumatisk faktor
FibroblastLedhinnecellFibroblast
LedhinnecellFibroblastLedhinnecell
Nytt blodkärl
T cell
T cell
T cell
VitBlodkropp
007
VitBlodkropp
007
BroskBen
T cellVit
Blodkropp007
APC
Ospecifika (oftast äldre) läkemedelOspecifika (oftast äldre) läkemedelAnti-inflammatoriska läkemedelAnti-inflammatoriska läkemedelKortisonKortisonCellgifter (ex metotrexate)Cellgifter (ex metotrexate)Annat, ex klorokinfosfat, guldbehandlingAnnat, ex klorokinfosfat, guldbehandling
Fördelar: Välkända, effektivaFördelar: Välkända, effektivaNackdelar: BiverkningarNackdelar: Biverkningar
ErsättningsämnenErsättningsämnenInsulinInsulinThyroideahormonerThyroideahormoner
FaraEnzymer
SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast
Ledhinnecell
Vad händer i leden?
B cell T cell
Reumatisk faktor
FibroblastLedhinnecellFibroblast
LedhinnecellFibroblastLedhinnecell
Nytt blodkärl
T cell
T cell
T cell
VitBlodkropp
007
VitBlodkropp
007
Signalämnen
Specifika läkemedel (nyare)Specifika läkemedel (nyare)Signalämneshämmare (cytokinhämmare)Signalämneshämmare (cytokinhämmare)
Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i kroppen påverkas kroppen påverkas
Nackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nyaNackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nya
FaraEnzymer
SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast
Ledhinnecell
Vad händer i leden?
B cell T cell
Reumatisk faktor
FibroblastLedhinnecellFibroblast
LedhinnecellFibroblastLedhinnecell
Nytt blodkärl
T cell
T cell
T cell
VitBlodkropp
007
VitBlodkropp
007
Signalämnen
Ta bort vissa celltyperTa bort vissa celltyper
B celler (Mabthera)B celler (Mabthera)
Antigenpresenterande cellerAntigenpresenterande celler
T celler (hjälparceller)T celler (hjälparceller)
FaraEnzymer
SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast
Ledhinnecell
Vad händer i leden?
B cell T cell
Reumatisk faktor
FibroblastLedhinnecellFibroblast
LedhinnecellFibroblastLedhinnecell
Nytt blodkärl
T cell
T cell
T cell
VitBlodkropp
007
VitBlodkropp
007
Fler tänkbara sätt att behandla påFler tänkbara sätt att behandla påFörhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodetFörhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodet
Förhindra att nya blodkärl bildasFörhindra att nya blodkärl bildas
Förhindra ohämmad överlevnad av ledhinnecellerFörhindra ohämmad överlevnad av ledhinneceller
Förhindra enzymernas verkanFörhindra enzymernas verkan
Lugna ner immunförsvaret, CTLA4-IgLugna ner immunförsvaret, CTLA4-Ig
Tillförsel av inflammationshämmande signalämnenTillförsel av inflammationshämmande signalämnen
Autolog benmärgstransplantationAutolog benmärgstransplantation
FaraEnzymer
SignalämnenTNF, IL-1Fibroblast
Ledhinnecell
Vad händer i leden?
B cell T cell
Reumatisk faktor
FibroblastLedhinnecellFibroblast
LedhinnecellFibroblastLedhinnecell
Nytt blodkärl
T cell
T cell
T cell
VitBlodkropp
007
VitBlodkropp
007
Vilka utmaningar står vi Vilka utmaningar står vi inför?inför?
1.1. Att förstå varför man blir sjuk och identifiera Att förstå varför man blir sjuk och identifiera personer som kommer bli sjuka och förhindra personer som kommer bli sjuka och förhindra sjukdomsjukdom
2.2. Bota sjukdomen så att patienten blir helt Bota sjukdomen så att patienten blir helt symptomfrisymptomfri
3.3. Finna markörer så att man vet hur aggressiv Finna markörer så att man vet hur aggressiv sjukdom en person kommer att få och sjukdom en person kommer att få och skräddarsy behandlingenskräddarsy behandlingen
4.4. Effektiv lindring/behandling av sjukdom med Effektiv lindring/behandling av sjukdom med läkemedel/vaccin som ej ger en generell läkemedel/vaccin som ej ger en generell nedsättning av hela immunförsvaretnedsättning av hela immunförsvaret
Kommer vi kunna bota autoimmuna sjukdomar?
Tack för uppmärksamheten!