Risposta allo stress: l’ autofagia

Figure 13-42 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

AUTOFAGIA

Autophagosomes in fegato di ratto a digiuno

Figure 9.36 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

AUTOFAGIA ‘E SOSTENUTA DA GENI SPECIFICI: ATG (AuTophagy Genes)

Formazione del complesso PAS (pre-autofagosomiale)

Formazione del complesso PAS (pre-auto-fagosomiale) alla membrana pre-autofagosomale:- ATG8/LC3, ancorato in membrana con PtdEtOH, recluta un complesso contenente p62.- p62 associandosi con altri Atg recluta i diversi cargo (aggregati proteici, proteine ossidate, perossisomi, ecc....-

- Vps34 è una PI-3-kinase che produce PI(3)P da PI,

Beclin/Atg6 e vps34 necessari perché il complesso PAS sia reclutato alla membrana. Beclin1 è limiting per la formazione del PAS

L’interazione dBeclin/Vps34 attiva PI3K di Vps34

- PI(3)P recluta e stabilizza il complesso PAS alla membrana del pre-autofagosoma

Beclin (Atg6)Atg14(Barkor)Vps15(p150)

L’interazione dBeclin/Vps34 attiva PI3K di Vps34

Atg18

Atg18 e Atg2 sono reclutati da PI(3)P e da Atg9 alla membrana del pre-autofagosoma

Il complesso Atg1/Atg13 è necessario per il reclutamento di Atg9

Atg9 è una proteina transmembrana in vescicole gemmate dal TGN

Myosin II promuove il traffico delle vescicole Atg9 al pre-autofagosoma

MLC è P dal complesso Atg1(ULK1)/Atg13

Atg5Atg12Atg16FIP200

Atg1/ULK1

Atg13

Il complesso ULK1 (Atg1)

I complessi Beclin/Vps34 e Atg1 sono reclutati al nascente autofagosoma

LC3(Atg8) citosolico è substrato di Atg7 e Atg3 che lo coniugano alla PtdEOH

Membrane-bound

Cytosolic

proteasi

Atg7 e Atg3 sono simili rispettivamente a E1 Ub-activating enzymeE2 Ub-conjugating enzyme

LCR coniugato a PtdEOH (LC3-II) resta legato alla membrana dell’autofagosoma fino alla sua maturazione e fusione con il lisosoma

Atg4 rimuove la PE da LC3-II

La funzione di Beclin è regolata da proteine che associandosi a Beclin promuovono o inibiscono l’autofagia

Bcl2 è un inibitore dell’autofagia perchè associandosi con Beclin, impedisce a Beclin di essere reclutata nel complesso con Vps 34

La fosforilazione di Bcl2 da parte di Jnk1 (serina cinasi attivata da stress) ne inibisce l’associazione con beclin e quindi promuove autofagia

JNK1

Beclin1/Atg6 è limiting per la formazione del PAS

Il digiuno/restrizione calorica attivano la autofagia via mTORC1 complex

REGOLAZIONE DI mTOR

TORC1

Glutamine-dependent Leucine uptake regulates mTORC1 activity

TORC1

TORC2

AMP/ATP, carenza di aa, ipossia e ROS promuovono autofagia riducendo l’attività basale di mTORC1

Autofagia nella patogenesi dellaCorea di Huntington

Hungtintonina previene il targeting dei cargo all’autofagosoma, detrminando l’accumulo intracellulare di aggregati proteici.

ATROFIA MUSCOLO SCHELETRICO ‘E MEDIATA DA PROTEASOMA E AUTOFAGIA

AUTOFAGIA ‘E UNA RISPOSTA ADATTATIVA ALLO STRESS METABOLICO MA NON SOLO

La regolazione dell’autofagia e longevità