1

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5856/2013/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Isotrexin 20 mg/g + 0,5 mg/g gel 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare gram de gel conţine eritromicină 20 mg (2,0 % m/m) şi izotretinoin 0,5 mg (0,5 % m/m). Excipient: butilhidroxitoluen (E321). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Gel Gel de culoare galben pal. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Isotrexin este indicat în tratamentul local al formelor uşoare până la moderate de acnee vulgară.

4.2 Doze şi mod de administrare Isotrexin este indicat doar pentru administrare cutanată. Adulţi şi adolescenţi Se spălă cu grijă tegumentul folosind o loţiune de curăţare blândă şi se va usca complet. Se aplică Isotrexin în strat subţire pe întreaga zonă afectată, o dată sau de două ori pe zi. Se evită contactul cu ochii, buzele şi alte mucoase. Mâinile trebuie spălate după aplicare. Efectul terapeutic poate fi observat după 8 săptămâni de tratament. Pot fi necesare până la 12 săptămâni de tratament pentru ca efectele complete să fie vizibile. Eficacitatea şi siguranţa utilizării Isotrexin nu au fost studiate după 12 săptămâni în studiile clinice pentru acneea vulgară. Medicul care prescrie tratamentul ar trebui să evalueze beneficiul continuării tratamentului după 12 săptămâni de utilizare neîntreruptă, ţinând cont de un risc crescut de rezistenţă antimicrobiană. Pacienţii trebuie atenţionaţi că o aplicare excesivă nu va îmbunătăţi eficacitatea, dimpotrivă, ar putea creşte riscul apariţiei iritaţiilor la nivel tegumentar. În cazul apariţiei unei iritaţii excesive (roşeaţă, descuamare sau disconfort), pacienţii pot utiliza, în funcţie de nevoie, o cremă hidratantă şi trebuie să reducă frecvenţa de aplicare sau să întrerupă temporar tratamentul.

2

Frecvenţa normală de aplicare trebuie reluată odată ce dispare iritaţia. În cazul în care iritaţia persistă, tratamentul trebuie întrerupt. Pentru frecvenţe de administrare mai reduse de o dată pe zi nu a fost stabilită eficacitatea. Datorită caracterului inflamabil al Isotrexin, pacienţii trebuie să evite fumatul sau apropierea de surse de foc în timpul şi imediat după aplicarea acestuia. Copii Utilizarea acestuia nu este recomandată pentru această grupă de vârstă, întrucât siguranţa şi eficacitatea Isotrexin gel nu au fost încă stabilite la copiii cu vârsta sub 12 ani. Vârstnici Nu există recomandări specifice cu privire la utilizarea la vârstnici. Insuficienţa renală Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu se cunosc date privind faptul că insuficienţa renală să determine expunere sistemică semnificativă la Isotrexin. Acest lucru se datorează absorbţiei cutanate reduse a Isotrexin după aplicarea topică. Insuficienţa hepatică Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Nu se cunosc date privind faptul că insuficienţa hepatică să conducă la o expunere sistemică semnificativă la Isotrexin. Acest lucru se datorează absorbţiei cutanate reduse a Isotrexin după aplicarea topică. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la izotretinoin, eritromicină sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Tolerabilitate locală şi reacţii fotoalergice Isotrexin se va administra cu precauţie pacienţilor cu antecedente de toleranţă locală sau reacţii fotoalergice. Iritaţie Trebuie evitat contactul cu cavitatea bucală, ochii, buzele sau alte mucoase ori cu zonele lezate cutanate. În caz de contact accidental, se va clăti cu apă din abundenţă. Trebuie avut grijă ca medicamentul să nu se acumuleze între pliurile pielii. Datorită iritanţiei determinate de izotretinoin, aplicarea gelului pe zonele sensibile cutanate precum gâtul, zonele cu excoriaţii sau pe tegumentele cu eczeme trebuie făcută cu precauţie, de asemenea şi în cazul pacienţilor cu boli inflamatorii cutanate care pot coexista cu acneea, de exemplu: acnee rozacee sau dermatită periorală. Tratamentul topic asociat pentru acnee trebuie administrat cu precauţie deoarece este posibilă apariţia unui efect iritant cumulativ. În cazul apariţiei iritaţiei sau dermatitei, se reduce frecvenţa aplicării sau se întrerupe temporar tratamentul, care trebuie reluat odată ce iritaţia dispare. În cazul în care iritaţia persistă, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul pacienţilor a căror piele a fost supusă unor proceduri precum depilarea, tratamente chimice aplicate pe păr, peelinguri chimice, dermabraziune sau refacerea suprafeţei cutanate cu laser, înainte de a aplica gelul, tegumentul trebuie să îşi recapete elasticitatea. Produsele cosmetice cu un efect puternic de uscare, incluzându-le pe cele care au concentraţii ridicate de alcool şi/sau produse astringente, sau care prezintă un potenţial efect iritant trebuie utilizate cu grijă, deoarece este posibilă apariţia unui efect iritant cumulativ. Rezistenţa la eritromicină Tratamentul acneei cu antibiotice topice este asociat cu dezvoltarea rezistenţei antimicrobiene pentru Propionibacterium acnes precum şi pentru alte bacterii (de exemplu. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Utilizarea eritromicinei poate determina dezvoltarea rezistenţei acestor organisme.

3

În cazul în care există dovezi cu privire la dezvoltarea rezistenţei clinice în timpul tratamentului (de exemplu răspuns slab sau agravarea bolii), tratamentul cu Isotrexin trebuie întrerupt. Rezistenţa încrucişată Dezvoltarea rezistenţei încrucişate la alte antibiotice din grupa macrolidelor şi la clindamicină (vezi Interacţiuni) este posibilă. Utilizarea antibioticelor poate fi asociată cu creşterea exagerată a organismelor non sensibile la acestea. Dacă acest lucru se întâmplă, se întrerupe utilizarea. Colita pseudomembranoasă Isotrexin trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi care prezintă sau care au istoric de enterită regională, colită ulceroasă, colită asociată antibioticelor (inclusiv colita pseudomembranoasă). Colita pseudomembranoasă a fost raportată la utilizarea de antibiotice, severitatea acesteia variind de la uşoară până la punerea în pericol a vieţii. De aceea, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după utilizarea de antibiotice. Deşi acest lucru este mai puţin probabil să apară în cazul Isotrexin aplicat cutanat, dacă este raportată diaree prelungită sau semnificativă, sau dacă pacientul prezintă crampe abdominale, tratamentul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie să fie supus unor investigaţii ulterioare. Sensibilitatea la lumina solară şi expunerea la mediu Deoarece izotretinoinul poate produce sensibilitate crescută la lumina solară, trebuie evitată folosirea lămpilor ultraviolete, iar expunerea prelungită la soare ar trebui evitată sau redusă. În cazul în care expunerea la soare nu poate fi evitată, pacienţii trebuie atenţionaţi să folosească un produs de protecţie solară cu spectru larg (care să protejeze împotriva razelor UVA şi UVB) şi să poarte îmbrăcăminte de protecţie. Datorită potenţialului de fotosensibilitate, rezultând într-un risc mărit de arsuri solare, Isotrexin gel ar trebui să fie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau familiale de cancer de piele. Dacă un pacient prezintă arsuri solare, acestea ar trebui vindecate înainte de utilizarea Isotrexin gel. Condiţiile meteorologice extreme, precum vântul sau frigul, pot fi mai iritante pentru pacienţii care utilizează produse ce conţin izotretinoin. Medicamentul conţine butilhidroxitoluen. Poate provoca reacţii adverse cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact) sau iritaţia ochilor sau a mucoaselor. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile Isotrexin gel cu alte medicamente. Isotrexin gel nu ar trebui să fie utilizat în combinaţie cu medicamente ce conţin clindamicină datorită posibilului antagonism cu clindamicina. Aplicarea concomitentă a agenţilor oxidanţi, cum ar fi peroxidul de benzoil, trebuie evitată deoarece aceştia ar putea reduce eficacitatea izotretinoinului aplicat topic. Dacă se recomandă utilizarea unui tratament combinat, medicamentele trebuie aplicate în momente diferite ale zilei (de exemplu unul dimineaţa şi unul seara). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Isotrexin gel aplicat cutanat nu este recomandat în timpul sarcinii sau în cazul femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace. Datele provenite din utilizarea Isotrexin gel la femeile gravide sunt limitate. Eritromicina Datele provenite din utilizarea eritromicinei la femeile gravide sunt limitate. Nu se anticipează apariţia de efecte în timpul sarcinii, deoarece expunerea sistemică la eritromicină este neglijabilă (vezi pct.5 Proprietăţi Farmacologice).

4

Izotretinoin Conform unui număr de studii observaţionale cu dimensiuni variate de eşantioane implicând un număr total de 1535 de femei expuse la tretinoin (un izomer al izotretinoinului) în prima perioadă a sarcinii nu s-a evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale. Un număr redus de malformaţii congenitale în asociere temporară a fost raportat în timpul utilizării clinice a tretinoinului cu aplicare cutanată. Cu toate că din aceste cazuri nu a fost stabilit cu certitudine un tipar al teratogenităţii şi o legătură cauzală, acestea includ rapoarte din categoria malformaţiilor congenitale rare, holoprozencefalie (defecte asociate cu dezvoltarea incompletă a liniei mediane a creierului). Importanţa acestor rapoarte în ceea ce priveşte riscul pentru făt este incertă, deoarece aceste efecte nu au fost reproduse. Retinoizii cu administrare orală au fost asociaţi cu malformaţiile congenitale. Când este utilizat conform indicaţiilor aprobate, absorbţia sistemică din izotretinoinul administrat cutanat este redusă. Cu toate acestea, riscul nu poate fi exclus, deoarece pot exista alţi factori care contribuie la o expunere sistemică mărită, cum ar fi: -doza folosită -integritatea barierei cutanate -utilizarea concomitenta a altor medicamente -aportul alimentar sau ingestia de suplimente care conţin vitamina A. În concluzie, Isotrexin gel aplicat cutanat nu este recomandat în timpul sarcinii sau în cazul femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează o metodă contraceptivă eficace. Nu sunt necesare măsuri specifice contraceptive pentru bărbaţii care utilizează Isotrexin gel aplicat cutanat. Alăptarea Efectele Isotrexin gel aplicat cutanat nu au fost studiate în timpul alăptării. Absorbţia percutanată a eritromicinei este redusă; cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă eritromicina se excretă în laptele matern după aplicarea cutanată. Eritromicina se excretă în laptele matern după administrarea orală şi parenterală. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia în laptele matern a izotretinoinului aplicat cutanat. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Isotrexin gel având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date cu privire la efectele Isotrexin gel aplicat cutanat (sau ale substanţelor active unice cu aplicare cutanată) asupra fertilităţii la oameni, dar izotretinoinul în doze terapeutice orale nu afectează numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor (vezi pct.6.5). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele Isotrexin gel asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Având în vedere profilul reacţiilor adverse ale Isotrexin gel, nu se preconizează niciun efect negativ asupra acestor activităţi.

4.8 Reacţii adverse Reacţiile adverse la medicament (RAM) ale eritromicinei/izotretinoin cu aplicare cutanată ca şi combinaţie sunt rezumate mai jos şi ele includ orice RAM suplimentare care au fost raportate pentru ingredientele active topice unice, eritromicina sau izotretinoinul. Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Date din studiile clinice Eficacitatea şi siguranţa eritromicinei/izotretinoinului au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, într-un singur centru care a inclus 161 de pacienţi (dintre

5

care 40 au utilizat eritromicină/izotretinoin) suferind de acnee vulgară într-o formă uşoară până la moderată. Pacienţii cu vârste cuprinse între 16 şi 32 de ani au fost trataţi de două ori pe zi timp de 12 săptămâni (vezi Studii Clinice). RAM pentru eritromicină 2%/izotretinoin 0,05% sunt prezentate mai jos. Clasificare MeDRA Foarte frecvente Frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Eritem

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Durere Reacţii la nivelul locului de aplicare incluzând eczema, dermatita exfoliativă şi xeroza.

Pe lângă RAM raportate mai sus, evaluările toleranţei au raportat următoarele reacţii adverse ca fiind foarte frecvente: uscăciune, eritem, descuamare, arsuri şi prurit (vezi subpct. ″Tolerabilitate locală″). De asemenea, în studiile clinice efectuate cu izotretinoin aplicat cutanat şi cu eritromicină aplicat cutanat, iritaţiile pielii au fost raportate ca fiind foarte frecvente. Tolerabilitate locală În timpul studiului clinic cu eritromicină/izotretinoin, evaluările investigatorului cu privire la uscăciune, eritem şi descuamare şi evaluările pacienţilor legate de arsuri şi prurit în zonele de aplicare ale produsului au fost evaluate pe durata studiului de 12 săptămâni. Reacţiile cutanate locale sau de toleranţă au fost evaluate la momentul iniţial şi în săptămânile 4, 8 şi 12. Evaluarea toleranţei locale în momentul iniţial, în săptămânile 4, 8 şi la sfârşitul tratamentului (Săptămâna 12) (Studiul nr. 166-GB-01, 1995). Procent de pacienţi prezentând simptome %

Eritromicină 2%/ Izotretinoin 0,05%

(N=40)

Eritromicină (2%)

(N=41)

Izotretinoin (0,05%) (N=40)

Gel bază (Placebo)

(N=40)

Eritem Săptămâna 0 0 0 0 0 Săptămâna 4 78 41 70 50 Săptămâna 8 53 37 68 43 Săptămâna 12 50 20 60 37

Descuamare Săptămâna 0 0 0 3 0 Săptămâna 4 81 32 75 35 Săptămâna 8 47 43 65 37 Săptămâna 12 39 9 34 23

Uscăciune Săptămâna 0 0 0 3 0 Săptămâna 4 72 46 85 48 Săptămâna 8 64 57 73 46 Săptămâna 12 64 29 60 34

Arsuri Săptămâna 0 0 0 0 0 Săptămâna 4 66 28 69 28 Săptămâna 8 33 11 32 6 Săptămâna 12 28 14 23 14

Prurit Săptămâna 0 0 0 0 0 Săptămâna 4 56 19 59 19 Săptămâna 8 28 6 24 0 Săptămâna 12 17 6 11 9

6

În general, formulările de eritromicină şi placebo au fost mai bine tolerate decât eritromicina/izotretinoin şi izotretinoinul. Cu toate acestea, aceste diferenţe nu au afectat tiparul de retrageri pe parcursul studiului. În orice moment al oricăreia dintre evaluările de toleranţă nu au fost detectate diferenţe semnificative între eritromicină/izotretinoin şi izotretinoin. Pentru fiecare dintre parametrii evaluaţi pentru formulările de eritromicină/izotretinoin, incidenţa pacienţilor cu simptome a scăzut în timp în general.

Date obţinute după punerea pe piaţă

În plus faţă de reacţiile raportate în timpul studiilor clinice, următoarele reacţii adverse au fost raportate după introducerea pe piaţă.

Clasificare MeDRA Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică

Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală superioară, Diaree Disconfort abdominal

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Reacţie de fotosensibilitate, Modificarea pigmentării pielii, Hiperpigmentaţia pielii, Hipopigmentaţia pielii, Urticarie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem facial.

4.9 Supradozaj Simptome şi semne În caz de ingerare accidentală, pot fi observate reacţii adverse gastro-intestinale asemănătoare celor care survin în urma administării orale de eritromicină (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). Ingerarea orală a unui tub de 50 g Isotrexin gel ar duce la o expunere mai redusă decât cea obţinută în urma dozei recomandate de izotretinoin administrat oral. Prin urmare, apariţia teoretică a simptomelor de supradozaj (de exemplu hipervitaminoză A) este foarte puţin probabilă. Medicamentul conţine o cantitate semnificativă de etanol. În caz de supradozaj, absorbţia sistemică a acestuia trebuie să fie considerată ca o posibilitate în eventualitatea unui supradozaj. Tratament Pentru atenuarea simptomelor de iritaţie cutanată cauzate de aplicarea excesivă, trebuie luate măsuri simptomatice adecvate. Ingerarea accidentală trebuie să fie gestionată conform indicaţiilor clinice sau conform recomandărilor Centrelor Toxicologice Naţionale, atunci când acestea sunt disponibile. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: retinoizi de uz topic pentru tratamentul acneei, combinaţii ale izotretionoin, codul ATC: D10AD54

7

Mecanism de acţiune Eritromicina Eritromicina este un antibiotic din grupa macrolidelor, cu spectru larg şi acţiune bacteriostatică împotriva a numeroase bacterii Gram pozitive şi într-o măsură mai mică, împotriva bacteriilor Gram negative. Eritromicina se leagă reversibil de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, blocând formarea de legături peptidice între aminoacizi, fapt care duce la inhibarea sintezei proteice şi a creşterii celulare în organismele sensibile. În funcţie de organism şi de dozele administrate, eritromicina prezintă fie activitate bacteriostatică, fie activitate bactericidă. În cazul aplicării topice, eritromicina suprimă Propionibacterium acnes, populaţie bacteriană rezidentă a foliculilor sebacei, reducând astfel hidroliza mediată de P. acnes a trigliceridelor în acizi graşi şi prin urmare, reducând formarea de acizi graşi. Eritromicina are de asemenea efecte demonstrate de inhibare a producţiei de mediatori inflamatori asociaţi bacteriei P. acnes. Prin urmare, este eficace şi în reducerea leziunilor acneice prin efectele sale direct antibacteriene şi indirect anti-inflamatorii. Izotretinoinul Izotretinoinul este izomerul cis 13 al acidului all-trans retinoic. Este înrudit structural şi farmacologic cu vitamina A, care reglează procesele de creştere şi diferenţiere ale celulelor epiteliale. Se consideră că, aplicat topic, izotretinoinul acţionează în mod asemănător cu stereoizomerul său, tretinoinul, prin:

- stimularea mitozei în epiderm, - reducerea coeziunii intercelulare a stratului cornos şi eliminarea comedoanelor mature (închise şi

deschise), - inhibarea hipercheratozei caracteristice acneei vulgare prin suprimarea formării de noi

microcomedoane, - prevenirea formării leziunilor prin inhibarea procesului inflamator, - medierea unei sinteze crescute de celule sebacee cu coeziune redusă, fapt ce pare să favorizeze

eliminarea iniţială a comedoanelor şi prevenirea ulterioară a formării acestora, - facilitarea absorbţiei percutanate atunci când este administrat împreună cu alte medicamente topice.

Izotretinoinul are o acţiune antiinflamatoare topică ce este mediată de inhibarea migrării leucocitelor polimorfonucleare indusă de leucotrienele B4 (LTB4). Migrarea LTB4 în tegumentul uman este inhibată în mod semnificativ prin aplicarea topică a izotretinoinului, însă doar slab inhibată de aplicarea topică a tretinoinului. Acest fapt poate explica efectul redus de rebound observat pentru izotretinoinul administrat topic, comparativ cu tretinoinul administrat topic. Efecte farmacodinamice Eritromicina Mecanismul exact prin care eritromicina reduce leziunile provocate de acneea vulgară nu este cunoscut în întregime. Cu toate acestea, efectul se pare că se datorează parţial activităţii antibacteriene a medicamentului şi efectelor antiinflamatorii ale eritromicinei. Izotretinoinul Izotretinoinul se leagă de cei 3 receptori nucleari pentru acidul retinoic (RAR), alfa, beta şi gamma şi mai puţin de receptorii X retinoizi (RXR) şi de receptorul celular care leagă acidul retinoic (CRABP). Rezistenţa şi rezistenţa încrucişată Tratamentul acneei cu antibiotice cu administrare topică utilizate ca monoterapie, cum ar fi clindamicina şi eritromicina a fost asociat cu dezvoltarea rezistenţei antimicrobiene a Propionibacterium acnes precum şi a florei comensale (de exemplu S. aureus, S. pyogenes). Utilizarea eritromicinei poate duce la dezvoltarea unei rezistenţe constitutive sau generate în aceste organisme. Rezistenţa încrucişată poate apărea ca urmare a mutaţiilor punctiforme în genele care codifică ARN-ul ribozomal 23S. Ca urmare a acestor mutaţii punctiforme, cele mai multe tulpini P. acnes care sunt rezistente la eritromicină pot fi, de asemenea, rezistente şi la clindamicină. Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru organisme selectate.

8

5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia Studiile susţin concluzia că absorbţia sistemică a eritromicinei şi a izotretinoinului în urma administrării topice a Isotrexin gel este redusă şi nu diferă de cea a medicamentelor care conţin medicamentele individuale. Concentraţiile plasmatice ale eritromicinei, izotretinoinului şi ale metaboliţilor lor din gelul aplicat topic (izotretinoin (0,05%), eritromicină (2,0%) şi în combinaţie) au fost măsurate în 2 studii efectuate pe pacienţi cu acnee. Primul studiu, un studiu deschis, de urmărire a studiului pivotal de 12 săptămâni, a măsurat concentraţiile plasmatice ale substanţelor active în cazul a 24 de subiecţi suferind de acnee în formă uşoară până la moderată, pe perioada a 4 săptămâni. Subiecţii au aplicat gelul cu o valoare medie de 0,652 g ± 0,871 g per aplicare. Cel de-al doilea studiu a inclus 51 de subiecţi suferind de acnee în formă moderată până la severă şi a măsurat absorbţia după aplicarea în doză maximă a gelului asupra unei zone extinse cu acnee vulgară (valoare medie de 2,078 g per aplicare) de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni. Ambele studii au demonstrat faptul că absorbţia izotretinoinului şi a eritromicinei a fost redusă. Concentraţiile sistemice în urma aplicării topice a izotretinoinului au fost mai mici de 2 ng/ml sau în limitele valorilor endogene naturale ale izotretinoinului de 0,5 până la 5 ng/ml. De asemenea, eritromicina aplicată topic nu pare să fie absorbită prin piele (din niciuna din probele analizate nu au fost obţinute concentraţii cuantificabile de eritromicină). Asocierea izotretinoinului cu eritromicina în preparatul sub formă de gel nu afectează caracteristicile de absorbţie individuale ale substanţelor medicamentoase. Distribuţia Distribuţia eritromicinei sau a izotretinoinului în organism după aplicarea topică nu a fost luată în considerare, deoarece nu există nicio dovadă că aceşti compuşi sunt absorbiţi într-o măsură cuantificabilă după aplicarea pe piele. Eritromicina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de 65%, în principal de alfa 1 – glicoproteina acidă (aproximativ 55%). Izotretinoinul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99,9%, în principal de albumină. Metabolizarea Nu există date cu privire la metabolizarea eritromicinei administrate cutanat. După administrarea sistemică, eritromicina este inactivată la nivelul ficatului prin demetilarea grupului d-desosamine, o reacţie catalizată de citocromul P450 IIA. Nu există suficiente date care să descrie metabolizarea izotretinoinului după aplicarea topică pe pielea umană. Izotretinoinul poate fi metabolizat de enzimele citocromului P450 sau de către alţi agenţi oxidanţi endogeni şi radicali din piele. Studiile in vivo la om au arătat că cei trei principali metaboliţi identificaţi în plasma umană în urma administrării orale de izotretinoin au fost 4-oxo-izotretinoin, acidul retinoic (tretinoin) şi acidul 4-oxo-retinoic (4-oxo-tretinoin). Studiile in vitro au indicat faptul că toţi aceşti metaboliţi au avut activitate retinoidă. Studiile in vitro au arătat că principalele enzime responsabile pentru metabolizarea izotretinoinului sunt izoenzimele citocromului P450 2C8 şi 3A4. Eliminarea Este puţin probabil ca eritromicina sau izotretinoinul aplicate topic să ajungă în circulaţia sistemică în cantităţi măsurabile. În cazul în care sunt absorbite cantităţi foarte mici de eritromicină sau izotretinoin, acestea vor fi oxidate şi excretate în bilă, respectiv în urină. 5.3 Date preclinice de siguranţă Siguranţa şi eficacitatea eritromicinei 2%/izotretinoin 0,05% (aplicat de două ori pe zi) au fost evaluate într-un studiu de 12 săptămâni, dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, pe grupuri paralele, care a inclus 161 de pacienţi cu vârste cuprinse între 16 şi 32 de ani, suferind de acnee vulgară în formă uşoară până la moderată. Eritromicina/izotretinoinul a fost comparat cu eritromicina 2% în gel ca şi vehicul, cu izotretinoin 0,05% în gel ca şi vehicul şi cu un gel vehicul individual. Eficacitatea a fost evaluată prin comparaţie între grupurile cuprinzând numărul total de leziuni (combinate, inflamatorii şi non-inflamatorii), numărul total de leziuni inflamatorii, numărul total de leziuni non-

9

inflamatorii, severitatea acneei, scorurile globale de modificare (evaluarea investigatorului) şi auto-evaluarea stării de sănătate a pacientului. Constatările sunt prezentate în tabelul de mai jos. Modificări de la momentul iniţial până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul de leziuni şi gradul de severitate al acneei (Studiul nr. 166-GB-01, 1995). Eritromicină 2%/

Izotretinoin 0,05% (N=40)

Eritromicină (2%)

(N=41)

Izotretinoin (0,05%) (N=40)

Gel vehicul (Placebo)

(N=40)

Leziuni inflamatorii Reducerea valorii medii faţă de valoarea iniţială

-16.3 -10.9 -8.1 -6.9

±SD 22.9 12.4 16.2 20.0

Valoarea-p comparată cu Eritromicina/izotretinoin

0.213 0.060 0.032

Leziuni non-inflamatorii

Reducerea valorii medii faţă de valoarea iniţială

-18.9 -13.2 -16.9 -6.4

±SD 26.5 19.5 26.8 23.4

Valoarea-p comparată cu Eritromicina/izotretinoin

0.323 0.727 0.031

Total leziuni (inflamatorii şi non-inflamatorii)

Reducerea valorii medii faţă de valoarea iniţială

-35.2 -24.0 -25.0 -13.4

±SD 45.1 25.3 33.7 36.6 Valoarea-p comparată cu Eritromicina/izotretinoin

0.190 0.232 0.012

Gradul de severitate al acneei

Reducerea valorii medii faţă de valoarea iniţială

-0.31 -0.20 -0.17 -0.23

±SD 0.37 0.22 0.32 0.28

Valoarea-p comparată cu Eritromicina/izotretinoin

0.144 0.054 0.223

Toate testele statistice au fost de tipul „cu două capete” la nivelul de semnificaţie de 5% (p = 0,05). Pentru a compara cele 4 grupuri de tratament în ceea ce priveşte schimbările în săptămânile 4, 8 şi 12 faţă de valoarea iniţială, a fost folosită analiza varianţei. Eritromicina/izotretinoinul au produs cea mai mare ameliorare pentru toate evaluările acneei în săptămâna 12. Eritromicina/izotretinoinul au redus în mod semnificativ (p<0,05) media leziunilor totale (inflamatorii şi non-inflamatorii) în comparaţie cu placebo. Scorul global al modificării şi Scorurile auto-evaluărilor pacienţilor în săptămânile 4, 8 şi 12 (Studiul nr. 166-GB-01, 1995).

10

Procent de pacienţi %

Eritromicină 2%/ Izotretinoin 0,05% (N=40)

Eritromicină (2%) (N=41)

Izotretinoin (0,05%) (N=40)

Gel vehicul (Placebo) (N=40)

Săptămâna 4

Săptămâna

8

Săptămâna

12

Săptămâna

4

Săptămâna

8

Săptămâna

12

Săptămâna

4

Săptămâna

8

Săptămâna

12

Săptămâna

4

Săptămâna

8

Săptămâna

12

Scorul global pentru modificări al investigatorului Ameliorat 57 73 75 57 57 69 45 59 69 42 46 60

Fără schimbare

35 19 11 27 40 11 37 30 22 40 40 20

Deteriorat 8 8 14 16 3 20 17 11 8 17 14 20

Scorul auto-evaluării pacientului Ameliorat 57 76 69 57 60 58 58 75 66 40 46 53

Fără schimbare

37 18 22 37 37 27 29 17 34 43 40 42

Deteriorat 6 6 8 6 3 15 13 8 0 16 14 6 Pentru evaluările investigatorilor cu privire la modificarea globală, proporţii similare de subiecţi din grupurile de eritromicină/izotretinoin şi eritromicină au arătat ameliorări în săptămâna 4. În săptămânile 8 şi 12, un număr mai mare de subiecţi din grupul eritromicină/izotretinoin a arătat ameliorări în comparaţie cu celelalte 3 grupuri. Pacienţii au efectuat evaluări subiective ale condiţiei lor observând dacă aceasta s-a îmbunătăţit. Un număr similar de pacienţi a declarat că starea lor s-a ameliorat în urma tratamentului cu eritromicină/izotretinoin sau izotretinoin, iar acestea au fost considerate mai eficiente decât tratamentele cu eritromicină sau placebo, când au fost observate în săptămâna 12. Nu s-au constatat diferenţe semnificative între grupurile de tratament în ceea ce priveşte toleranţa generală la preparat, conform evaluării investigatorului. Toleranţa a fost considerată excelentă sau bună pentru 86% dintre pacienţii cărora li s-a administrat eritromicină/izotretinoin, 91% pentru cei cărora li s-a administrat eritromicină, 81% pentru grupul izotretinoin şi 91% pentru placebo. Aceste constatări sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Toleranţa generală la săptămâna 12 (Studiul nr. 166-GB-01, 1995)

Toleranţa generală

Eritromicină 2%/ Izotretinoin 0,05%

(N=40)

Eritromicină (2%)

(N=41)

Izotretinoin (0,05% (N=40)

Gel vehicul (Placebo) (N=40)

Excelentă 28 (78%) 27 (77%) 24 (67%) 26 (74%) Bună 3 (8%) 5 (14%) 5 (14%) 6 (17%) Acceptabilă 3 (8%) 3(8%) 4 (11%) 3 (9%) Slabă 2 (6%) 0 3 (8%) 0

Toleranţa pentru toate cele patru tratamente a fost apreciată şi evaluată la punctual final de 12 săptămâni. DATE NON-CLINICE Carcinogeneza/mutageneza Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau genotoxicitate cu eritromicină/izotretinoin gel. Eritromicina Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate având la bază eritromicina. Studiile de carcinogenitate efectuate pe şoareci şi şobolani cu administrare în amestec cu hrană a stearatului de eritromicină nu au evidenţiat niciun potenţial carcinogen. Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate având la bază eritromicina. Stearatul de eritromicină nu a fost mutagen într-un test de mutagenitate bacteriană (Salmonella typhimurium) în prezenţa şi absenţa activării metabolice şi nu a fost genotoxic într-un test de aberaţie cromozomială şi într-o analiză a transferului de cromatide surori efectuate pe celule ovariene de hamster chinezesc, în prezenţa şi

11

absenţa activării metabolice. O mică creştere a frecvenţei de mutaţie de relevanţă biologică discutabilă a fost observată în cadrul testului pe celule de limfom de şoarece L5178Y în absenţa activării metabolice. Izotretinoin Studiile efectuate pe şoareci fără păr sugerează faptul că expunerea cutanată simultană la izotretinoin la niveluri de dozare de până la 500 mg/kg poate creşte potenţialul tumorigen al iradierii UV. Relevanţa acestor studii pentru om nu este clară. Izotretinoinul a fost negativ pentru mutagenitate in vitro în testul Ames, în testul de aberaţie cromozomială şi în testul de sinteză neprogramată a ADN-ului şi in vivo în testele micronucleilor de şoarece. Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere Fertilitatea Nu au fost efectuate studii privind afectarea fertilităţii şi etapelor iniţiale ale dezvoltării embrionare cu eritromicină/izotretinoin gel. Eritromicina Nu există date cu privire la efectul eritromicinei cu aplicare topică asupra fertilităţii. Izotretinoin Nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei gonadice, fertilităţii, frecvenţei de concepţie, gestaţiei, parturiţiei, viabilităţii neonatale sau alăptării la doze orale de izotretinoin de până la 32 mg/kg/zi la şobolani. La câini, atrofia testiculară şi scăderea spermatogenezei au fost observate după 30 de săptămâni de tratament cu izotretinoin în doze de 20 sau 120 mg/kg/zi. Sarcina Nu au fost efectuate studii de dezvoltare embrio-fetală cu eritromicină/izotretinoin gel. Eritromicina Nu există date cu privire la efectul eritromicinei cu aplicare topică asupra dezvoltării embrio-fetale. Izotretinoin Un studiu de teratogenitate realizat pe iepuri neozeelandezi albi cărora le-a fost administrat topic izotretinoin gel de la până la 60 de ori doza umană nu a evidenţiat embriotoxicitate sau teratogenitate. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Butilhidroxitoluen, Hidroxipropilceluloză, Etanol anhidru. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original. A se păstra recipientul bine închis atunci când nu este folosit. Conţinutul este inflamabil. A se păstra departe de surse de foc şi căldură. A se închide bine tubul după utilizare pentru a preveni evaporarea.

12

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu un tub din Al a 30 g gel. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ GLAXOSMITHKLINE (GSK) S.R.L. Str. Costache Negri, Nr. 1-5, Opera Center One Etaj 5 şi 6 (Zona 1), Sector 5, Bucureşti, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5856/2013/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoirea autorizaţiei - Octombrie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2013