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NORBERTO ANÍZIO FERREIRA FROTA
Avaliação neuropsicológica de pacientes com
doença de Wilson e correlação das alterações cognitivas
com exames de neuroimagem estrutural
e perfusão cerebral
Tese apresentada à Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo para
obtenção do título de Doutor em Ciências
Programa de: Neurologia
Orientador: Paulo Caramelli
São Paulo
2010
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Frota, Norberto Anizio Ferreira
Avaliação neuropsicológica de pacientes com doença de Wilson e correlação das
alterações cognitivas com exames de neuroimagem estrutural e perfusão cerebral /
Norberto Anízio Ferreira Frota. -- São Paulo, 2010.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Neurologia.
Orientador: Paulo Caramelli.
Descritores: 1.Doença de Wilson 2.Cognição 3.Demência 4.Ressonância
magnética 5.SPECT 6.Testes neuropsicológicos
USP/FM/DBD-489/10
Dedicatória
A meus pais Antonio Irismar Frota e Maria Mirian Monteiro Ferreira Frota,
exemplos de vida, amor, companheirismo e retidão.
Os senhores me acompanham todos os dias e
são os principais responsáveis por
todas as minhas realizações e conquistas.
Obrigado, por sempre me incentivarem.
Eternamente grato.
Amo vocês,
A minha esposa e melhor amiga Fabiane Pomiecinski Frota.
Fatos simples como uma dança podem mudar totalmente nossas vidas.
Há 7 anos numa noite mágica eu te conheci,
desde então, agradeço a Deus por ter colocado em minha vida essa mulher linda,
fiel, amiga e companheira que és tu.
Obrigado por aceitar meu convite para dançar e viver esse sonho juntos.
Agradecimentos
A Deus, que sempre me ajudou, guiando-me pelos melhores caminhos mesmo quando eu desejava outros. Ao meu orientador Dr. Paulo Caramelli, por aceitar me orientar nesse trabalho e por todo o suporte que me forneceu nesses mais de 4 anos que discutimos esse assunto. Assim como pelo exemplo de profissional e neurologista que é em minha vida Ao Dr. Egberto Reis Barbosa, pela disponibilidade dos pacientes em seu ambulatório, pela orientação sobre as peculiaridades da doença de Wilson, patologia na qual o mesmo tem um conhecimento impar no Brasil e pelos ensinamentos que me forneceu no período em que frequentei o ambulatório de distúrbios do movimento. À Dra. Claudia Sellitto Porto, pela sua disponibilidade ao realizar as avaliações neuropsicológicas deste trabalho e pelos conhecimentos que me transmitiu durante as discussões no grupo de neurologia cognitiva e do comportamento Ao Dr. Leandro Tavares Lucato, não só pela avaliação dos exames de RM do presente estudo, mas sobretudo pela sua disponibilidade em esclarecer todas as minhas dúvidas que surgiram no decorrer do estudo. Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Buchpiguel e Dra Carla Rachel Ono, pela realização dos exames de SPECT e avaliação por meio de SPM, assim como pelos artigos fornecidos e explicações sobre o método. A todos os pacientes com DW do ambulatório de distúrbio do movimento, sobretudo aos que se dispuseram a participar de minha tese e contribuir um pouco mais com o conhecimento dessa patologia. Aos voluntários, pela disponibilidade ao comparecerem por duas ocasiões nas avaliações cognitivas. Aos funcionários da Ressonância Magnética e da Medicina Nuclear, pelo agendamento e marcação dos exames de minha tese no tempo hábil, em especial, quando o tecnécio estava em falta. Ao Dr. Alexandre Aluízio Costa Machado, que me apresentou a maioria dos pacientes com DW e forneceu-me dados dos mesmos para minha tese. Ao Prof. Dr. Ricardo Nitrine, por todo o conhecimento em Neurologia que me transmitiu e transmite até hoje e muito contribui em minha formação. Aos membros da Banca de Qualificação, Dra. Sonia Maria Dozzi Brucki, Dr. Edson Amaro Junior e Dr. Luiz Augusto Franco de Andrade, pelas suas idéias e contribuições, mostrando as falhas de minha tese e como melhorá-la.
Aos membros do ambulatório de Distúrbios de Movimento, Dra. Mônica Haddad, Dra. Márcia Rubia Rodrigues Gonçalves, Dr. João Carlos Papaterra Limongi, Dra. Hsin Fen Chien, Dr. Flavio Salem Seckeff, pelos bons momentos e ensinamentos das quartas à tarde A todos os membros do grupo de neurologia cognitiva e do comportamento, em especial, Dra. Sonia Brucki, Dra. Valeira Bahia, Dra. Jerusa Smid e Dr. Antonio Eduardo Damim, pelos ensinamentos transmitidos durante os 2 anos em que participei do grupo. Aos colegas e amigos do CEREDIC, Dr. Tibor Perroco, Dra. Regina Magaldi, Dra. Lilian Morillo, Dra. Viviane Rossi, Dra. Célia Galo e Dra. Lyssandra Tascone, entre outros, pelo ótimo ano de 2006, no qual fiz minha especialização e iniciei minha jornada na pós-graduação. A minha amiga Dra. Mari-Nilva Maia da Silva, pelos conhecimentos que aprendemos em conjunto, além das ajudas nas traduções e nas cantorias nos encontros cognitivos. A meus amigos Dr. Lecio Figueiredo e Dra. Samira Apóstolos, pelo suporte que me forneceram em São Paulo para o término da tese. À Dra. Ida Forti, pelo muito que me ajudou após a residência, tanto em Vila Alpina como nas pesquisas, propiciando minha permanência em São Paulo após a residência. Às voluntárias Mary e Odaleia, pela suas grandes contribuições para o bom funcionamento do ambulatório de neurologia cognitiva e do comportamento e do ambulatório de distúrbios do movimento. À funcionária do CEREDIC Simone Oliveira, pela contribuição nas marcações das avaliações dos pacientes e pela disponibilidade ao ser voluntária nessa tese. Às funcionárias da secretaria da Neurologia Sueli, Reiko, Beth, Cecília e Vanessa, por todo o suporte fornecido. Às funcionárias da Biblioteca de Neurologia Alair e Mercedes, pela ajuda nas pesquisas bibliográficas. A Tânia Joice por estar sempre disposta a ajudar, obrigado pela disponibilidade e amizade. A todos os médicos assistentes do departamento de Neurologia do HC, pelos conhecimentos transmitidos.
Aos ex-colegas de trabalho e chefes do DFV, Dr. Eduardo Mutarelli, Dr. Tarico, Dr. Eduardo Vellutini, Dr. Mario Augusto Tarico, Dr. Alberto Carlos Capel, Dr. Marcos de Queiroz Teles, Dr. Eli Evaristo Farias, Dr. Felix Phal, Dr. Rodrigo Carvalho, Dr. Tarso Adoni, Dr. José Erasmo, Dr. Roger Brock, Dra. Mônica Haddad, pelos ensinamentos não só de neurologia, mas sobretudo de relacionamento profissional que muito contribuíram em minha jornada. A meus amigos e sócios Dra. Fernanda Maia e Dr. Tiago Feijó, pelos incentivos e auxílio no atendimento aos pacientes, para que eu tivesse mais tempo para dedicar à tese. Saibam que podem contar comigo quando precisarem. A todos os colegas e amigos da UNIFOR, especialmente a Profa. Dra. Josenilia Maria Alves Gomes, que aceitou receber a coordenação do módulo esse semestre. Ao amigo Dr. Carlos Clayton Torres Aguiar, pelo programa de referência utilizado na tese, apesar dos sustos. À Profa. Rosa, pela sua disponibilidade ao realizar a análise estatística e esclarecer as dúvidas surgidas ao longo do trabalho. A meu sogro Luiz Carlos Pomiecinski e minha sogra Alcede Pomiecinski, pelo apoio que sempre me deram a mim e a Fabiane e pelos ótimos momentos vividos juntos em Itapema e Fortaleza. A todos os meus familiares do Ceará, sobretudo tia Olga, tio Aroldo, por todo o apoio que forneceram e fornecem a meus pais, deixando-me seguro para ficar 5 anos fora e ausentar-me para o término da pós-graduação. A meus dois primos-irmãos Patrícia e Bérgson, com os quais sempre pude contar para dividir minhas angústias e dúvidas, além de alegrias. A meu primo Marcelo, que foi fundamental em minha adaptação em São Paulo. A meu grande amigo e colega de profissão Marcelo Maia, presente em todos os momentos importantes de minha vida desde os 13 anos. Obrigado. A Juvenila Vieira Costa, minha segunda mãe, por tudo o que fez por mim desde minha infância e pelos estímulos constantes para sempre querer melhorar. A minha irmã Suzana Lourdes e meus sobrinhos Edson Junior e Alisson, por tudo o que vocês representam em minha vida e pelos momentos em que passamos e passaremos juntos. Sei que sempre posso contar com vocês, assim como vocês podem contar comigo.
Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento da publicação:
Referências: adaptadas do International Committee of Medical Journals Editors
(Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação.
Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese
Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza
Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 2a ed. São Paulo: Serviço de Biblioteca e
Documentação; 2005.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Índex
Medicus.
Sumário
Lista de abreviaturas
Lista de tabelas
Lista de figuras
Resumo
Summary
1 Introdução ................................................................................................................ 1
2 Objetivos .................................................................................................................. 9 2.1 Objetivo geral .............................................................................................. 10
2.2 Objetivos específicos .................................................................................. 10
3 Revisão bibliográfica ............................................................................................. 11 3.1 Alterações cognitivas na DW ...................................................................... 12
3.2 Demência na DW ........................................................................................ 17
3.3 Ressonância magnética de crânio................................................................ 19
3.4 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e tomografia por emissão de pósitron (PET) .......................................................................... 23
4 Casuística e Método .............................................................................................. 26 4.1 Casuística .................................................................................................... 27
4.2 Avaliação clínica ......................................................................................... 29
4.3 Avaliação cognitiva ..................................................................................... 30
4.4 Critérios para alteração em testes cognitivos .............................................. 36
4.5 Critérios diagnósticos para demência.......................................................... 36
4.6 Ressonância magnética ............................................................................... 37
4.6.1 Equipamento ................................................................................... 37
4.6.2 Imagens ........................................................................................... 37
4.6.3 Análise das imagens ........................................................................ 38
4.7 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) cerebral ........................ 42
4.7.1 Equipamento ................................................................................... 42
4.7.2 Protocolo de aquisição de imagens ................................................. 42
4.7.3 Imagens convencionais (Fluxo sanguíneo cerebral regional) ......... 43
4.7.4 Processamento e análise pelo método de Mapa Estatístico Paramétrico ..................................................................................... 43
4.8 Análise estatística ........................................................................................ 46
5 Resultados .............................................................................................................. 47 5.1 Características sócio-demográficas e clínicas das amostras avaliadas ....... 48
5.2 Achados de exame neurológico .................................................................. 52
5.3 Avaliação cognitiva ..................................................................................... 53
5.4 Comprometimento cognitivo e funcional.................................................... 58
5.5 Demência .................................................................................................... 62
5.6 Ressonância magnética ............................................................................... 64
5.7 SPECT ......................................................................................................... 67
5.8 Correlações dos achados de imagem de RM com o desempenho cognitivo ...................................................................................................... 71
6 Discussão ................................................................................................................ 78 6.1 Características sócio-demográficas e clínicas das amostras avaliadas ....... 79
6.2 Achados de exame neurológico .................................................................. 81
6.3 Desempenho cognitivo ................................................................................ 83
6.4 Comprometimento cognitivo e funcional.................................................... 89
6.5 Demência .................................................................................................... 91
6.6 Ressonância magnética ............................................................................... 92
6.7 SPECT ......................................................................................................... 94
6.8 Correlação dos achados d neuroimagem com o desempenho cognitivo ..... 96
6.9 Limitações e perspectivas futuras ............................................................... 98
7 Conclusões ............................................................................................................ 101
8 Anexos .................................................................................................................. 104
Anexo 1 - Termo de consentimento livre e esclarecido ..................................... 105
Anexo 2 Doença de Wilson - Protocolo de avaliação clínica ............................ 108
Anexo 3 - Escala de Goldberg para detecção de depressão ............................... 109
Anexo 4 - Mini-exame do estado mental - MEEM ............................................ 110
Anexo 5 - Bateria breve ..................................................................................... 111
Anexo 6 - Bateria de avaliação frontal (FAB) ................................................... 118
Anexo 7 - Questionário de atividades funcionais (PFEFFER) .......................... 121
9 Referências ........................................................................................................... 123
Listas
ABREVIATURAS E SIGLAS
99mTc-ECD - dímero de etil cisteinato marcado com 99mTecnécio
BAF - Bateria de avaliação frontal
BAL - dimercaptopropanol
BCB - Bateria cognitiva breve
CDR - Clinical Dementia Rating
CEREDIC - Centro de Referências em Distúrbios Cognitivos
Cr - Creatina
DR - Desenho do relógio
DRS - Escala de Demência de Mattis
DSM-IV - Manual de Diagnóstico de Estatística dos Transtornos Mentais – 4ª edição
DW - doença de Wilson
ED - Extensão de dígitos
ED-O I - extensão de dígitos ordem inversa
ED-OD - extensão de dígitos ordem direta
F - feminino
FA - fluência de animais
FAS - Fluência fonêmica com as letras F, A, S.
FDR - False Discovery Rate
FEW - Family-Wise Error
FIQ - QI total
FLAIR - fluid attenuated inversion recovery
FSE - fast spin echo
FV -Fluência de verbos
FWHM - Full Width at Half Maximum
HCFMUSP - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
I/P - Iniciativa e Perseveração
IPEN-CNEN - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares – Comissão nacional de Energia Nuclear
LPS - Sistema de avaliação de conhecimento
M - masculino
M2 - Memória de aprendizado
M5 - Memória de evocação
MEEM - Miniexame do estado mental
mm - milímetros
MS - milissegundos
NAA - N-acetilaspartato
NEX - número de excitações por ciclo
NP - nota ponderada
PET - Tomografia por emissão de pósitron
PIQ - QI performance
RAVLT - Teste de aprendizagem auditiva de Ray
RM - Ressonância Magnética
SE - spin echo
SNC - Sistema nervoso central
SPECT - Tomografia por emissão de fóton único
SPM - mapa estatístico paramétrico
Tscore - valor T corrigido
VIQ - QI verbal
WAIS - Escala de inteligência de adultos de Wechsler
WCST - Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin
WMS - Escala de memória de Wechsler
TABELAS
Tabela 1 - Desempenho cognitivo de pacientes com DW................................... 16
Tabela 2 - Parâmetros técnicos de RM das sequências utilizadas ....................... 37
Tabela 3 - Características sócio-demográficas principais dos pacientes com DW e dos indivíduos do grupo Controle 1......................................... 50
Tabela 4 - Características sócio-demográficas principais dos pacientes com DW e dos indivíduos do grupo Controle 2......................................... 50
Tabela 5 - Medicações utilizadas pelos pacientes com DW ............................... 51
Tabela 6 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos testes de avaliação cognitiva global........................... 54
Tabela 7 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos testes de atenção e funções executivas ...................... 55
Tabela 8 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos subtestes de memória da bateria cognitiva breve ...... 56
Tabela 9 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 em testes de praxia construtiva e habilidades visuais-espaciais ............................................................................................. 57
Tabela 10 - Comparação do comprometimento nos testes entre pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 ............................................... 59
Tabela 11 - Características sócio-demográficas e clínicas dos pacientes com demência ............................................................................................ 62
Tabela 12 - Testes cognitivos alterados nos dois pacientes com demência .......... 63
Tabela 13 - Pontuação em hipersinal + atrofia nas imagens de RM ..................... 66
Tabela 14 - Resultados dos exames de SPECT ..................................................... 67
Tabela 15 - Áreas cerebrais com hipofluxo pela avaliação por SPM ................... 68
Tabela 16 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação total das imagens de RM e testes de avaliação cognitiva ........................... 71
Tabela 17 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva .......... 72
Tabela 18 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal + atrofia nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva ............................................................................................. 73
FIGURAS
Figura 1 - Fluxograma dos métodos ................................................................... 28
Figura 2 - Hipersinal em sequência T2 localizado em cerebelo bilateralmente ..................................................................................... 39
Figura 3 - Hipossinal em globo pálido e atrofia encefálica ................................ 40
Figura 4 - Fluxograma dos pacientes avaliados .................................................. 49
Figura 5 - Regiões com hipofluxo em imagens de SPECT definidas pela análise por SPM ................................................................................. 69
Figura 6 - Regiões de hipofluxo significativo em pacientes com DW em comparação a controles (análise por SPM) ........................................ 70
GRÁFICOS Gráfico 1 - Frequência de alterações neurológicas na amostra de pacientes ........ 52
Gráfico 2 - Frequências dos escores neurológicos na amostra de pacientes ........ 53
Gráfico 3 - Testes cognitivos alterados, com respectivo número de pacientes com alterações .................................................................................... 58
Gráfico 4 - Número de testes alterados na amostra de pacientes com DW .......... 60
Gráfico 5 - Distribuição das pontuações no Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer ......................................................................... 61
Gráfico 6 - Alteração de hipersinal em T2 e FLAIR nas imagens de RM ........... 64
Gráfico 7 - Frequência de hipossinal nas imagens RM ........................................ 65
Gráfico 8 - Pontuação total das imagens de RM. ................................................. 65
Gráfico 9 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e a pontuação total nas imagens de RM ..................................................................................................... 74
Gráfico 10 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal nas imagens de RM .................................................................................. 75
Gráfico 11 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal associado com atrofia nas imagens de RM. ........................................................ 75
Gráfico 12 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e escore do exame neurológico ............ 76
Gráfico 13 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e comprometimento funcional ............. 76
Gráfico 14 - Correlação entre o número de testes alterados e o tempo de doença ................................................................................................ 77
Resumo
Frota NAF. Avaliação neuropsicológica de pacientes com doença de Wilson e correlação das alterações cognitivas com exames de neuroimagem estrutural e perfusão cerebral [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2010. 141 p. Introdução: A doença de Wilson (DW) é uma doença genética rara, sistêmica, causada por déficit no metabolismo do cobre, levando a acúmulo em diversos órgãos, incluindo o cérebro, especialmente os núcleos da base. Apesar de distonia e disartria serem as alterações neurológicas mais comuns, alterações cognitivas, incluindo demência, podem surgir em casos não tratados. Objetivos: Avaliar as funções cognitivas de um grupo de pacientes com DW e correlacionar com os achados de RM e SPECT. Métodos: Todos os pacientes com DW atendidos consecutivamente em uma clínica de distúrbios do movimento, entre outubro de 2006 e agosto de 2007, foram submetidos ao Miniexame do Estado Mental (MEEM), Bateria Cognitiva Breve (BCB), teste de fluência verbal (animais, FAS e verbos), Bateria de Avaliação Frontal (BAF), STROOP, Extensão de Dígitos (ED) ordem direta e ordem inversa, Escala de Demência de Mattis (DRS), Teste de Seleção de Cartas de Wisconsin (WCST), Hooper e Blocos do WAIS. Depois dos testes, todos os pacientes realizaram RM e SPECT. Alterações de RM (hipersinal, hiposinal e atrofia) foram quantificadas em uma escala (0-17). O SPECT foi analisado por meio de SPM. Pacientes com depressão ou com anartria foram excluídos. Os resultados foram comparados com o desempenho de um grupo de voluntários sadios. Resultados: 20 pacientes com DW (11 homens) e 20 controles (9 homens) foram avaliados. A média de idade no grupo de pacientes com DW e controles foi 30,05±7,25 anos e 32,15±5,37 anos, respectivamente. A escolaridade média foi 11,15±3,73 anos nos pacientes com DW e 10,08 ± 2,62 anos nos controles. Pacientes com DW tiveram comprometimento cognitivo nos seguintes testes: MEEM (26,70±2,45 x 28,75±1,29), DRS (132,45 ±10,77 x 140,55±3,72), Fluência verbal: FAS (22,40±12,40 x 38,75±9,11) e Verbos (8,50±6,63 x 15,40±6,22); ED ordem direta (4,95±0,82 x 6,15±1,42), STROOP (4,40±4,87 x 0,50±0,68), BAF (12,95±2,85 x 16,25±1,25) e BCB: M2 (9,20±0,69 x 9,75±0,44), M5 (8,45±1,35 x 9,50 ±0,76). O diagnóstico de demência foi realizado em dois pacientes. Houve correlação entre o comprometimento cognitivo e a escala de RM (r=0,5348). Essa correlação foi mais forte com as alterações de hipersinal e atrofia (r=0,718). A avaliação por SPM mostrou uma hipoperfusão no caudado de forma simétrica, no cerebelo à esquerda e insula à esquerda. Conclusões: Pacientes com DW apresentam um comprometimento cognitivo, especialmente nas funções executivas, com boa correlação entre cognição e RM. Descritores: 1.Doença de Wilson 2.Cognição 3.Demência 4.Ressonância magnética 5.SPECT 6.Testes neuropsicológicos
Summary
Frota NAF. Neuropsychological assessment of Wilson's disease patients and correlation of cognitive changes with structural neuroimaging and cerebral perfusion [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2010. 141 p. Background: Wilson’s disease (WD) is a rare, genetic and systemic disease, caused by a deficit in the copper metabolism, leading to its accumulation in different organs, including the brain, especially the basal ganglia. Although dystonia and dysarthria are the most common neurological signals, cognitive changes, including dementia, may emerge in untreated cases. Objective: To assess cognitive functioning of a group of WD patients and correlate with MRI and SPECT findings. Methods: All WD patients consecutively attended in a Movement Disorders Clinic between October 2006 and August 2007 were submitted to the Mini-Mental State Examination (MMSE), Brief Cognitive Screening Battery (BCSB), verbal fluency tests (animals, FAS and verbs), the Frontal Assessment Battery (FAB), STROOP, Digit Span forward and backward (DS), Dementia Ranting Scale (DRS), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Hooper and WAIS block design. After the tests, a MRI and SPECT were done in all patients. MRI abnormalities (high intensity signal, low intensity signal and atrophy) were ratted in a scale (0-17). SPECT was analyzed with SPM. Patients with depression or with anarthria were excluded. Results were compared with the performance of a group of healthy controls. Results: 20 WD patients (11 men) and 20 controls (9 men) were evaluated. Mean age in the WD and control groups were 30.05±7.25 years and 32.15±5.37, respectively. Mean educational level was 11.15±3.73 years among WD cases and 10.08 ± 2.62 years among controls. The WD patients had a cognitive impairment in the: MMSE (26.70±2.45 x 28.75±1.29), DRS (132.45 ±10.77 x 140.55±3.72), verbal fluency: FAS (22.40±12.40 x 38.75±9.11), Verbs (8.50±6.63 x 15.40±6.22); DS forward (4.95±0.82 x 6.15±1.42), STROOP (4.40±4.87 x 0.50±0.68), FAB (12.95±2.85 x 16.25±1.25) and BCSB: M2 (9.20±0.69 x 9.75±0.44), M5 (8.45±1.35 x 9.50 ±0.76). Dementia diagnostic was made in tow patients. There was a correlation between cognitive impairment and MRI scale (r=0.5348), this correlation was better with high intensity signal plus atrophy (r=0.718). The SPM showed a symmetrical caudate, left cerebellar and left insular hypoperfusion. Conclusion: WD patients presented cognitive impairment, especially in executive functions, with good correlation between cognition and MRI. Descriptors: 1. Wilson’s disease 2. Cognition 3. Dementia 4. Magnetic Resonance 5. SPECT 6. Neuropsychological Tests
1 Introdução
Introdução
2
A doença de Wilson (DW) ou degeneração hepatolenticular é uma doença
genética rara e de caráter multissistêmico, que afeta preferencialmente o fígado,
seguido pelo sistema nervoso central (SNC), córnea e rins. Sua incidência é de um a
dois casos por 100.000 nascidos vivos, com prevalência de 1:30.000 (homozigotos) e
de 1:100 a 1:2000 (heterozigotos) (Reilly et al., 1993). Em estudo recente, foi
encontrada prevalência aproximada na população geral de 1 a 100.000 indivíduos e
incidência anual de 0,27 em 100.000 (Lai & Tseng, 2010).
A primeira descrição de um paciente com essa doença deve-se a Friedrich
Theodor von Frerichs em 1860 (Loudianos & Gitlin, 2000), porém só após a
publicação de 12 casos por Samuel Alexander Kinnier Wilson (1912) é que foi mais
bem caracterizada. Na ocasião, foram descritos quatro pacientes estudados
pessoalmente pelo autor, com dois dos arquivos do The National Hospital, Queen
Square, em Londres, Reino Unido, e outros seis casos publicados previamente. O
quadro clínico dos pacientes consistia de movimentos involuntários, disartria,
disfagia e sintomas psiquiátricos (oito pacientes), em grau variado. Todos os casos
faleceram, sendo observado no exame anatomopatológico cirrose hepática e
amolecimento dos núcleos lenticulares (Wilson, 1912). No ano seguinte, Rumpel
(1913) observou acúmulo hepático de cobre em um paciente com degeneração
hepatolenticular, além de sugerir um excesso de prata nos olhos (Walshe, 2006).
Alterações no gene responsável pela proteína ATP7B, relacionada ao
transporte de cobre, foram descritas pela primeira vez em 1993 nesses pacientes
Introdução
3
(Bull et al., 1993; Tanzi et al., 1993; Yamaguchi et al., 1993). Esse gene é
altamente expressado no fígado, nos rins e na placenta. A proteína ATP7B é uma
ATPase tipo P dependente de cobre que exerce papel duplo de síntese e excreção,
atuando no transporte de cobre no compartimento trans-Golgi para a incorporação
com a ceruloplasmina e na bile, para a excreção do excesso armazenado. Defeitos
nessa proteína levam a acúmulo de cobre no hepatócito e, posteriormente, em outros
locais como núcleos da base e córnea, ocasionando os sintomas hepáticos e
neurológicos (Bowcock et al., 1987; Bull et al., 1993; Petrukhin et al., 1993; Ala
et al., 2007). Mais de 250 tipos de mutações já foram descritas, o que pode explicar a
heterogeneidade da apresentação clínica. No Brasil as mutações mais comuns são
nos loci 3402DelC e L708P (Deguti et al., 2004; Machado et al., 2008).
Os sintomas hepáticos predominam nos casos de início na infância,
enquanto os sintomas neurológicos são mais frequentes nos de início entre as
segunda e terceira décadas de vida. Destes, os mais comuns, conforme estudo em
amostra brasileira são a disartria (91%), a alteração de marcha (75%), o riso
sardônico (72%), a distonia (69%), a rigidez (66%), a bradicinesia (58%), o tremor
de repouso (55%), a disfagia (50%), a instabilidade postural (49%), as alterações
cerebelares (28%), a coreia (16%) e a atetose (14%) (Machado et al., 2006). No
sistema nervoso central, diferentes estruturas ou regiões podem ser acometidas,
incluindo o cerebelo, tálamo e a substância branca subcortical, embora haja
preferência pelos núcleos da base (Scheinberg et al., 1986).
O comprometimento cognitivo, apesar de presente nos primeiros pacientes
descritos por Wilson (1912), é pouco estudado e motivo de controvérsia até os dias
atuais. Cummings (1986) cita o trabalho feito por Wilson como a primeira descrição
Introdução
4
de um caso de demência subcortical, padrão este caracterizado por disfunção
executiva, apatia e depressão, em oposição às demências corticais, como a doença de
Alzheimer, nas quais predominam afasia, agnosia, apraxia e amnésia.
Pacientes com comprometimento neurológico apresentam desempenho
inferior a controles em escalas de avaliação de inteligência e do desempenho
cognitivo global (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002), de memória (Medalia
et al., 1988; Rathbun, 1996; Seniow et al., 2002) e de atenção dividida (Medalia et
al., 1988). Por outro lado, outro estudo não encontrou diferenças entre pacientes com
DW e controles saudáveis (Lang et al., 1990). Essa disparidade pode ser justificada
pelas diferenças entre as populações estudadas. Pacientes com acometimento restrito
ao fígado têm desempenho semelhante a controles (Medalia et al., 1988; Seniow et
al., 2002). A análise agrupada do desempenho cognitivo de pacientes com sintomas
somente hepáticos e neurológicos pode justificar o achado negativo de Lang e
colaboradores (1990).
Segundo alguns autores, o comprometimento cognitivo dos pacientes com
DW não é de intensidade suficiente para acarretar demência (Medalia et al., 1988;
Seniow et al., 2002), embora algumas casuísticas relatarem frequência de demência
em 5% a 20% dos casos (Machado et al., 2006; Xu et al., 2010), mesmo após a
instituição do tratamento.
As alterações psiquiátricas podem ser as únicas na fase inicial e predominar
em até 20% dos pacientes, desde quadros ansiosos ou depressivos até alterações de
personalidade, sendo pouco frequentes os quadros psicóticos (Dening & Berrios,
1989a; Machado et al., 2006). Nos pacientes tratados, os achados mais comuns são
depressão e ansiedade (Hesse et al., 2003), podendo estar presentes em até 60% dos
Introdução
5
mesmos (Svetel et al., 2009). A presença de sintomas psiquiátricos no estudo de
Lang e colaboradores (1990) não influenciou o desempenho cognitivo dos pacientes
com DW, porém o pequeno número de pacientes limita a generalização. Em 1996,
Rathbun observou que pacientes com DW que apresentaram tratamento prévio para
transtornos psiquiátricos tinham desempenho cognitivo semelhante aos demais,
porém o autor não mencionou se os mesmos estavam presentes no momento da
avaliação, de modo que não é possível descartar a influência do quadro psiquiátrico
sobre a cognição.
O diagnóstico clínico da DW sintomática é realizado na presença de quadro
clínico sugestivo, seja este hepático, neurológico ou psiquiátrico, confirmado por
achados laboratoriais (Scheinberg & Sternlieb, 1984; Brewer, Fink & Hedera,
1999) que são:
- Elevados níveis de cobre urinário em 24 horas: valores acima de 100 µg nas
formas sintomáticas, podendo, no entanto, estar elevado também em outras
hepatopatias crônicas com componente obstrutivo.
- Baixos níveis séricos de ceruloplasmina: encontram-se diminuídos em 90% dos
quadros neurológicos e em 75% dos predominantemente hepáticos, podendo ser
encontrados baixos níveis em 10% dos heterozigotos clinicamente normais.
- Presença do anel de Kayser-Fleisher: pesquisa através de lâmpada de fenda,
sendo encontrada na maioria dos casos com quadro neurológico (El-Youssef,
2003; Machado et al., 2006) e em uma menor porcentagem nos assintomáticos
do ponto de vista neurológico (Taly et al., 2007).
Introdução
6
- Biópsia hepática com estudo quantitativo de cobre: permanece como o padrão-
ouro para o diagnóstico da DW. Pacientes devem ter acima de 200 µg/g de tecido
hepático. É usada quando existe dúvida no diagnóstico com os exames anteriores.
Outros testes têm utilização bastante restrita, como o nível de cobre sérico,
o teste da penicilamina para aumentar a excreção urinária de cobre, testes com cobre
radioativo e análise de DNA (Brewer et al., 1999).
Uma vez definido o diagnóstico, mesmo nos casos assintomáticos que
foram descobertos por meio de rastreio familiar, é fundamental o início do
tratamento medicamentoso para evitar deterioração clínica (Walshe & Yealland,
1992).
O primeiro tratamento que se mostrou efetivo para o controle da DW foi o
dimercaptopropanol (BAL), porém a necessidade de aplicação parenteral e os efeitos
colaterais limitaram seu uso. Somente com a introdução da penicilamina, um
quelante do cobre, por Walshe, em 1956, foi possível tratar os pacientes de modo
eficaz e por longos períodos de tempo (Barbosa et al., 2009). O trientine, outro
quelante do cobre, mostrou-se também eficaz no tratamento de pacientes com DW
(Walshe, 2006).
Os quelantes atuam aumentando a excreção urinária de cobre, porém a
elevação transitória da fração livre desse metal no plasma, observada nas fases
iniciais do tratamento, pode acarretar deterioração neurológica. Esta possibilidade é o
argumento principal para alguns autores defenderem o uso de sais de zinco (acetato
ou sulfato) no início do tratamento. Nos casos assintomáticos, o uso desses sais é o
mais indicado (Hoogenraad, 2006).
Introdução
7
A ressonância magnética (RM) de crânio mostra-se alterada em,
aproximadamente, 100% dos pacientes com sintomas neurológicos, sendo a presença
de hipersinal na sequência T2 nos núcleos da base a alteração mais frequente
(Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997). Esta pode, de forma
isolada, levar a comprometimento cognitivo (Seniow et al., 2002). A intensidade de
hipersinal na sequência T2 apresenta boa correlação com o grau de
comprometimento funcional (Sinha et al., 2006). A presença de hipossinal em T2
em núcleos da base também é descrita por alguns autores (Magalhães et al., 1994;
King et al., 1996; Lucato, 2003; Costa et al., 2009), podendo estar relacionada com
o depósito de cobre ou ferro e com uma tendência de aumento com o tempo de
tratamento. Nenhuma correlação é descrita entre sua ocorrência com os sintomas
neurológicos ou desempenho funcional. A atrofia, tanto focal como generalizada,
também é descrita por alguns autores (Roh et al., 1994; Strecker et al., 2006).
O estudo de perfusão cerebral através da tomografia por emissão de fóton
único (SPECT) demonstra hipoperfusão em várias topografias, sobretudo em lobos
temporais, parietais e em núcleos da base, mesmo em pacientes sem sintomas
neurológicos (Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008) e com tomografia
computadorizada de crânio (Watanabe et al., 1995) ou RM normais (Giagheddu et
al., 2001; Piga et al., 2008), podendo o SPECT ser mais sensível para a identificação
de um comprometimento do SNC (Piga et al., 2008).
Conforme exposto previamente, as descrições de comprometimento
cognitivo na DW são divergentes, relatando desde desempenho normal (Lang et al.,
1990) até o diagnóstico de demência em 20% dos casos estudados (Xu et al., 2010).
A influência do quadro motor sobre o desempenho cognitivo não pode ser descartada
Introdução
8
(Medalia et al., 1988), assim como de sintomas depressivos e ansiosos. A avaliação
criteriosa de pacientes sem comprometimento motor grave ou sintomas depressivos e
ansiosos, assim como a utilização de critérios padronizados de demência, pode
diminuir as dúvidas sobre o real comprometimento cognitivo nesses pacientes. A
avaliação combinada com exames de neuroimagem estrutural (RM) e perfusão
cerebral (SPECT) pode não só mostrar qual método é mais sensível para a
identificação de pacientes com sintomas neurológicos com ou sem tratamento, assim
como evidenciar qual o tipo de alteração de imagem apresenta melhor correlação
com o quadro cognitivo. Com o presente estudo, procuramos responder a estas
questões e contribuir para o melhor entendimento dos sintomas neurológicos não
motores na DW e sua correlação com métodos de neuroimagem.
2 Objetivos
Objetivos
10
2.1 Objetivo geral
Avaliar o desempenho cognitivo e funcional e os achados de neuroimagem
em um grupo de pacientes com DW.
2.2 Objetivos específicos
2.2.1 Avaliar a frequência de demência em um grupo de pacientes com DW.
2.2.2 Investigar o desempenho de pacientes com DW em testes neuropsicológicos
que avaliam atenção, memória, funções executivas, linguagem e habilidades
construtivas.
2.2.3 Comparar o desempenho de pacientes com DW em testes de avaliação
cognitiva com achados de exames de RM e de SPECT, correlacionando as
alterações encontradas nos exames de neuroimagem com o perfil de
alterações cognitivas.
3 Revisão Bibliográfica
Revisão Bibliográfica
12
3.1 Alterações cognitivas na DW
Em sua monografia original, Wilson (1912) menciona que “alguma forma
de alteração mental ou comprometimento é especialmente referido em pelo menos
oito dos doze casos; essa importância, não pode ser superestimada.” O autor também
refere que o “comprometimento mental é muito variável tanto em intensidade quanto
em tipo”.
Na DW, os pacientes com sintomas neurológicos usualmente apresentam,
desde o início do quadro, alterações de comportamento ou declínio cognitivo
(Walshe et al., 1992). Comprometimento cognitivo é observado em 23% dos
pacientes antes do início do tratamento (Dening et al., 1989a). Dependendo do teste
utilizado e dos pacientes apresentarem predominância de sintomas hepáticos ou
neurológicos, esse número pode atingir mais de 40% dos casos (Medalia, 1992;
Sinha et al., 2005).
Pacientes com sintomas exclusivamente hepáticos tendem a se comportar
nos testes cognitivos como voluntários normais (Medalia et al., 1988; Seniow et al.,
2002), com poucos testes com desempenho inferior ao esperado (Medalia, 1992). Os
pacientes com sintomas neurológicos apresentam pior desempenho em relação a
controles saudáveis (Medalia et al., 1988; Medalia, 1992; Portala et al., 2001;
Seniow et al., 2002) e também a pacientes assintomáticos ou com forma hepática
isolada. Só um estudo encontrou desempenho ligeiramente superior nas funções
Revisão Bibliográfica
13
executivas em pacientes com manifestações neurológicas quando comparados a
doentes com sintomas exclusivamente hepáticos (Portala et al., 2001). Eventual
presença de encefalopatia hepática subclínica poderia justificar esse achado
(McCrea et al., 1996), porém Portala e colaboradores (2001) não descrevem a
natureza dos sintomas hepáticos de seus pacientes.
Os pacientes com DW apresentam desempenho significativamente inferior
em testes cognitivos globais como o Miniexame do Estado Mental-MEEM (Dening
& Berrios, 1989b; Sinha et al., 2005) e a escala de demência de Mattis (Medalia et
al., 1988) quando comparados a voluntários sadios (Medalia et al., 1988; Sinha et
al., 2005). Uma possível influência do quadro motor sobre o desempenho é referida
por alguns (Medalia et al., 1988), mas descartada por outros (Seniow et al., 2002).
Testes de inteligência, como o WAIS e outros similares, mostraram resultados
conflitantes (Lang et al., 1990). Pior desempenho no teste de WAIS restrito à parte
não verbal foi encontrado por Medalia et al (1988), mas em outro estudo o
desempenho foi deficitário em ambas as subescalas (Seniow et al., 2002). Em outros
testes de inteligência não foi observada diferença estatística em relação a controles
(Lang et al., 1990). O comprometimento é discreto (Medalia et al., 1988; Seniow et
al., 2002), porém pode estar presente nesses testes em até 36,8% dos casos (Medalia,
1992).
Alterações de memória foram encontradas por diversos investigadores
(Medalia et al., 1988; Rathbun, 1996; Seniow et al., 2002). Estes autores
verificaram que os pacientes com DW apresentam menor capacidade de registrar
palavras em todas as etapas do teste de aprendizagem auditiva de Rey, assim como
de evocar (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002). Foi observada também
Revisão Bibliográfica
14
pequena diferença na taxa de aprendizagem entre a segunda e a primeira exposição a
dados (Seniow et al., 2002), porém sem diferenças tanto na taxa de perda de
informações entre a última exposição e a evocação após interferência quanto no
reconhecimento (Isaacs-Glaberman et al., 1989).
Em testes de memória não verbal, como os de Benton e testes
computadorizados, os resultados são conflitantes. Foi encontrado desempenho
inferior a controles saudáveis por Seniow et al. (2002), porém não foi observada
diferença significativa por Lang et al. (1990) e Portala et al. (2001). Conforme já
mencionado, nesses trabalhos com achados negativos foram incluídos em um mesmo
grupo pacientes com DW independente de sua forma de apresentação (neurológica,
hepática ou assintomática), o que pode ter contribuído para os resultados.
Foi encontrado comprometimento nas funções executivas avaliadas por
vários testes, como Matrizes Progressivas de Raven, fluência verbal fonêmica e
testes computadorizados de raciocínio (Isaacs-Glaberman et al., 1989; Lang et al.,
1990; Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002). Na fluência verbal semântica
(animais), não foi observada diferença em relação ao desempenho de controles
saudáveis (Medalia et al., 1988), porém o teste de fluência verbal fonêmica esteve
alterado em 21% de pacientes com sintomas neurológicos (Medalia, 1992). Testes
de linguagem, como o de nomeação de Boston, não evidenciaram alterações
significativas. Outros testes que avaliam funções executivas, como o de seleção de
cartões de Wisconsin, não mostraram diferenças entre pacientes com sintomas
neurológicos e controles (Medalia et al., 1988). No teste de extensão de dígitos, os
achados são conflitantes, sendo observado desempenho semelhante a controles por
Revisão Bibliográfica
15
alguns autores (Medalia et al., 1988; Lang et al., 1990), porém alterado em outro
estudo (Seniow et al., 2002).
Avaliações por testes computadorizados encontraram desempenho
comprometido nos testes de extensão de dígitos e de atenção dividida, com aumento
de respostas perseverativas (Portala et al., 2001). Foi observado também aumento
no tempo de resposta a estímulos, tanto visuais como auditivos, assim como redução
da velocidade de percepção (Lang et al., 1990; Portala et al., 2001). Apesar desses
resultados, não foi encontrada maior dificuldade para o processamento de
informações (Littman et al., 1995).
Nas habilidades visuais-espaciais, foi encontrado desempenho dentro da
normalidade por Lang et al (1990) e Rathbun (1996), com comprometimento leve em
outro estudo (Seniow et al., 2002).
Os pacientes com DW apresentam comprometimento cognitivo leve,
sobretudo em testes globais (Goldstein et al., 1968; Medalia et al., 1988; Dening et
al., 1989b; Seniow et al., 2002; Sinha et al., 2005), assim como em testes de
memória (Goldstein et al., 1968; Medalia et al., 1988; Isaacs-Glaberman et al.,
1989; Seniow et al., 2002) e de funções executivas (Goldstein et al., 1968; Medalia
et al., 1988; Seniow et al., 2002), mesmo ao se utilizarem provas que independem de
habilidades motoras.
Nos dados da Tabela 1, baseada em revisão de Frota et al., 2009, temos um
resumo dos resultados desses estudos.
Revisão Bibliográfica
16
Tabela 1 - Desempenho cognitivo de pacientes com DW
Domínio Cognitivo Autor N Pontuação Pacientes P
Avaliação Global MEEM Sinha et al. 34 24 - DRS Medalia et al. 19 139,26 <0,014 WAIS – VIQ Medalia et al. 19 99,0 <0,153 WAIS – PIQ Medalia et al. 19 91,79 <0,008 WAIS – FIQ Medalia et al. 19 95,53 <0,047 WAIS – VIQ Seniów et al. 50 97,9 <0,001 WAIS – PIQ Seniów et al. 50 98,52 <0,001 WAIS – FIQ Seniów et al. 50 98,83 <0,001 LPS – raciocínio Lang et al. 17 21,71 0,009*
Memória RAVLT Glaberman et al. 19 <0,001 RAVLT Seniów et al. 50 <0,0001Benton Seniów et al. 50 <0,0001Benton Lang et al. 17 13,18 0,438 WMS Glaberman et al. 19 101,21 <0,01
Funções Executivas Wisconsin Card Sorting-categorias Medalia et al. 19 5,69 0,632 Wisconsin Card Sorting perseverações Medalia et al. 19 10,16 0,164 Raven Lang et al. 17 42,06 0,014*
Raven Seniów et al. 50 <0,0001Extensão de dígitos Seniów et al. 50 5,43 <0,05 Extensão de dígitos Lang et al. 17 10,65 0,413 Fluência Verbal FAS Glaberman et al. 19 <0,01 Fluência Verbal Letras Lang et al. 17 32,41 0,014*
Fluência Verbal Animais Medalia et al. 19 20,06 0,24 Teste de Trilhas A Medalia et al. 19 44,2 <0,014 Teste de Trilhas A - erros Medalia et al. 19 0,05 0,25 Teste de Trilhas B Medalia et al. 19 86,4 <0,018 Teste de Trilhas B - erros Medalia et al. 19 0,26 0,25
Linguagem Boston Medalia et al. 19 79,36 0,114 Nomeação de objetos Lang et al. 17 15,0 0,359
Visuais-espaciais Inteligência estruturada - figuras mentais Lang et al. 17 10,76 0,049*
Inteligência estruturada - Rotação mental Lange et al. 17 8,59 0,028*
Hooper Rathbun 25 11,2 0,16 Velocidade de percepção
Velocidade de percepção Lange et al. 17 23,76 0,0025 Teste de percepção de labirinto Portala et al. 19 <0,05
Legenda: MEEM – Miniexame do Estado Mental; DRS – Escala de demência de Mattis; WAIS – Escala de inteligência de adultos de Wechsler; VIQ- QI verbal; PIQ – QI performance; FIQ – QI total; LPS – Sistema de avaliação de conhecimento; RAVLT – Teste de aprendizagem auditiva de Ray; WMS – Escala de memória de Wechsler . * - O autor usou valor de alfa corrigido com p<0,00263
Revisão Bibliográfica
17
3.2 Demência na DW
Os relatos feitos por Wilson, no início do século XX, descrevem, com os
sintomas motores de seus pacientes, alterações neuropsiquiátricas e
comprometimento funcional. O pesquisador utiliza em algumas partes de sua
monografia o termo demência para se referir a tal quadro. Essas características
fizeram com que Cummings citasse a DW como a primeira descrição de uma
demência subcortical (Cummings, 1986).
Vários relatos clínicos posteriores descrevem casos de pacientes com DW
que apresentavam alterações cognitivas e comprometimento funcional, preenchendo
assim os critérios diagnósticos para demência (Rosselli et al., 1987; Stracciari et
al., 2000; Riley et al., 2001). Estes trabalhos mostram que, após o início do
tratamento clínico para DW, ocorre melhora não só em alguns aspectos motores, mas
também na esfera cognitiva e no desempenho funcional (Rosselli et al., 1987;
Dening & Berrios, 1990). Estas observações sugerem que a DW pode ocasionar
demência reversível (Rosselli et al., 1987). Entretanto, mesmo após o tratamento, as
alterações cognitivas podem persistir (Stracciari et al., 2000; Frota et al., 2009; Xu
et al., 2010).
Embora o desempenho dos pacientes com DW nos diversos testes
neuropsicológicos discutidos previamente ser inferior ao de controles saudáveis, este
se situa, na maioria dos casos, dentro da faixa da normalidade (geralmente, no
intervalo de um desvio-padrão acima ou abaixo da média) (Medalia et al., 1988;
Lang et al., 1990; Seniow et al., 2002). O fato de estarem preservados domínios
cognitivos como linguagem e memória semântica fez alguns autores não
Revisão Bibliográfica
18
considerarem a DW como síndrome demencial (Medalia et al., 1988). Outro
argumento utilizado foi o de que os pacientes em sua maioria eram ambulatoriais e
independentes em suas atividades diárias, além de manterem-se estáveis na esfera
cognitiva (Lang et al., 1990).
Os estudos que avaliaram maior número de pacientes com DW de forma
sistematizada excluíram doentes com maior gravidade neurológica, fato este que
pode ter contribuído para o achado negativo de demência entre pacientes tratados
(Seniow et al., 2002). Estudo brasileiro com grande casuística, que incluiu pacientes
em vários graus de acometimento neurológico, encontrou frequência de demência em
5% dos casos avaliados (Machado et al., 2006). Ao ser estudada a capacidade de
aprendizagem visual em um grupo de pacientes com DW e utilizada a “Clinical
Dementia Rating” (CDR), encontrou-se que 20% tinham pontuação de 1 (sugestiva
de demência leve) e 45% apresentavam CDR 0,5 (sugestivo de comprometimento
cognitivo sem demência), mesmo após instituído o tratamento (Xu et al., 2010).
Os critérios para o diagnóstico de demência empregados na época em que a
maioria dos estudos foi realizada consideravam necessários o comprometimento de
memória e a piora clínica progressiva. Atualmente se aceita um padrão estático dos
déficits cognitivos e o comprometimento de memória pode ser tanto na
aprendizagem como na evocação. A própria obrigatoriedade do quadro amnéstico já
está sendo excluída para o diagnóstico de alguns tipos de demência, como a
demência com corpos de Lewy e demência frontotemporal (McKeith et al., 1994;
2005). Graças a isso, a baixa frequência de demência em pacientes com DW tratada
pode ser um dado subestimado.
Revisão Bibliográfica
19
3.3 Ressonância magnética de crânio
A RM desde o início representou uma forma de estudo mais detalhada das
estruturas acometidas na DW, consolidando-se como a mais importante ferramenta
de diagnóstico por imagem nessa doença (Lucato, 2003). Nos pacientes com
sintomas neurológicos, evidencia alterações em todos os casos (Barbosa et al.,
1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; Lucato, 2003; Sinha et al., 2006;
Costa et al., 2009) ou em sua quase totalidade (King et al., 1996; Saatci et al.,
1997; Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). Nos pacientes com manifestações
exclusivamente hepáticas, também são descritas alterações (Kozic et al., 2003).
A atrofia cortical, observada através de exame de neuroimagem (tomografia
computadorizada ou RM), em pacientes com DW é bem descrita na literatura
(Williams & Walshe, 1981; Roh et al., 1994) e confirmada por meio de estudos
anatomopatológicos (Meenakshi-Sundaram et al., 2008), sendo relatada correlação
entre a intensidade de atrofia do mesencéfalo e o quadro motor (Strecker et al.,
2006).
A alteração mais frequente nos pacientes com sintomas neurológicos é a
presença de hipersinal na sequência T2 (Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994;
Magalhaes et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003; Sinha
et al., 2006), denotando área de edema, desmielinização, gliose ou cavitação (Roh et
al., 1994). Esse hipersinal é observado, sobretudo, nos núcleos da base e no tronco
encefálico (Barbosa et al., 1993; Roh et al., 1994; Magalhaes et al., 1994; King et
al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003; Sinha et al., 2006), sendo também
Revisão Bibliográfica
20
encontrados relatos de alterações predominantes na substância branca e no córtex em
crianças (Verma et al., 2004; Larnaout et al., 2008).
Em estudos que avaliaram pacientes em tratamento, foi descrito
acometimento simétrico do putâmen (King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et
al., 2006), enquanto alterações no tálamo foram mais prevalentes em pacientes não
tratados (Roh et al., 1994). Outros locais acometidos com frequência variável nos
estudos são o núcleo caudado e o globo pálido (Barbosa et al., 1993; Roh et al.,
1994; Magalhaes et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Lucato, 2003;
Sinha et al., 2006).
No tronco encefálico, as alterações preferenciais estão na ponte (King et
al., 1996; Saatci et al., 1997) e no mesencéfalo (Roh et al., 1994; Sinha et al.,
2006), sendo raras no bulbo (Sinha et al., 2006). O acometimento da ponte pode
levar a alterações sugestivas de mielinólise pontina, estando relacionada com
sintomas pseudobulbares e hipersalivação (Sinha et al., 2007).
Hipersinal em T2 no cerebelo ocorre com frequência variável, entre 10% e
50% (Roh et al., 1994; King et al., 1996; Sinha et al., 2006), eventualmente
relacionado a tremor postural (Matsuura et al., 1998).
Hipersinal em substância branca frontal, parietal, occipital e temporal
também foi descrito. Esta alteração ocorre de forma esparsa e assimétrica, em menor
frequência que as alterações em núcleos da base e tronco encefálico (King et al.,
1996; Sinha et al., 2006; Sinha et al., 2007b).
Com o tratamento clínico ( Roh et al., 1994; Sinha et al., 2007; Costa et
al., 2009) ou o transplante hepático (Wu et al., 2000) há melhora das alterações de
Revisão Bibliográfica
21
hipersinal nos pacientes com DW na maioria dos casos. Essa melhora não incide de
forma homogênea em todas as topografias, ocorrendo de forma preferencial no
tálamo (Roh et al., 1994; Costa et al., 2009), caudado (Costa et al., 2009) e
mesencéfalo (Sinha et al., 2007; Costa et al., 2009), com menor percentual de
melhora no putâmen (Roh et al., 1994; Costa et al., 2009;). Também já foi
observada melhora da atrofia cortical com o tratamento (Sinha et al., 2007).
A presença de hipossinal na sequência T2 nas mesmas topografias onde são
observadas as alterações de hipersinal foi descrita por alguns autores (Magalhaes et
al., 1994; King et al., 1996; Lucato, 2003; Costa et al., 2009). Esta parece estar
mais relacionada com o depósito de ferro e cobre (Lucato, 2003) e tende a aumentar
com o tempo de tratamento (Costa et al., 2009).
Nos núcleos da base, a ocorrência de hipersinal em T1, sobretudo no globo
pálido, é descrita por alguns autores (King et al., 1996; Mochizuki et al., 1997),
podendo estar mais relacionada aos sintomas hepáticos da DW (Kozic et al., 2003).
A utilização de espectroscopia de prótons por RM em pacientes com DW
mostra diminuição de N-acetilaspartato (NAA) em relação à creatina (Cr) nos
núcleos da base (Lucato et al., 2005; Tarnacka et al., 2008; Sinha et al., 2010),
assim como na substância branca frontal e no córtex parieto-occipital (Lucato et al.,
2005). Essa alteração metabólica tem sido descrita em doenças que cursam com
perda neuronal (Rudkin & Arnold, 1999), como é o caso da própria DW
(Meenakshi-Sundaram et al., 2008). O achado de decréscimo da relação NAA/Cr
em áreas de aparente normalidade na RM, provavelmente, indica envolvimento
global do sistema nervoso central na DW e sugere que as alterações bioquímicas
observadas não necessariamente correspondem às modificações estruturais visíveis
Revisão Bibliográfica
22
na RM (Lucato et al., 2005). A normalização dessa relação com o tratamento clínico
apresenta-se como um bom marcador de melhora dos sintomas neurológicos
(Tarnacka et al., 2008).
Os dados de literatura sobre a relação do mioinositol com a Cr são
conflitantes, com referência tanto a aumento (Lucato et al., 2005) como à
diminuição (Tarnacka et al., 2008). A diferença de perfil dos pacientes analisados,
se predominantemente com comprometimento hepático ou neurológico, pode
justificar tal discrepância. Quando essa análise é realizada em pacientes com
hepatopatia e encefalopatia hepática subclínica, é observada diminuição dessa
relação, com sua normalização após tratamento (Ross et al., 1994). O fato de o
mioinositol ser um marcador glial sugere que o aumento em pacientes com sintomas
neurológicos pode corresponder à proliferação glial, que é observada nos núcleos da
base em pacientes com DW (Lucato et al., 2005). Essa proliferação é mais
abundante no núcleo lentiforme, com a presença de células de Alzheimer tipo I e II e
de células de Opalski, de origem glial e típicas da DW (Scheinberg et al., 1984;
Tarnacka et al., 2008).
Alguns autores relatam correlação entre o quadro clínico e as alterações em
RM, com a presença de distonia relacionada a alterações no putâmen (Starosta-
Rubinstein et al., 1987; Magalhaes et al., 1994) e disartria, a acometimento de
putâmen e núcleo caudado (Starosta-Rubinstein et al., 1987). A intensidade de
alterações de hipersinal em T2 parece ter relação com a magnitude do
comprometimento funcional (Sinha et al., 2006). Pacientes com lesões restritas aos
núcleos da base podem apresentar desempenho cognitivo inferior a controles
saudáveis (Seniow et al., 2002). No entanto, outros autores não observaram
Revisão Bibliográfica
23
correlação entre os achados de imagem e o quadro neurológico (Prayer et al., 1990;
King et al., 1996).
3.4 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) e
tomografia por emissão de pósitron (PET)
Os estudos de perfusão cerebral em pacientes com DW revelam alterações
em topografias distintas quando comparados a exames estruturais (RM ou TC) em
um mesmo grupo de pacientes (Snow et al., 1991; Watanabe et al., 1995; Schlaug
et al., 1996; Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). Pacientes com TC de crânio
(Watanabe et al., 1995) ou RM de encéfalo normais (Giagheddu et al., 2001; Piga
et al., 2008) podem apresentar alterações no exame de SPECT.
A presença de hipofluxo no SPECT foi observada em pacientes com DW na
região dos núcleos da base e cerebelo (Watanabe et al., 1995; Giagheddu et al.,
2001), assim com nos lobos frontal, temporal, parietal e occipital (Giagheddu et al.,
2001; Piga et al., 2008), ocorrendo inclusive em pacientes com sintomas somente
hepáticos (Giagheddu et al., 2001; Piga et al., 2008). O SPECT mostrou ser o
exame mais alterado em pacientes com DW em tratamento, tanto na forma hepática
como na neurológica, quando comparado com RM, eletroencefalograma e potencial
evocado multimodal (Giagheddu et al., 2001). Nos pacientes não tratados, o SPECT
também se mostrou um método mais sensível do que a RM para detectar alterações
em pacientes com DW independente de sua forma de apresentação (hepática ou
neurológica).
Revisão Bibliográfica
24
A ideia de realizar inferência estatística baseada em voxel que não ficasse
limitada somente a uma área de interesse, mas, sim, pudesse revelar diferenças
funcionais sem conhecimento prévio de onde ocorressem, estimulou o surgimento
dos mapas estatísticos paramétricos (SPM) no ano de 1991 (Friston et al., 1991;
Bandettin, 2002). No estudo inicial, foram utilizados tanto testes estatísticos T como
F para analisar imagens de PET. Estudos subsequentes procuraram corrigir o número
de falsos-positivo encontrados, em razão da quantidade de dados (voxels) analisados
ser tão elevada que uma simples correção pelo método de Bonferroni era
inapropriada (Bandettin, 2002). O método é utilizado para análise estatística em
diversos exames, como PET, RM funcional, EEG e SPECT, com bons resultados.
A utilização da técnica de SPM em SPECT de pacientes com DW mostrou
hipofluxo significativo nos giros frontal superior e médio bilateral, giros temporal
inferior e médio à direita, giro occipital superior à direita, giro parieto-occipital à
direita, lobo parietal superior à direita, giro lingual à direita, caudado à esquerda e
putâmen à direita, quando comparado a controles (Piga et al., 2008).
No PET é encontrado hipometabolismo de glicose preferencialmente no
putâmen (Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998), com
alterações também em outras regiões, como caudado (Hawkins et al., 1987), tálamo
(Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998), cerebelo
(Schlaug et al., 1996) e áreas corticais (Hawkins et al., 1987; Schlaug et al., 1996).
Existe correlação do hipometabolismo de glicose no striatum com a intensidade do
quadro clínico, assim como com a presença de distonia (Schlaug et al., 1996). O
tratamento clínico tem impacto positivo no hipometabolismo, com melhora
sobretudo das alterações talâmicas (Schlaug et al., 1996; Cordato et al., 1998).
Revisão Bibliográfica
25
A utilização de marcadores de dopamina possibilitou a detecção de déficit
dopaminérgico tanto pré-sináptico (Jeon et al., 1998; Barthel et al., 2001; Barthel
et al., 2003; Barthel et al., 2003; Wang et al., 2007), como pós-sináptico (Oertel et
al., 1992; Oder et al., 1996; Barthel et al., 2003) em pacientes com DW. Esse
déficit apresenta boa correlação com a intensidade das manifestações neurológicas
(Oertel et al., 1992), assim como com presença de disartria (Oder et al., 1996) e
sintomas parkinsonianos (Barthel et al., 2001). No entanto, mesmo em pacientes
com sinais parkinsonianos de rigidez e bradicinesia este déficit pode não ser
observado (Huang et al., 2003). Pacientes assintomáticos do ponto de vista
neurológico podem apresentar resultados intermediários entre indivíduos normais e
pacientes com sintomas neurológicos (Wang et al., 2007).
4 Casuística e Método
Casuística e Método
27
4.1 Casuística
Este é um estudo do tipo caso-controle, em que foram avaliados pacientes
com diagnóstico de DW acompanhados no Ambulatório de Transtornos do
Movimento da Divisão de Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) que
preencheram os seguintes critérios de inclusão:
- Diagnóstico de DW baseado em quadro clínico sugestivo, nível baixo de
ceruloplasmina e nível elevado de cobre urinário.
- Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 1).
Foram excluídos pacientes com:
- Alterações motoras que pudessem interferir no desempenho dos testes cognitivos,
como incapacidade de escrever e/ou disartria intensa que impedisse a
compreensão da fala.
- Sinais clínicos de encefalopatia hepática, como estado confusional agudo e
asteríxis.
- Desordens psiquiátricas (esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo,
depressão maior e outras condições que podem cursar com alterações regionais
de fluxo sanguíneo cerebral).
- Depressão ou ansiedade, segundo escala de Goldberg
- Claustrofobia ou recusa para realizar exame de RM.
Casuística e Método
28
Dois grupos controles foram formados, o primeiro (Controle 1) constituído
de voluntários sem evidências de doenças neurológicas ou psiquiátricas, com
distribuição etária e escolaridade semelhante ao grupo de pacientes. O segundo grupo
(Controle 2) foi formado por 29 voluntários sem doenças neurológicas ou
psiquiátricas que participaram de outro estudo prévio na mesma instituição.
Os pacientes e o grupo Controle 1 foram submetidos à avaliação cognitiva
(dividida em duas etapas). O grupo de pacientes foi submetido também à realização
de exames de RM de crânio e SPECT. O grupo Controle 2 foi submetido ao SPECT,
seguindo a mesma metodologia dos pacientes (Figura 1).
DDWW
Figura 1 - Fluxograma dos métodos
IInncclluussããoo
EExxcclluussããoo
AAvvaalliiaaççããoo CCooggnniittiivvaa 11
AAvvaalliiaaççããoo CCooggnniittiivvaa 22
RReessssoonnâânncciiaa MMaaggnnééttiiccaa SSPPEECCTT
GGrruuppoo CCoonnttrroollee 11
GGrruuppoo CCoonnttrroollee 22 2
Casuística e Método
29
O diagnóstico de DW foi feito, de acordo com critérios clínicos e
laboratoriais, os critérios adotados foram os propostos por Scheinberg e Sternlieb
(1984) que se baseiam em quadro clínico sugestivo, presença do anel de Kayser-
Fleischer, níveis séricos baixos de ceruloplasmina e excreção urinária de cobre
aumentada.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HCFMUSP e
todos os pacientes e controles preencheram e assinaram o Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido, antes de serem avaliados.
4.2 Avaliação clínica
Inicialmente, todos os pacientes com DW foram submetidos a exame
neurológico pelo pesquisador responsável pelo estudo (pós-graduando). A avaliação
foi realizada de forma sistematizada e quantitativa, por meio de uma escala de 13
itens, abrangendo as manifestações mais comuns observadas na DW em nosso meio
(Barbosa, 1990; Barbosa et al., 1992). Esta mesma escala já foi utilizada
anteriormente (Barbosa et al., 1993) e, em outros estudos, sob forma minimamente
modificada (Magalhaes et al., 1994; Barbosa, 2000).
A escala baseia-se na análise dos seguintes parâmetros: 1) oligocinesia; 2)
rigidez (hipertonia plástica); 3) instabilidade postural; 4) distonia; 5) coreia; 6)
atetose; 7) tremor; 8) distúrbios cerebelares; 9) disartria; 10) disfagia; 11) alteração
da marcha; 12) manifestações atípicas e 13) transtornos psiquiátricos. A intensidade
de cada uma das manifestações foi graduada de 0 a 3 (ausente, leve, moderada e
Casuística e Método
30
grave). Assim, obteve-se um escore neurológico com faixa de variação de 0 a 39
(Anexo 2).
Com base nesse escore, a gravidade do quadro neurológico foi classificada da
seguinte forma: assintomático (0); acometimento leve (1-5), moderado (6-10) ou
intenso (acima de 10).
Foi aplicada também a Escala de Depressão de Goldberg (Goldberg et al.,
1988), teste de triagem para depressão e ansiedade que consiste de duas etapas, com
questões admitindo respostas de tipo “sim” ou “não”. Se as quatro primeiras
perguntas forem negativas, o teste é finalizado; se uma das mesmas for positiva, são
realizadas mais cinco perguntas. A presença de três ou mais respostas positivas
apresenta sensibilidade de 85% e especificidade de 90% para o diagnóstico de
depressão e ansiedade (Anexo 3).
4.3 Avaliação cognitiva
A avaliação cognitiva foi dividida em duas sessões, cada uma com duração
média de 40 minutos. A primeira foi realizada pelo pesquisador responsável no
Ambulatório de Neurologia do HCFMUSP, sendo administrados os seguintes testes:
1. Miniexame do Estado Mental - MEEM (Folstein et al., 1975; Brucki et al.,
2003). Teste cognitivo breve e global que investiga orientação temporal (cinco
pontos), orientação espacial (cinco pontos), memória imediata (repetição de três
palavras), atenção e cálculo (realização de cinco subtrações sucessivas, iniciando
Casuística e Método
31
de 100 menos 7), memória de evocação (lembrar as três palavras), linguagem
(oito pontos divididos em: nomear dois objetos, repetir uma frase, obedecer a um
comando verbal, ler e obedecer a um comando escrito, escrever uma frase),
praxia construtiva (copiar um desenho) (Anexo 4).
2. Extensão de dígitos (Digit Span) - Subteste da Escala de Inteligência Adulta de
Wechsler (WAIS) (Wechsler, 1991). Teste composto de duas fases, uma direta e
outra indireta. Na primeira, o examinado deve repetir uma sequência de dígitos
(de 2 a 9), não consecutivos, falados pelo examinador em escala progressiva. Na
ocorrência de erro na repetição de um ou mais dígitos, é oferecida uma nova
sequência, com a mesma quantidade de dígitos. Se na segunda tentativa, em uma
mesma sequência, o erro persistir, o teste é finalizado. A quantidade de dígitos
presente na última sequência repetida de forma correta forma o escore final. Na
ordem indireta o examinado deve repetir os dígitos na ordem inversa da falada
pelo examinador. As demais regras são semelhantes à ordem direta.
3. Teste de memória de figuras (Nitrini et al., 1994; Nitrini et al., 2004). Uma
folha de papel com dez figuras é mostrada com orientação para a nomeação das
mesmas, sendo em seguida escondida do examinado e solicitado que diga as
figuras contidas na folha (memória incidental). Após um minuto, é fornecida
novamente a folha, e o paciente é orientado a memorizar todas as figuras durante
o tempo de 30 segundos. Novamente é retirada a folha, e o examinado tem 1
minuto para lembrar-se das figuras (memória imediata). A folha é mostrada por
uma terceira e última vez, com a mesma orientação de memorizar as figuras
durante 30 segundos, sendo após esse período retirada em definitivo, solicitando-
Casuística e Método
32
se ao examinado para lembrar o maior número possível de figuras
(aprendizagem). Duas provas de distração (desenho do relógio e fluência verbal
semântica-animais/minuto) são realizadas e, então, é solicitado ao participante
que evoque o maior número possível de figuras durante um minuto. Após esse
período, é fornecida uma nova folha de papel com 20 figuras (as dez figuras
previamente mostradas e dez figuras novas), devendo o examinado reconhecer as
dez figuras mostradas previamente (reconhecimento) (Anexo 5).
4. Desenho do relógio (Sunderland et al., 1989). Consiste em solicitar que o
indivíduo realize o desenho de um relógio com todos os números no mostrador e
com os ponteiros marcando o horário de 2h 45min. Trata-se de teste que avalia a
capacidade de planejamento visual-espacial, cuja pontuação vai de 1 (pior
desempenho) a 10 (melhor desempenho) (Anexo 5).
5. Fluência verbal. O examinado é orientado a falar o maior número de palavras
durante um minuto em cada uma de três categorias: animais, FAS (palavras que
começam com as letras F, A e S, excetuando-se nomes próprios) e verbos (Anexo
5).
6. Teste de nomeação da bateria CERAD (Morris et al., 1989; Bertolucci et al.,
2001). Nomeação por confrontação visual de 15 figuras extraídas do teste de
nomeação de Boston (Kaplan et al., 1983) (Anexo 5).
7. Teste de Stroop (Stroop, 1935). O teste consiste em três fases. Na primeira, é
solicitado ao indivíduo que leia em voz alta uma sequência de nomes de cores
escritas em preto sobre uma folha branca. Na segunda, ele deve nomear as cores
de um número igual de retângulos pequenos e, na terceira fase, que diga as cores
Casuística e Método
33
nas quais estão escritas nomes de cores diferentes (por exemplo, verde escrito em
amarelo, deve ser lido como amarelo). O teste avalia a susceptibilidade a
interferências e a capacidade de inibir respostas inapropriadas (Anexo 5).
8. Bateria de Avaliação Frontal (BAF) (Dubois et al., 2000; Beato et al., 2007).
Teste que avalia diferentes funções dos lobos frontais, dividido em seis partes:
conceituação (dizer a semelhança entre duas ou três palavras), fluência lexical
(fluência verbal com a letra S), programas motores (série de três posições da mão
de Luria), sensibilidade à interferência (o examinado deve seguir ordens de bater
o punho sobre a mesa em uma frequência contrária à do examinador), controle
inibitório (o paciente deve em alguns comandos fazer determinado movimento e
em outros, ficar parado) e comportamento de preensão (pesquisa de resposta de
preensão palmar). Cada um dos subitens recebe pontuação de 0 a 3 pontos, com
escore máximo de 18 pontos (maior pontuação = melhor desempenho) (Anexo
6).
9. Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer (Pfeffer et al., 1982).
Entrevista estruturada breve, feita com familiar ou acompanhante que convive
com o paciente e que avalia o desempenho funcional deste em diversas atividades
instrumentais da vida diária. São dez questões respondidas sem a presença do
examinado. Cada questão tem valor de 0 a 3 pontos: quanto maior a pontuação,
pior o desempenho. A pontuação total pode variar de 0 a 30. Valores maiores que
5 indicam comprometimento funcional significativo (Anexo 7).
O segundo conjunto de testes foi aplicado por uma neuropsicóloga com
grande experiência clínica na área e doutorado em Ciências (Dra. Cláudia Sellitto
Casuística e Método
34
Porto), no Centro de Referências em Distúrbios Cognitivos (CEREDIC) do
HCFMUSP, com duração aproximada de 40 minutos constando de:
1. Escala de demência de Mattis (Mattis, 1976; Porto et al., 2003). Bateria de
testes que avalia cinco domínios cognitivos: atenção, iniciativa/perseveração,
construção, conceituação e memória. Cada um desses subitens inicia-se com uma
questão de maior dificuldade e, se a resposta for correta, é computada a
pontuação máxima naquele subitem. Sendo a resposta incorreta, é fornecida outra
questão com menor índice de dificuldade e menor pontuação. A pontuação
máxima do teste é de 144 pontos, sendo dividida em: atenção = 37 pontos,
iniciativa/perseveração = 37 pontos, construção = 6 pontos, conceituação = 39
pontos e memória = 25 pontos. Na atenção, avalia-se a extensão dos dígitos; na
iniciativa/perseveração, a realização de atividades motoras; na construção, a
cópia de desenhos; na conceituação, a similaridade entre palavras; e a memória
tanto de sentenças como de desenhos expostos previamente.
2. Teste de seleção de cartões de Wisconsin (Grant & Berg, 1980). Avalia a
capacidade de abstração, flexibilidade de raciocínio e habilidade de alterar
respostas baseadas na mudança das regras de agrupamento. O indivíduo deve
agrupar 128 cartões divididos em dois blocos de 64, que contêm um dentre
quatro tipos de formas (triângulo, estrela, cruz e círculo), com um dentre quatro
tipos de cores (vermelho, verde, amarelo e azul), na quantidade de uma a quatro
formas por cartões. À sua frente, ficam expostos inicialmente quatro cartões, um
com um triângulo vermelho, o segundo com duas estrelas verdes, o terceiro com
três cruzes amarelas e o quarto com quatro círculos azuis. O examinado deve
Casuística e Método
35
colocar as cartas em um dos quatros grupos que considera adequado, devendo o
examinador dizer se a combinação está correta ou não. Após dez agrupamentos
corretos, o examinador muda de categoria sem avisar o examinado que deve
perceber a mudança e adaptar-se ao novo critério de agrupamento. As categorias
obedecidas pelo examinador são, na seguinte ordem: cor, forma, número, cor,
forma e número. O teste é finalizado após a formação de seis categorias ou ao
término dos cartões.
3. Teste de organização visual de Hooper (Hooper, 1958). Avalia a capacidade de
discriminação visual do indivíduo pelo reconhecimento de um objeto apresentado
em partes separadas. Trinta figuras comuns são divididas em duas ou mais partes
e apresentadas de forma ilógica para serem nomeadas. Cada acerto corresponde a
um ponto no teste, que é corrigido para idade e escolaridade.
4. Cubos - Subteste da Escala de Inteligência Adulta de Wechsler (WAIS)
(Wechsler, 1991). Solicita-se ao indivíduo que organize quatro a nove cubos
cujas faces são pintadas nas cores branca, vermelha ou ambas, de modo que o
padrão visual se iguale ao das figuras apresentadas em cartões. O teste avalia
habilidades visual-espaciais.
Casuística e Método
36
4.4 Critérios para alteração em testes cognitivos
Para o critério de desempenho anormal nos testes cognitivos, foi adotado o
desempenho inferior a 1,5 desvios-padrão abaixo do obtido pelo grupo controle. A
norma foi adotada porque alguns dos testes não têm validação para a população
brasileira ou a idade e a escolaridade da população estudada diferem de outras usadas
para a validação brasileira de alguns testes empregados.
4.5 Critérios diagnósticos para demência
Os critérios do DSM-IV (Manual de Diagnóstico de Estatística dos
Transtornos Mentais – 4ª edição) foram utilizados e exigem o comprometimento de
memória (aprendizagem e/ou evocação) mais outra função cognitiva, sendo os
mesmos associados a prejuízo funcional mensurado. Os critérios de Cummings e
Benson (1992) foram empregados também, nos quais o déficit de memória não é
essencial para se definir demência, sendo necessário o comprometimento de três de
cinco domínios: linguagem, memória, funções executivas, habilidades visual-
espaciais e personalidade ou emocional (Cummings & Benson, 1992). Somente foi
considerado comprometimento cognitivo para o diagnóstico de demência, caso o
mesmo fosse verificado em dois ou mais testes em um mesmo domínio.
Casuística e Método
37
4.6 Ressonância magnética
4.6.1 Equipamento
Os exames foram realizados em aparelho de RM com 1,5 Tesla, da marca
GE – modelo Signa Horizon LX 8.2 (General Eletric, Sistemas Médicos,
Milwaukee, Wisconsin, EUA), com gradiente de 23 mT de intensidade, em bobina de
quadratura para o estudo do crânio.
4.6.2 Imagens
Em todos os pacientes, o protocolo de aquisição das imagens de RM do
crânio foi constituído pelas seguintes sequências: spin echo (SE) nos planos sagital e
axial pesadas em T1, fast spin echo (FSE) no plano axial pesada em T2, ponderada
em FLAIR no plano axial e SE pesada em T2 no plano coronal. Não foram realizadas
sequências após o uso do meio de contraste paramagnético, em nenhum dos
pacientes (Tabela 2).
Casuística e Método
38
Tabela 2 - Parâmetros técnicos de RM das sequências utilizadas
Séries TR (ms) TE (ms) TI (ms) Espess./ interv. (mm)
Matriz NEX
Sagital T1 SE 350-500 14 - 5,0/2,0-2,5 256 X 192 1,5
Axial T1 SE 466-500 14 - 5,0/1,5-2,5 256 X 192 2,0
Axial T2 FSE 4166-4500 99-101 - 5,0/1,5-2,5 320 X 224 2,0
Axial FLAIR 8402-11002 133-161 2100-2200 5,0/1,5-2,5 256 X 160 1,0
Coronal T2 SE 2200-2400 80 - 5,0/1,5-2,5 256 X 160 1,0
Nota: SE= spin echo; Espess./interv.= espessura do corte/ intervalo entre os cortes; FSE= fast spin echo; FLAIR= fluid attenuated inversion recovery; mm= milímetros; ms= milissegundos; NEX= número de excitações por ciclo; TE= tempo de eco; TI= tempo de inversão; TR= tempo de repetição.
As sequências foram obtidas com campo de visão de 18 x 24 cm ou de 24 x
24 cm. Na sequência FSE, o comprimento do trem de ecos variou entre 12 e 22.
4.6.3 Análise das imagens
Primeiramente, as imagens de RM dos pacientes foram avaliadas quanto à
presença ou não de proeminência dos espaços liquóricos em detrimento do
parênquima encefálico, baseado na experiência do examinador, inferindo atrofia.
Quando presente, esta foi classificada entre leve ou moderada.
A análise das imagens dos pacientes foi feita, considerando-se como
comprometido o parênquima encefálico que apresentasse qualquer uma das seguintes
alterações de sinal, relacionadas à DW: 1) hipersinal nas sequências pesadas em T2;
Casuística e Método
39
2) hipossinal nas sequências pesadas em T2, melhor avaliado nas imagens SE no
plano coronal; 3) hipersinal em T1 (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996).
Quanto à presença do hipersinal em T2, foram avaliadas as seguintes
estruturas: núcleos da base (putâmen, globo pálido e núcleo caudado); diencéfalo
(tálamo e região subtalâmica); mesencéfalo (tegmento, substância cinzenta
periaquedutal, substância negra e núcleo rubro); ponte (porção ventral e dorsal);
cerebelo (pedúnculo cerebral superior e médio inclusive) e substância branca cerebral
(King et al., 1996) (Figura 2).
Figura 2 - Hipersinal em sequência T2 localizado em cerebelo bilateralmente
No que concerne à detecção de lesões com hipossinal em T2, apreciadas
sobretudo na sequência SE coronal T2, estas foram pesquisadas nas seguintes
estruturas: globo pálido, putâmen, caudado, núcleo rubro, substância negra e núcleo
denteado cerebelar. O hipossinal em T2 foi valorizado quando de sua presença em
Casuística e Método
40
estruturas que normalmente não apresentariam esta característica (caudado e
putâmen), e quando estivesse presente de maneira mais acentuada do que o esperado
para a faixa etária (globo pálido, núcleo rubro, substância negra e núcleo denteado
cerebelar) (Figura 3).
Figura 3 - Hipossinal em globo pálido e atrofia encefálica
As lesões com hipersinal em T1 foram observadas no globo pálido dos
pacientes com DW, local quase que exclusivo da existência desse tipo de lesão,
segundo a literatura (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996).
A fim de quantificar as alterações nas RM dos pacientes com DW,
desenvolveu-se um escore, obtido para cada um dos pacientes, modificado com base
naquele proposto por King et al. (1996), variando entre 0 e 17. Neste escore, um
ponto foi dado para a existência de hipersinal em T2 nas seguintes estruturas:
putâmen, globo pálido, núcleo caudado, tálamo, mesencéfalo (tegmento, substância
Casuística e Método
41
negra ou núcleo rubro), ponte (porção ventral e dorsal), cerebelo (pedúnculo cerebral
superior e médio inclusive) e a substância branca cerebral. Mais um ponto foi dado
para o hipossinal em T2 nas seguintes estruturas: globo pálido, putâmen, caudado,
núcleo rubro, substância negra e núcleo denteado cerebelar. Além disso, a presença
de hipersinal em T1 no globo pálido também correspondeu a um ponto. Em virtude
do fato das lesões classicamente em sua maioria serem bilaterais e simétricas
(Lawler et al., 1983), não se levou em conta a lateralidade das lesões.
A atrofia foi avaliada de maneira qualitativa, por meio do grau de
proeminência dos espaços liquóricos em detrimento do parênquima encefálico e
classificada como ausente (0), leve (1) ou grave (2).
As imagens foram classificadas como indicativas de acometimento leve (0 a
5), moderado (6 a 10) e grave (acima de 10), de acordo com o escore.
A análise das imagens de RM foi realizada por um neurorradiologista com
grande experiência em DW e doutorado em Radiologia (Dr. Leandro Tavares
Lucato), que não tinha nenhuma informação relativa ao quadro clínico e ao
desempenho cognitivo dos pacientes.
Casuística e Método
42
4.7 Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) cerebral
4.7.1 Equipamento
Os estudos foram realizados em câmara de cintilação tomográfica de amplo
campo de visão, de dois detectores digitais, tipo rotacional (e-CAM, SIEMENS-
Hofman States, IL), utilizando-se colimador específico para estudos cerebrais (Fam
Beam) de baixa energia e ultra-alta resolução, acoplada a processador de imagens
dedicado (ICON-Machintosh, SIEMENS-Hofman States, IL).
Os exames foram realizados no Centro de Medicina Nuclear do Serviço de
Radiologia do HCFMUSP.
4.7.2 Protocolo de aquisição de imagens
O radiofármaco utilizado foi o 99mTc-ECD (dímero de etil cisteinato
marcado com 99mTecnécio), produzido pelo Instituto de Pesquisas Energéticas e
Nucleares – Comissão Nacional de Energia Nuclear (IPEN-CNEN), na dose de
740MBq (20mCi).
A punção de acesso venoso periférico foi realizada para a administração do
radiofármaco. Após esta, os dois grupos permaneceram em repouso por cerca de 15
minutos em um ambiente tranquilo, com mínimos estímulos visuais, auditivos e
táteis, para em seguida ser administrado o radiofármaco. Os participantes
permaneceram em repouso por 20 minutos no mesmo ambiente, antes de serem
encaminhados à sala da câmara de cintilação.
Casuística e Método
43
Os participantes foram posicionados em decúbito dorsal com a linha
orbitomeatal perpendicular ao plano longitudinal da maca. Utilizou-se a matriz de
128 x 128, órbita circular de 180 graus por detector, com 128 quadros acumulados
com tempo de aquisição de 15 segundos por quadro.
4.7.3 Imagens convencionais (Fluxo Sanguíneo Cerebral Regional)
As imagens foram processadas com técnica de retroprojeção, utilizando-se
filtro “Butterworth”, frequência de Nyquist de 0,6 e número de ordem de 10. Cortes
de 3 mm de espessura, aproximadamente, foram obtidos nos planos transversal,
coronal e sagital.
Para a análise visual, os cortes reconstruídos nos planos transversal, coronal
e sagital foram avaliados após normalização, para contagem em ambos os
hemisférios cerebelares, no sentido de padronizar a forma de interpretação.
4.7.4 Processamento e análise pelo método de Mapa Estatístico Paramétrico
Embora as imagens tenham sido analisadas visualmente por meio de uma
escala de cor padronizada pela instituição, os mapas da avaliação estatística
paramétrica (SPM) foram obtidos para os grupos estudados, buscando-se
correlacionar os achados com níveis de significância variando de 5% a 0,1%.
As imagens cintilográficas reconstruídas no plano axial foram convertidas
no processador de imagem em formato “Interfile”. Após essa conversão, os dados
Casuística e Método
44
foram transferidos para outra estação de trabalho onde se realizou a conversão dos
arquivos do formato “Interfile” para o formato “Analyse”, utilizando-se o programa
MRIcro, versão 1.36 de autoria de Chris Rorden disponível na página
www.mricro.com. Além da conversão para o formato “Analyse” foi também
realizada a conversão das imagens da orientação radiológica para a orientação
neurológica que é a utilizada pelo “software” do SPM2.
O processamento das imagens por meio do programa SPM2 envolveu as
etapas de normalização e suavização para posterior processamento estatístico.
Na normalização, foi utilizado o modelo (“template”) de SPECT que se
encontra no próprio programa do SPM2, aplicando-se o método bilinear de
interpolação. Este consta da aplicação de uma deformação elástica aos volumes
cerebrais para que um mesmo voxel (unidade volumétrica de imagem) de cada
estudo corresponda à mesma localização, ou seja, às mesmas coordenadas x,y,z
padronizadas por Tailarach e Tournoux (1988).
Posteriormente, as imagens foram suavizadas com filtro Gaussiano de
FWHM (“Full Width at Half Maximum”) de 10,6/6,6mm, com o objetivo de
melhorar a relação sinal/ruído e diminuir as diferenças de sulcos entre os indivíduos.
O programa SPM fornece o resultado pela demonstração das áreas de
aumento ou diminuição do fluxo sanguíneo cerebral regional em uma imagem do
cérebro de “vidro”, além de uma tabela contendo os dados de localização dos voxels
por meio das coordenadas padronizadas por Tailarach e Tournoux (1988), dos
valores de significância dos voxels e clusters, número de voxels de cada cluster e os
Casuística e Método
45
valores corrigidos de significância dos voxels e clusters por meio de comparações
múltiplas.
No SPM, cada voxel é considerado uma variável independente, comparada
entre pacientes e controles por intermédio de teste T não pareado. O nível de
significância, ou valor de p, resultante das comparações estatísticas pode ser
demonstrado em cada voxel acima de um limiar predefinido. O resultado do teste T é
transformado em uma distribuição normal, SPM Z, e consideramos como limiar o
nível de voxel de p=0,001 (não corrigido) que corresponde a valores de Z>3,09. No
volume cerebral, em cada voxel tem-se um valor estatisticamente definido, criando,
desse modo, um mapa estatístico de todo o encéfalo. Este mapa é formado de acordo
com a escolha do limiar estatístico (nível de significância, por exemplo, um nível
com menor poder de significância p<0,01 ou maior p<0,001), para a identificação
das diferenças entre os grupos.
Em razão do grande número de voxels analisados em cada encéfalo, mesmo
se exigindo significância de p<0,001, a possibilidade de encontrar resultados falsos-
positivo não é baixa. Para diminuí-la, foi realizada correção estatística pelo Family
Wise Error (FWE), que controla a probabilidade de encontrar um falso-positivo em
qualquer local do encéfalo e de False Discovery Rate (FDR), que controla a
proporção de falsos-positivo naqueles que são declarados positivos.
Os dois médicos responsáveis pela análise, tanto visual como por SPM
(Prof. Dr. Carlos Alberto Buchpiguel e Dra. Carla Rachel Ono, ambos com grande
experiência clínica na análise de imagens de SPECT cerebral e doutorado em
Radiologia-Medicina Nuclear), não tinham acesso às informações relativas ao exame
neurológico e ao desempenho cognitivo.
Casuística e Método
46
4.8 Análise estatística
Inicialmente, foi realizada a análise descritiva dos resultados dos testes
cognitivos dos pacientes com DW e do grupo controle (médias e desvios-padrão),
assim como da topografia das alterações de neuroimagem (RM e SPECT) nos
pacientes com DW.
O teste de Shapiro-Wilks foi realizado para a verificação de normalidade
dos testes. Na comparação das médias entre os dois grupos, foi utilizado o teste T de
Student e o teste de Mann-Withney, a depender da ocorrência de distribuição normal
ou não das variáveis. A análise de correlação linear foi realizada pelo teste de
Spearman. Os níveis de significância estatística foram ajustados em 5% (p<0,05).
Todas as análises estatísticas foram realizadas por meio do programa
SPSS 13.0.
5 Resultados
Resultados
48
5.1 Características sociodemográficas e clínicas das amostras
avaliadas
Conforme mostram os dados da Figura 4, os casos foram selecionados e
avaliados no período de setembro de 2006 a novembro de 2007, a partir da lista de 44
pacientes acompanhados de forma regular há mais de um ano no Ambulatório de
Transtornos do Movimento do HCFMUSP.
Dos 44 pacientes, 24 foram excluídos pelos seguintes motivos: nove não
quiseram participar pela dificuldade em retornar ao HCFMUSP, para completar as
etapas do estudo; quatro apresentavam disartria intensa; nove tinham sintomas
depressivos persistentes e dois retiraram o consentimento após a primeira avaliação,
por não ter condições de retornar ao HCFMUSP no período combinado.
Os 20 pacientes incluídos apresentavam idades de 19 a 42 anos (média =
30,05 ± 7,25 anos), sendo nove mulheres e 11 homens. A escolaridade variou de 4 a
20 anos (média = 11,15 ± 3,73 anos). O tempo de doença variou de 2 a 32 anos
(média = 11,10 ± 7,34 anos), com idade de início dos sintomas de 9 a 35 anos (média
= 18,85 ± 6,63 anos).
Resultados
49
N = 44 Acompanhamento regular ou contato telefônico
Incluídos Excluídos
11 homens e 9 Mulheres 9 não quiseram participar Idade média início de sintomas: 18,85 anos 4 anártricos Idade média: 30,05 anos 9 sintomas depressivos Tempo médio de doença: 18,85 anos 2 retiraram o consentimento após a 1ª.
avaliação Escolaridade (média): 11,15 anos Escore motor (média): 2,80
Figura 4 - Fluxograma dos pacientes avaliados
Resultados
50
O grupo Controle 1 foi formado por 20 voluntários sem evidências de
doenças neurológicas ou psiquiátricas, com idades variando de 23 a 43 anos (média =
32,15 ± 5,37 anos), dos quais 11 eram mulheres e nove, homens. A escolaridade
variou de 4 a 15 anos (média = 10,08 ± 2,62 anos). Nos dados da Tabela 3,
observamos a comparação das características sociodemográficas dos pacientes e dos
indivíduos do grupo Controle 1, não havendo diferenças significativas entre os dois
grupos com relação às variáveis apresentadas.
Tabela 3 - Características sociodemográficas principais dos pacientes com DW e
dos indivíduos do grupo Controle 1
DW Controles P
Gênero (M/F) 11/9 9/11 0,547
Idade (média) 30,05 32,15 0,305
Escolaridade (média) 11,15 10,80 0,734
Legenda: DW = doença de Wilson; M = masculino; F = feminino
O grupo Controle 2 foi formado por 29 voluntários, sendo 13 mulheres e 16
homens com média de idade de 30,9 anos (± 6,4 anos) (Tabela 4).
Tabela 4 - Características sociodemográficas principais dos pacientes com DW e dos indivíduos do grupo Controle 2
DW Controles P
Gênero (M/F) 11/9 16/13 1
Idade (média) 30,05 30,9 0,714
Legenda: DW = doença de Wilson; M = masculino; F = feminino
Resultados
51
O tratamento com penicilamina foi o mais comum, realizado em 14 pacientes
(70%), seguido por sulfato de zinco em três (15%), trientine em dois (10%) e acetato
de zinco em um (5%). O uso de outras medicações não específicas para a terapia
quelante foi encontrado em oito pacientes (40%), sendo a seguinte distribuição por
ordem de decrescente de frequência: amitriptilina em três pacientes (37,5%),
nortriptilina, sertralina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, levodopa/benserazida
e insulina em um paciente (12,5%) cada. Dois pacientes usavam mais de uma dessas
medicações em associação: um deles utilizava carbamazepina e insulina e o outro,
fenitoína e fenobarbital. Nenhum dos pacientes em tratamento com sais de zinco
fazia uso de uma dessas drogas. Nos dados da Tabela 5, encontram-se as medicações
utilizadas com suas respectivas combinações e frequências.
Tabela 5 - Medicações utilizadas pelos pacientes com DW
Medicamento N %
Penicilamina 7 35%
Penicilamina + amitriptilina 3 15%
Sulfato de Zinco 3 15%
Acetato de Zinco 1 5%
Penicilamina + levodopa/benserazina 1 5%
Penicilamina + carbamazepina + insulina 1 5%
Penicilamina + fenitoína + fenobarbital 1 5%
Penicilamina + sertralina 1 5%
Trientine 1 5%
Trientine + nortriptilina 1 5%
Resultados
52
5.2 Achados de exame neurológico
A manifestação neurológica mais frequente nos pacientes analisados foi
disartria, observada em 14 pacientes (70%), sendo leve em nove casos (64,2%) e
moderada em cinco (35,8%). A segunda alteração mais comum foi oligocinesia, em
oito pacientes (40%), em sua maioria leve (seis casos ou 75%) ou moderada (dois
casos ou 25%). Distonia foi a terceira alteração mais frequente, ocorrendo em seis
casos (30%), de intensidade leve ou moderada (três casos cada). Tremores e rigidez
ocorreram em três pacientes cada (15%): no caso de tremores, estes foram
classificados como leves em dois pacientes (66,6%) e moderados em um (33,4%); a
rigidez foi de intensidade leve em todos os casos. Outras alterações encontradas em
ordem decrescente foram: coreia em dois casos (10%), convulsões em dois (10%),
atetose em um (5%), síndrome cerebelar em um (5%), disfagia em um (5%) e
manifestação motora atípica em um (5%) (Gráfico 1).
02468
10121416
Disartri
a
Oligoc
inesia
Distonia
Tremor
Rigidez
Coréia
Atetose
Manife
staçã
o atíp
ica
Sindrome C
erebe
lar
Disfagia
Alteração Neurológica
Núm
ero
de p
acie
ntes
Gráfico 1 - Frequência de alterações neurológicas na amostra de pacientes
Resultados
53
O escore neurológico variou de 0 a 7 (média = 2,80 ± 1,99). A maioria dos
pacientes (16% ou 80%) tinha acometimento leve (um a cinco pontos), dois (10%)
indivíduos estavam assintomáticos e os outros dois (10%) apresentavam
acometimento moderado (maior que cinco pontos). Nos dados do Gráfico 2,
observamos as frequências dos escores neurológicos.
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6 7
Escore Neurológico
Núm
ero
de P
acie
ntes
Gráfico 2 - Frequências dos escores neurológicos na amostra de pacientes
Resultados
54
5.3 Avaliação cognitiva
Nos testes de avaliação cognitiva global, como o MEEM e a DRS, os
pacientes obtiveram pontuações médias significativamente inferiores ao grupo
Controle 1, tanto no escore total como nos subitens de Atenção e Conceituação no
caso da DRS. Nos subitens de Memória e Iniciativa/Perseveração da DRS, foi
encontrada tendência à diferença estatística. Nos dados da Tabela 6, é apresentada a
comparação do desempenho de pacientes e controles nos testes de avaliação
cognitiva global.
Tabela 6 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos testes de avaliação cognitiva global
TESTE DW CONTROLES P
MEEM 26,70 ± 2,45 28,75 ± 1,29 0,0051
DRS – Total 132,45 ± 10,77 140,55 ± 3,72 0,0014
Atenção 35,60 ± 1,60 36,40 ± 0,99 0,0491
I/P 33,05 ± 6,01 36,25 ± 1,58 0,0675
Conceituação 35,00 ± 3,65 38,00 ± 1,29 0,0051
Construção 5,9 ± 0,44 5,9 ± 0,44 1,000
Memória 20,90 ± 1,99 23,95 ± 1,31 0,0810
Legenda: MEEM = Miniexame do Estado Mental; DRS = Escala de Demência de Mattis; I/P = Iniciativa e Perseveração; DW = doença de Wilson.
Resultados
55
Nos testes de atenção e funções executivas, o desempenho dos pacientes foi
significativamente inferior aos controles nos seguintes testes: extensão de dígitos em
ordem direta, fluência para verbos, erros na terceira etapa do teste de Stroop, BAF e
fluência verbal fonêmica (F.A.S). Nestes três últimos testes, foi observada diferença
mais acentuada. Os testes de extensão de dígitos em ordem inversa, fluência verbal
semântica (animais) e o número de respostas perseverativas do WCST apresentaram
tendência à diferença estatística. Nos dados da Tabela 7, é apresentada a comparação
do desempenho de pacientes e controles nos testes de avaliação de atenção e funções
executivas.
Tabela 7 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1
nos testes de atenção e funções executivas
TESTES DW CONTROLES P
ED- OD 4,95 ± 0,82 6,15 ± 1,42 0,0056
ED-OI 3,50 ± 0,68 4,15 ± 1,34 0,0965
FA 17,35 ± 5,77 20,35 ± 3,85 0,0920
FAS 22,40 ± 12,40 38,75 ± 9,11 <0,0001
FV 8,50 ± 6,63 15,40 ± 6,22 0,0016
Stroop 4,40 ± 4,87 0,50 ± 0,68 0,0006
BAF 12,95 ± 2,85 16,25 ± 1,25 <0,0001
WCST – Categorias 2,25 ± 1,37 2,60 ± 1,31 0,3983
WCST – Respostas Perseverativas
19,10 ± 12,58 12,60 ± 6,03 0,0911
WCST – Erros Perseverativos
15,20 ± 9,44 10,70 ± 5,38 0,1493
Legenda: ED-OD= extensão de dígitos ordem direta; ED-OI= extensão de dígitos ordem inversa; FA= fluência de animais; FAS= fluência fonêmica; FV= fluência de verbos; BAF= bateria de avaliação frontal; WCST= Wisconsin Card Sorting Test; DW= doença de Wilson.
Resultados
56
Nos subitens de memória da bateria cognitiva breve, encontramos diferença
significativa entre os dois grupos no desempenho de aprendizagem e evocação tardia,
com tendência à diferença no reconhecimento (Tabela 8).
Tabela 8 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 nos subtestes de memória da bateria cognitiva breve
TESTE DW CONTROLES P
Memória incidental 6,95 ± 1,27 7,55 ± 1,27 0,1022
Memória imediata 8,90 ± 1,25 9,50 ± 0,60 0,1274
Memória de aprendizagem 9,20 ± 0,69 9,75 ± 0,44 0,0050
Memória de evocação 8,45 ± 1,35 9,50 ± 0,76 0,0070
Reconhecimento 9,85 ± 0,36 10 ± 0 0,0800
Legenda: DW = doença de Wilson.
Resultados
57
Na avaliação de linguagem por meio do subteste específico da bateria
CERAD, encontramos pontuação entre 10 e 15 pontos (média = 14,20 ± 1,54) para
os pacientes e entre 13 e 15 pontos (média = 14,55 ± 0,759) para os controles, não
sendo encontrada diferença estatística entre estes valores (p = 0,7584).
Do mesmo modo, nos domínios de praxia construtiva e habilidades visuais-
espaciais não foram encontradas diferenças significativas entre os dois grupos
(Tabela 9). Um dos pacientes não conseguiu realizar o desenho do relógio.
Tabela 9 - Desempenho de pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1 em testes de praxia construtiva e habilidades visuais-espaciais
TESTE DW CONTROLES P
Desenho do relógio 8,00 ± 2,449 9,20 ± 0,616 0,2354
Pontos Hooper 21,10 ± 3,779 21,85 ± 4,069 0,3834
Tscore Hooper 61,10 ± 7,752 59,40 ± 7,591 0,4877
Pontos Cubos 23,70 ± 10,648 27,20 ± 10,962 0,3122
NP Cubos 7,80 ± 2,876 8,60 ± 3,016 0,4945
Legenda: DW = doença de Wilson; NP = nota ponderada; Tscore=valor T corrigido
Resultados
58
5.4 Comprometimento cognitivo e funcional
Os pacientes apresentaram comprometimento (definido como pontuação
< -1,5 DP da média dos controles) em todos os testes cognitivos administrados. Nos
dados do Gráfico 3, é apresentada a distribuição das frequências de alterações nos
diferentes testes.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Stroop BAF
FAS M2 M5 FVDRS
MEEMED-O
D FA DR
CERADWCST
Cubos
Hooper
ED-OI
Legenda: BAF= Bateria de avaliação frontal; FAS= fluência fonêmica; M2=Memória de aprendizagem; M5= Memória de evocação; FV=Fluência de verbos; DRS=Escala de demência de Mattis; MEEM= Miniexame do estado mental; ED-OD= extensão de dígitos ordem direta; FA= fluência de animais; DR= Desenho do Relógio; WCST=Teste de seleção de cartas de Wisconsin; ED-OI= Extensão de dígitos ordem inversa. Gráfico 3 - Testes cognitivos alterados, com respectivo número de pacientes com
alterações
Resultados
59
Nos dados da Tabela 10, observamos a comparação entre o número de
participantes com testes alterados entre pacientes e controles, mostrando quais dos
testes evidenciam maior comprometimento, com o valor de corte estipulado a partir
de -1,5 DP.
Tabela 10 - Comparação do comprometimento nos testes entre pacientes com DW e indivíduos do grupo Controle 1
Teste PC Pacientes Controles P
MEEM ≤26 9 1 0,008
DRS ≤134 9 2 0,031
ED-OD ≤4 7 3 0,273
ED-OI ≤2 1 2 1
FA ≤14 7 2 0,127
FAS ≤25 13 1 <0,001
FV ≤6 10 2 0,014
Stroop ≥1 14 2 <0,001
BAF ≤14 13 2 0,001
WCST <1 1 0 1
M2 ≤9 13 5 0,025
M5 ≤8 11 3 0,019
DR ≤8 4 2 0,407
Cubos ≤4,8 2 2 1
Hooper ≤48 1 2 1
CERAD ≤13 3 3 1
Legenda: PC= Ponto de corte; BAF= Bateria de avaliação frontal; FAS= Fluência fonêmica; M2=Memória de aprendizagem; M5= Memória de evocação; FV=Fluência de verbos; DRS=Escala de demência de Mattis; MEEM= Miniexame do estado mental; ED-OD= extensão de dígitos ordem direta; FA= fluência de animais; DR= Desenho do Relógio; WCST=Teste de seleção de cartas de Wisconsin; ED-OI= Extensão de dígitos ordem inversa.
Resultados
60
Só um paciente não apresentou nenhuma alteração nos testes. Nove
indivíduos (45%) mostraram alterações em sete ou mais testes. Nos dados do Gráfico
4, observamos a distribuição da quantidade de testes alterados.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 1 2 3 4 5 7 8 9 10 11 12 14
Número de Testes Alterados
Núm
ero
de p
acie
ntes
Gráfico 4 - Número de testes alterados na amostra de pacientes com DW
Resultados
61
A pontuação no Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer variou de
0 a 8 pontos (média = 2,10 ± 2,69). Metade dos pacientes apresentava pontuação
zero, o que mostra não haver nenhuma limitação funcional significativa. Em quatro
pacientes (20%), foi observado escore maior que cinco pontos, o que denota
comprometimento funcional definido. Seis pacientes (30%) apresentavam algum
grau de comprometimento (Gráfico 5).
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 4 6 8
Pontuação Pfeffer
Núm
ero
de P
acie
ntes
Gráfico 5 - Distribuição das pontuações no Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer
Resultados
62
5.5 Demência
Apesar de quatro pacientes (20%) apresentarem comprometimento
funcional, só um indivíduo (5%) preencheu critérios diagnósticos para demência,
segundo o DSM-IV. Considerando os critérios de demência propostos por Cummings
e Benson (1992), outro paciente foi classificado como demente, pois apresentou
desempenho cognitivo global alterado (DRS), com comprometimento de linguagem,
função executiva e visual-espacial.
As características sociodemográficas e clínicas dos dois pacientes que
apresentaram demência estão nos dados da Tabela 11. O primeiro paciente preencheu
os critérios do DSM-IV e o segundo, os critérios de Cummings e Benson.
Tabela 11 - Características sociodemográficas e clínicas dos pacientes com demência
Paciente Idade Tempo de doença anos
Escore Neurológico Medicações Escolaridade
18 33 23 2 Penicilamina Fenitoína
Fenobarbital
11
13 28 9 4 Acetato de zinco
8
Resultados
63
O paciente 18 apresentou comprometimento em sete testes e o 13, em 12
testes. Fora os discriminados nos dados da Tabela 12, o paciente 18 apresentou
alteração na extensão de dígitos em ordem direta, observa-se alteração significativa
de funções executivas. Em negrito, estão os dados alterados. A pontuação no
Questionário de Pfeffer foi de seis em ambos os casos.
Tabela 12 - Testes cognitivos alterados nos dois pacientes com demência
Caso MEEM M2 M5 FA FAS FV DR STROOP CERAD BAF DRS CUBOS
18 28 9 7 22 16 12 9 9 14 7 128 16
13 25 9 8 10 6 5 4 9 10 10 123 4
Legenda: MEEM= Miniexame do estado mental; M2= memória de evocação; M5= memória de evocação; FA= fluência verbal de animais; FAS= fluência verbal fonêmica; FV= fluência de verbos; DR= desenho do relógio; BAF= bateria de avaliação frontal; DRS= escala de demência de Mattis.
Resultados
64
5.6 Ressonância Magnética
As imagens de RM mostraram alterações em todos os pacientes analisados,
caracterizadas por hipersinal em T2 (80% dos casos), hipossinal em T2 (100%) ou
atrofia cerebral (75%). Não foi observado hipersinal em T1 no globo pálido em
nenhum paciente, provavelmente, pela exclusão de pacientes com sinais clínicos de
encefalopatia hepática.
A presença de hipersinal nas sequências T2 ou FLAIR ocorre em ordem de
frequência no putâmen (65%), na ponte (45%), focais na substância branca (40%), no
mesencéfalo (40%), no globo pálido (35%), no cerebelo e no pedúnculo cerebelar em
(25%) e no tálamo/subtálamo (15%). Estas alterações ocorreram de forma simétrica,
excetuando-se as lesões focais que apresentaram leve assimetria. Não foi observada
alteração de hipersinal em T2 no caudado (Gráfico 6).
02468
101214
Putamen
Ponte
Mesen
céfalo
Lesõ
es Subs
. Bran
ca
Globo P
álido
Cerebelo/
Pedún
culo
Tálamo/S
ubtál
amo
Topografia de Hipersinal
Núm
ero
de P
acie
ntes
Gráfico 6 - Alteração de hipersinal em T2 e FLAIR nas imagens de RM
Resultados
65
Hipossinal foi observado em todos os pacientes no globo pálido com
frequência importante em outras topografias (Gráfico 7).
0
5
10
15
20
25
Globo Palido SubstânciaNegra
Putâmem Núcleo Rubro NúcleoDenteado
Caudado
Topografia de hipossinal
Núm
ero
de P
acie
ntes
Gráfico 7 - Frequência de hipossinal nas imagens RM
A pontuação total das imagens de RM (hipersinal, hipossinal e atrofia) variou
entre 2 e 12 pontos (média = 7,80 ± 2,89). Nos dados do Gráfico 8, encontramos a
separação entre a pontuação total das imagens de RM em três grupos: alterações
leves (0-5), moderadas (6-10) e graves (>10).
0
2
4
6
8
10
12
Leve Moderada Grave
Intensidade de Alterações
Núm
ero
de P
acie
ntes
Gráfico 8 - Pontuação total das imagens de RM
Resultados
66
Se somarmos a pontuação de hipersinal com a ocorrência de atrofia, seja essa
leve, moderada ou grave, todos os pacientes apresentaram alterações (Tabela 13).
Tabela 13 - Pontuação em hipersinal + atrofia nas imagens de RM
Hipersinal + Atrofia n % % acumulada
1 4 20,0 20,0
2 4 20,0 40,0
3 2 10,0 50,0
4 3 15,0 65,0
5 3 15,0 80,0
6 1 5,0 85,0
7 2 10,0 95,0
8 1 5,0 100,0
Total 20 100,0 -
Resultados
67
5.7 SPECT
A análise convencional dos exames de SPECT mostrou alterações de
hipofluxo em 14 casos (70%), acometendo núcleos da base em dez pacientes 50%
dos casos, seguidos de lobos frontais e temporais de modo combinado em dois
pacientes (10%) e, separadamente, em dois pacientes. Outros locais com hipofluxo
foram cerebelo e tálamo com dois pacientes cada (10%). Nos dados da Tabela 14,
encontram-se os dados dos exames de SPECT.
Tabela 14 - Resultados dos exames de SPECT
Resultado SPECT Número de Pacientes
Normal 6
Núcleos da base 7
Núcleos da base e Cerebelo 1
Núcleos da base e Tálamo 1
Núcleos da base, Cerebelo e Lobo Temporal 1
Lobos Frontais e Temporais 2
Lobos frontais 1
Tálamo 1
A comparação das imagens de SPECT por meio da técnica de SPM revelou
a ocorrência de dois clusters com diferenças significativas de hipofluxo nos pacientes
com DW, mesmo após correção estatística com FWE e FDR. Um terceiro cluster
também apresentou diferença de hipofluxo, porém perdeu sua significância
estatística, após correção.
Resultados
68
No primeiro cluster, com diferença estatística encontramos três voxels com
hipofluxo marcante, todos na região posterior do cerebelo esquerdo (tuber, tonsila e
declive) (Tabela 15).
No segundo cluster, foram também encontrados três voxels com hipofluxo
significativo: caudado direito e esquerdo com região sublobar e ínsula esquerda com
substância branca (Tabela 15).
Voxels com hipofluxo em giro do cíngulo e área límbica à direita, embora
tenha apresentado escore Z de 3,64, não atingiram significância estatística, após a
correção com FWE e FDR.
Nos dados da Tabela 15, encontramos as coordenadas dos voxels que
apresentaram diferenças significativas, com seus respectivos escores Z e correções
com FWE e FDR.
Tabela 15 - Áreas cerebrais com hipofluxo pela avaliação por SPM
Topográfica Z FWE FDR Coordenadas
X Y Z
Cerebelo esquerdo – lobo posterior tuber 6,44 <0,001 <0,001 -42 -56 -30
Cerebelo esquerdo – lobo posterior tonsila 6,28 <0,001 <0,001 -34 -46 -36
Cerebelo esquedo – lobo posterior declive 6,12 <0,001 <0,001 -18 -78 -22
Caudado esquerdo e região sublobar 5,63 <0,001 <0,001 -14 16 8
Caudado direito e região sublobar 5,63 <0,001 <0,001 14 18 10
Insula esquerda sublobar e substância branca 5,38 0,001 <0,001 -36 8 0
Resultados
69
Nas Figuras 5 e 6, observamos as regiões com hipofluxo que foram
encontradas na avaliação por SPM.
Lobo posterior túber Lobo posterior tonsila Lobo posterior declive Caudado esquerdo Caudado direito Insula esquerda
Figura 5 - Regiões com hipofluxo em imagens de SPECT definidas pela análise por SPM
Resultados
70
Figura 6 - Regiões de hipofluxo significativo em pacientes com DW em comparação a controles (análise por SPM)
Resultados
71
5.8 Correlações dos achados de imagem de RM com o
desempenho cognitivo
A pontuação total das imagens RM correlacionou-se de forma significativa
com o desempenho nos seguintes testes de avaliação cognitiva: memória de
aprendizado, memória de evocação, fluência verbal de animais, erros na terceira
parte do teste de Stroop, BAF e DRS (pontuação total e subescalas de I/P e
conceituação). Foi ainda observada tendência estatística à correlação significativa
com os seguintes testes: extensão de dígitos ordem direta, fluência para verbos,
fluência verbal fonêmica e cubos do WAIS. Não foi encontrada nenhuma correlação
com os demais testes realizados (Tabela 16).
Tabela 16 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação total das
imagens de RM e testes de avaliação cognitiva
Testes Pontuação Total da RM
R P
Extensão de dígitos ordem direta -0,4205 0,0649
Memória de aprendizado -0,6072 0,0045
Memória de evocação -0,5044 0,0233
Fluência de animais -0,5472 0,0125
Fluência para verbos -0,3914 0,0879
Fluência fonêmica -0,4431 0,0504
STROOP 0,4776 0,0332
BAF -0,4707 0,0362
I/P -0,7335 0,0002
Conceituação -0,4905 0,0281
DRS -0,5887 0,0063
Cubos -0,3872 0,0916
Legenda: BAF= bateria de avaliação frontal; I/P= iniciativa e perseveração; DRS= escala de demência de Mattis; R = coeficiente de correlação.
Resultados
72
Avaliando-se somente a pontuação obtida pela presença de hipersinal em
T2, foi observada correlação significativa deste parâmetro com o desempenho nos
seguintes testes: memória de aprendizagem, memória de evocação, fluência verbal de
animais, fluência para verbos, fluência verbal fonêmica e DRS (pontuação total e
subescala de I/P). Foi ainda encontrada tendência estatística à correlação significativa
com as pontuações de extensão de dígitos ordem inversa, memória imediata, desenho
do relógio e subescala de conceituação (Tabela 17). Não foi encontrada nenhuma
correlação significativa com o desempenho nos demais testes.
Tabela 17 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva
Testes Pontuação de Hipersinal na RM
R P
Extensão de dígitos ordem inversa -0,3920 0,0874
Memória de imediata -0,3822 0,0963
Memória de aprendizado -0,7332 0,0002
Memória de evocação -0,5964 0,0055
Fluência de animais -0,6592 0,0016
Fluência para verbos -0,4490 0,0470
Fluência fonêmica -0,5761 0,0078
Desenho do relógio -0,4282 0,0674
I/P -0,6919 0,0007
Conceituação -0,4421 0,0509
DRS -0,5209 0,0185
Legenda: I/P= iniciação e perseveração; DRS= escala de demência de Mattis; R = coeficiente de correlação.
Resultados
73
Não foi encontrada nenhuma correlação significativa entre a pontuação
obtida pela presença de hipossinal nas imagens de RM com o desempenho cognitivo.
O somatório da pontuação de hipersinal com o de atrofia cerebral foi o que
apresentou correlação com o maior número de testes cognitivos: memória de
aprendizagem, memória de evocação, fluência verbal de animais, fluência para
verbos, fluência verbal fonêmica, pontuação total de DRS, assim como nas
subescalas de I/P e conceituação e cubos do WAIS. Foi encontrada tendência à
correlação significativa no MEEM, desenho do relógio, BAF e Hooper (Tabela 18).
Não foi encontrada correlação significativa com o desempenho nos demais testes.
Tabela 18 - Coeficientes de correlação de Spearman entre a pontuação de hipersinal + atrofia nas imagens de RM e testes de avaliação cognitiva
Testes Pontuação de hipersinal + atrofia na RM
R P
MEEM -0,3901 0,0891
Memória de aprendizado -0,7234 0,0003
Memória de evocação -0,5786 0,0075
Fluência de animais -0,6719 0,0012
Fluência para verbos -0,5460 0,0127
Fluência fonêmica -0,6322 0,0028
Desenho do relógio -0,4541 0,0508
BAF -0,4327 0,0567
I/P -0,7675 0,0001
Conceituação -0,4962 0,0261
DRS -0,5967 0,0055
Cubos -0,5027 0,0239
Hooper -0,3983 0,0820
Legenda: MEEM=Miniexame do estado mental; BAF= bateria de avaliação frontal; I/P= iniciação e perseveração; DRS= escala de demência de Mattis; R = coeficiente de correlação.
Resultados
74
O somatório do total de testes cognitivos alterados teve boa correlação,
tanto com as imagens de RM (total, hipersinal e hipersinal associado à atrofia), assim
como com o comprometimento neurológico e funcional. Não foi encontrada
correlação entre a pontuação nos testes cognitivos e a presença de hipossinal nas
imagens de RM.
Nos dados dos Gráficos 9 a 13, encontramos as representações das
correlações lineares de Spearman entre o número total de testes cognitivos alterados
com as respectivas variáveis.
Gráfico 9 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e a pontuação total nas imagens de RM
Resultados
75
Gráfico 10 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal nas imagens de RM
Gráfico 11 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e pontuação de hipersinal associado com atrofia nas imagens de RM.
Resultados
76
Gráfico 12 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e escore do exame neurológico
Gráfico 13 - Correlação linear de Spearman entre o número de alterações nos testes de avaliação cognitiva e comprometimento funcional
Resultados
77
Não foi observada correlação significativa entre o tempo de doença e o
número de testes cognitivos alterados (Gráfico 14).
Gráfico 14 - Correlação entre o número de testes alterados e o tempo de doença
6 Discussão
Discussão
79
6.1 Características sociodemográficas e clínicas das amostras
avaliadas
No presente estudo, foi avaliada uma amostra de 20 pacientes com DW que
apresentam ou apresentaram sintomas neurológicos durante o curso da doença. A
média de idade de início dos sintomas foi de 18,85 ± 6,63 anos, semelhante a outros
estudos em que predominam pacientes com sintomas neurológicos (Al et al., 2004;
Machado et al., 2006; Taly et al., 2007). Entretanto, já foi relatada média de 13,03
anos em estudo que incluiu pacientes com o mesmo perfil clínico (Sinha et al.,
2001). Nos pacientes com predomínio de sintomas hepáticos, a idade média de início
dos sintomas é menor, em torno de 11 anos (Asadi Pooya et al., 2005).
A idade média dos pacientes no momento em que o estudo foi realizado
ficou em valor intermediário ao observado por outros autores que avaliaram, de
forma sistematizada, o desempenho cognitivo de pacientes com DW. Nesses estudos,
o perfil etário médio variou entre 27,4 e 37,9 anos (Medalia et al., 1988; Dening et
al., 1989b; Lang et al., 1990; Oder et al., 1991; Oder et al., 1993; Rathbun, 1996;
Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002).
A média de escolaridade de 11,15 ± 3,73 anos foi semelhante àquela
encontrada por Lang et al (1990) e Oder et al (1991), porém discretamente inferior a
dos demais estudos, que variou de 12,2 a 13,68 anos (Medalia et al., 1988;
Rathbun, 1996; Portala et al., 2001; Seniow et al., 2002). A escolaridade
Discussão
80
encontrada foi mais alta que a média observada em estudos brasileiros que
investigaram populações com demência (Porto et al., 2003; Chaves et al., 2010).
Provavelmente, essa diferença deve-se tanto à média de idade dos pacientes com DW
ser inferior como ao início dos sintomas próximo aos 18 anos ser a época habitual de
término do segundo grau. Se compararmos com estudo recente (Carthery-Goulart
et al., 2009), que avaliou o desempenho cognitivo de voluntários brasileiros, a
escolaridade média da população entre 18 e 50 anos foi de 11,11 anos, semelhante ao
do presente estudo.
Todos os pacientes estavam em uso de terapia específica para DW há mais
de um ano, sendo a medicação mais utilizada a d-penicilamina, semelhante ao
relatado por Oder et al. (1991) e Sinha et al. (2001). Nos pacientes do estudo de
Portala et al. (2001), a medicação mais utilizada foi o trientine, seguido da d-
penicilamina e, por último, o acetato de zinco. Estudos comparativos pré e pós-
tratamento mostraram que a d-penicilamina não apresenta efeitos deletérios sobre a
cognição (Medalia & Scheinberg, 1991), podendo inclusive proporcionar melhora
cognitiva (Goldstein et al., 1968; Rosselli et al., 1987; Dening et al., 1990).
O uso de amitriptilina em três pacientes (dose máxima de 50mg) estava
relacionado à presença de sialorreia, com boa resposta terapêutica a esta medicação.
Os efeitos anticolinérgicos da amitriptilina podem acarretar piora do desempenho em
testes cognitivos, sobretudo logo após seu uso (Kerr et al., 1996; Iwamoto et al.,
2008). Tais alterações foram também observadas com doses elevadas de nortriptilina
(Knegtering et al., 1994). No presente estudo, quatro pacientes faziam uso de tais
medicações, porém a dose utilizada era baixa, foi ingerida mais de 12 horas antes da
avaliação, e dois desses pacientes apresentaram poucos testes alterados (menos que
Discussão
81
cinco), o que torna improvável esta ser responsável pelo comprometimento cognitivo
encontrado na amostra.
Dois pacientes apresentavam epilepsia relacionada à DW, necessitando
utilizar drogas antiepilépticas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital). Todas essas
drogas podem acarretar comprometimento cognitivo (Salinsky et al., 2004; Wesnes
et al., 2009).
O uso de levodopa, assim como de sertralina, não tem sido relacionado com
a influência negativa sobre o desempenho em testes cognitivos (Hindmarch et al.,
1990; Molloy et al., 2006).
6.2 Achados de exame neurológico
A alteração neurológica mais frequente nessa amostra de pacientes foi a
disartria, semelhante ao observado no estudo de Machado et al. (2006), do qual uma
parte dos pacientes aqui avaliados também participou. No entanto, a frequência em
que a mesma foi encontrada foi menor que a observada por Oder et al. (1991) e
Machado et al. (2006). Possivelmente, essa diferença deva-se ao fato dos pacientes já
estarem em tratamento há mais de um ano quando o presente estudo foi realizado e
também pela disartria grave ser um critério de exclusão.
Sinais parkinsonianos, como bradicinesia e rigidez, foram observados em
45% dos casos, porcentagem inferior à relatada por outros autores (Oder et al.,
Discussão
82
1991; Machado et al., 2006; Taly et al., 2007). A presença desses sinais parece
estar relacionada à maior frequência de alterações cognitivas (Oder et al., 1993).
Distonia esteve presente em 30% da amostra, semelhante ao encontrado por
Svetel et al. (2001) e Taly et al. (2007), porém inferior ao observado por Machado et
al. (2006). Dos sintomas raros na DW, os pacientes do presente estudo apresentaram
frequência de convulsão de 10%, maior que a relatada por Dening et al. (1988), de
6,2%, e por Machado et al. (2006), de 4,2%. A prevalência de epilepsia em pacientes
com DW é dez vezes maior que na população geral, o que possivelmente se deve à
deposição direta do cobre no tecido cerebral. Apesar de sua elevada prevalência, há
bom controle das crises com doses baixas de medicações antiepilépticas (Dening et
al., 1988), como o observado nos pacientes de nossa amostra, que estavam sem crises
há mais de um ano.
Os critérios de exclusão que impediram a seleção de pacientes com
comprometimento motor intenso e disartria grave podem justificar as diferenças, em
relação à literatura, das frequências de apresentação dos sintomas, assim como o
predomínio de casos com sintomatologia motora mais leve (Barbosa, 1990;
Barbosa et al., 1992). Uma nova escala que permite a avaliação não só dos sintomas
neurológicos, mas também dos sintomas hepáticos, cognitivos e osteomusculares foi
proposta recentemente (Aggarwal et al., 2009). Sua publicação, por ter ocorrido
após o final da coleta de dados do presente estudo, impediu seu uso em nossos
pacientes.
Discussão
83
6.3 Desempenho cognitivo
O desempenho dos pacientes em teste de avaliação global como o MEEM
foi inferior ao dos controles. Três estudos administraram o MEEM a pacientes com
DW. Dening et al. (1989) encontraram média de 27 pontos (1 a 30), com quatro
pacientes de 31 examinados apresentando desempenho inferior ao esperado. Portala
et al. (2000) não encontraram nenhum desempenho alterado em 25 pacientes
avaliados, com média de 29 pontos (27 a 30). Sinha et al. (2005) encontraram média
de 24 pontos (0 a 30), porém o número de pacientes com testes alterados (menos de
24 pontos) foi de 13 em 34. Os três estudos não incluíram grupos controles, assim
como não divulgaram a média de escolaridade dos pacientes, fatores estes que podem
ter limitado algumas conclusões. Os perfis de pacientes estudados também foram
diferentes. Quase metade da população estudada por Portala et al. (2001) era
composta de pacientes assintomáticos ou com sintomas somente hepáticos. A mesma
também excluiu um paciente com distonia grave. Já no estudo de Sinha et al alguns
pacientes apresentavam comprometimento motor significativo, o que pode também
ter contribuído para o pior desempenho cognitivo (Prashanth et al., 2005). Essas
diferenças de amostragem podem justificar resultados tão opostos.
Em outro teste de avaliação cognitiva global para diagnóstico de demência
(escala de Mattis), foi observada pontuação média de 132,45 pontos,
significativamente inferior ao grupo controle. No estudo de Medalia et al. em 1988, a
média de pontos na mesma escala foi de 139,26 para os pacientes com sintomas
neurológicos, com média de escolaridade de 13,68 anos, um pouco superior ao do
presente estudo. Esse desempenho, apesar de inferior, ficou dentro da média
Discussão
84
esperada (Medalia et al., 1988). Em uma segunda avaliação de seus dados (Medalia,
1992), a mesma autora refere que 36,8% de sua amostra tiveram pontuação inferior
ao esperado nessa escala. Nossos dados exibem porcentagem semelhante. Dois
pacientes apresentaram pontuação total nesse teste similar àquela encontrada em
pacientes com doença de Alzheimer (Porto et al., 2003), confirmando que existe
comprometimento cognitivo significativo em um subgrupo de pacientes com DW.
No entanto, os domínios acometidos nessas duas doenças diferem entre os pacientes
com doença de Alzheimer e os com DW. No primeiro caso, o domínio mais
acometido é a memória, e no segundo, são as subescalas de atenção e de
conceituação, com tendência de desempenho deficitário na subescala
iniciativa/perseveração. Esses itens avaliam funções executivas.
O funcionamento executivo foi o domínio cognitivo em que foram
observados os maiores déficits, sobretudo nos testes de fluência verbal fonêmica,
BAF e erros na terceira etapa do teste de Stroop. Alterações nessa esfera em
pacientes com DW já foram descritas (Medalia et al., 1988; Isaacs-Glaberman et
al., 1989; Seniow et al., 2002; Auclair et al., 2008). No teste de extensão de dígitos,
são observados na literatura resultados conflitantes, com desempenho inferior ao se
analisar separadamente os pacientes com sintomas neurológicos (Medalia et al.,
1988; Seniow et al., 2002) e semelhante a controles, ao se analisar em conjunto
pacientes com e sem sintomas neurológicos (Lang et al., 1990). Encontramos
prejuízo na extensão de dígitos na ordem direta, com tendência à diferença na ordem
inversa. Este resultado não é o esperado, pois a ordem inversa sofre maior influência
do executivo central do sistema de memória operacional (Haddad et al., 1999).
Outros autores observaram que a ordem direta também pode sofrer influência deste,
Discussão
85
não encontrando diferença de sensibilidade para alterações no executivo central entre
os dois testes (Hester et al., 2004). O aumento do número de pacientes analisados
poderia fazer com que a diferença na ordem inversa atingisse significância estatística
e assim corroborar os dados de Medalia et al. (1988) e Seniow et al. (2002).
Diferença significativa foi encontrada no desempenho de pacientes e
controles em testes de fluência verbal. Desempenho inferior nos testes de fluência
fonêmica e para verbos foi observado, sem diferença na fluência semântica, fato que
exclui a presença de disartria como causa deste déficit nos pacientes com DW.
Medalia et al. (1988) também não observaram prejuízo da fluência semântica em
pacientes com sintomas neurológicos da DW, porém Isaacs-Glaberman et al. (1989)
relataram desempenho inferior na fluência fonêmica nesse grupo de pacientes. Lang
et al. (1990) também encontraram desempenho anormal, analisando em conjunto
pacientes com e sem comprometimento neurológico.
A predisposição por alterações na fluência fonêmica e para verbos foi
encontrada também em pacientes com ataxia de Friedreich, com preservação da
fluência semântica possivelmente relacionada à disfunção de circuitos frontais
subcorticais (Nóbrega et al., 2007). A sensibilidade maior da fluência fonêmica para
alterações nesse circuito é corroborada pela presença de comprometimento nesse tipo
de fluência em pacientes portadores de mutação para doença de Huntington. Mesmo
antes do aparecimento de outros sintomas clínicos da doença, nesses pacientes, é
descrito prejuízo na fluência fonêmica, com preservação da fluência semântica
(Larsson et al., 2008). Outros trabalhos também corroboram com esses dados,
mostrando que doenças que cursam com comprometimento nos circuitos frontais
subcorticais apresentam alterações em testes de fluência, sobretudo na fonêmica
Discussão
86
(Canning et al., 2004; Molloy et al., 2006; Arango-Lasprilla et al., 2006;
Rascovsky et al., 2007).
A BAF foi proposta como um teste rápido para avaliar funções executivas
(Dubois et al., 2000). Não existem estudos até o momento que administraram esta
bateria a pacientes com DW. Numa população brasileira de voluntários sem
demência ou depressão, foi observada uma média de 13 pontos (Beato et al., 2007),
semelhante ao encontrado nos pacientes de nossa amostra. Nesse estudo, houve
influência da idade e da escolaridade no escore do teste. A população estudada por
Beato et al (2007) tinha uma idade média de 69 anos e escolaridade de 8 anos, o que
limita a comparação das duas casuísticas. Em população brasileira, estudo recente
sobre a avaliação de funções executivas em dependentes de substâncias químicas,
aplicou a BAF. A idade e a escolaridade médias da amostra dos pacientes (idade
27,17 ±7,64, escolaridade 9,93 ±2,74) e de controles (idade 26,75 ±5,55,
escolaridade 10,78 ±2,20) foram ligeiramente inferiores ao de nosso estudo. Na BAF
a pontuação nos pacientes (15,07) e controles (16,75) foram superiores a encontrada
em nossos casos (Cunha et al., 2010), confirmando o comprometimento observado
por nós. A aplicação da BAF é descrita também em pacientes com doença de
Parkinson com boa correlação com testes que avaliam funções executivas como:
matrizes progressivas de Raven, fluência fonêmica e teste de trillhas A e B (Lima et
al., 2008). Boas correlações da BAF com o teste de Stroop e a extensão de dígitos
tanto na ordem direta como na indireta é descrita por Cunha et al. (2010). Existe
também correlação do escore da BAF com testes de avaliação cognitiva global como
o MEEM (Castiglioni et al., 2006; Beato et al., 2007; Lima et al., 2008).
Discussão
87
O teste de Stroop não tinha sido aplicado anteriormente em pacientes com
DW e no presente estudo foi observado desempenho significativamente inferior em
relação a controles saudáveis. Foi o teste que teve maior taxa de alteração (70% da
amostra). Este instrumento avalia a capacidade de suprimir respostas indesejadas,
sendo encontradas alterações em doenças que cursam com disfunções nos circuitos
frontais-subcorticais, como doença de Huntington, doença de Parkinson e depressão,
além de lesões estruturais nessas topografias (Spreen & Strauss, 1998). Apesar de
avaliarmos o tempo necessário para o término dos testes, só o número de erros foi
considerado para evitar influência da disartria sobre o desempenho e com isso limitar
a interpretação de nossos achados, conforme ocorreu com Medalia et al. (1988) ao
utilizarem o teste de trilhas.
Desempenho semelhante de pacientes com DW e controles no WCST
também foi observado por Medalia et al. (1988), não sendo encontrada diferença nos
dois grupos. O WCST é classicamente descrito como um teste para avaliar funções
do lobo frontal, porém resultados conflitantes têm sido observados, com desempenho
normal em pacientes com alterações estruturais do lobo frontal e comprometimento
com lesões em outras topografias (Nyhus & Barcelo, 2009). O número de categorias
formadas nesse teste não teve correlação com o desempenho na BAF em pacientes
com doença de Parkinson ou em dependentes químicos (Lima et al., 2008; Cunha et
al., 2010). O desempenho normal dos pacientes com DW no WCST, apesar
alterações tão significativas em outros testes que avaliam funções executivas, pode
ser justificado pela ausência de correlações entre esse teste com os demais, conforme
observado por Lima et al. (2008) e Cunha et al. (2010) e aos diferentes domínios das
funções executivas avaliados pelos mesmos (Daffner & Searl, 2008).
Discussão
88
Na avaliação da memória por meio do teste de memória de figuras houve
diferença entre pacientes e controles na aprendizagem e na evocação tardia,
semelhante às alterações relatadas por Rathbun (1996) e Seniow et al. (2002).
O fato do teste de memória de figuras não demandar respostas motoras
exclui o comprometimento motor como justificativa para o prejuízo mnéstico.
Pacientes com DW também apresentam déficits de memória verbal (Isaacs-
Glaberman et al., 1989; Seniow et al., 2002). Não observamos porcentagem maior
de perda de informação entre a aprendizagem e a evocação tardia, o que também foi
relatado em outros estudos (Isaacs-Glaberman et al., 1989; Seniow et al., 2002).
Esses achados sugerem que o déficit de memória nesses pacientes deva-se mais a um
problema de codificação da informação do que de evocação, característico de
alterações em circuitos frontoestriatais (Seniow et al., 2002).
A capacidade de nomeação de objetos mostrou-se preservada nos pacientes
com DW, dado este corroborado por Medalia et al. (1988) que não encontraram
prejuízo no teste de nomeação de Boston.
No presente estudo, não encontramos diferenças nos testes que avaliaram
praxias construtivas e capacidades visuais-espaciais, assim como observado
anteriormente (Lang et al., 1990; Portala et al., 2001). Esses autores analisaram em
uma mesma amostra pacientes com e sem comprometimento neurológico. Seniow et
al. (2002), avaliando somente pacientes com sintomas neurológicos, encontraram
comprometimento significativo do desempenho no teste dos Cubos de WAIS,
embora referindo que a ocorrência de sintomas extrapiramidais pode ter contribuído
para o pior desempenho.
Discussão
89
6.4 Comprometimento cognitivo e funcional
O presente estudo confirma que existe comprometimento cognitivo nos
pacientes com DW com acometimento neurológico. Conforme citado previamente e
defendido por outros autores (Seniow et al., 2002), ele não está restrito à memória.
Ocorre comprometimento global, mas sobretudo das funções executivas. Ao
contrário do observado por outros investigadores (Medalia et al., 1988; Lang et al.,
1990; Seniow et al., 2002), o desempenho nos testes empregados no presente estudo
ficou abaixo de 1,5 desvios-padrão em mais de sete testes em 45% dos casos, o que
evidencia comprometimento cognitivo significativo.
Mesmo excluindo os doentes mais graves do ponto de vista motor e com
emparelhamento por idade e escolaridade com controles, foi observado que 45% da
amostra apresentaram desempenho inferior a 1,5 DP em relação aos indivíduos
saudáveis no MEEM. Se usarmos os valores de corte deste teste por faixa de
escolaridade observaremos alteração em 30% dos casos, próxima àquela encontrada
por Sinha et al. (2005), confirmando a ocorrência de comprometimento cognitivo,
em sua maioria leve, nos pacientes com sintomas neurológicos.
Se analisarmos todos os testes que avaliam funções executivas, teremos
alterações (desempenho abaixo de 1,5 desvios-padrão) em, pelo menos, um dos
testes em 90% da amostra. Em 80% dos casos, dois ou mais testes estavam alterados,
demonstrando nítido comprometimento. Este foi o principal domínio acometido e
testes simples e de fácil aplicação, como fluência verbal fonêmica, teste de Stroop e
BAF conseguem detectar esse prejuízo, podendo ser úteis em estudos futuros para
avaliar o quadro cognitivo nesse pacientes.
Discussão
90
A memória foi o segundo domínio mais acometido. O desempenho no teste
de memória de figuras esteve alterado em 60% dos pacientes. Se analisarmos em
conjunto os resultados neste teste e na subescala de memória da DRS, o
comprometimento de memória seria de 20%. Destes, todos menos um apresentavam
alterações em dois ou mais testes de funções executivas e DRS menor ou igual a 128.
O fato do teste de figuras ser de fácil aplicação e realização pode ter ocasionado um
efeito teto e, com isso, diminuído sua especificidade para o diagnóstico de quadro
amnéstico. O desempenho alterado em dois testes em somente 20% da amostra
sugere não ser esse o principal domínio cognitivo acometido nos pacientes com DW,
ao contrário do que foi descrito por Medalia et al. (1988).
Os testes que avaliaram as praxias construtivas e as habilidades visuais-
espaciais, apesar de não apresentarem diferença estatística quanto à média entre os
dois grupos, estiveram alterados em até 20% dos pacientes. Esses pacientes
apresentavam alterações em mais de 50% dos testes, refletindo assim não uma
predileção por essas esferas, mas, sim, comprometimento global mais intenso.
O fato dos pacientes analisados estarem em acompanhamento ambulatorial
e irem às consultas sem acompanhantes são argumentos utilizados para negar a
ocorrência de comprometimento funcional na DW (Lang et al., 1990). No entanto,
Oder (1991) observou que 23% dos pacientes avaliados em seu estudo estavam
desempregados em razão do comprometimento funcional. Em nosso trabalho,
encontramos comprometimento funcional significativo em 20% da amostra. Dos 20
pacientes avaliados, sete (35%) estavam sem trabalhar ou abandonaram os estudos
em razão da doença. No entanto, a exclusão de pacientes mais graves pode ter
subestimado a frequência de prejuízo funcional. Essa porcentagem é mais alta do que
Discussão
91
a observada por Oder (1991), provavelmente, relacionada ao fato de terem sido
avaliados no estudo deste autor, pacientes com manifestações neurológicas e
hepáticas de forma conjunta.
6.5 Demência
Em nossa amostra, a frequência de demência foi maior do que a encontrada
na literatura em estudo de séries de casos consecutivos (Machado et al., 2006),
porém menor que a análise de uma amostra de pacientes (Xu et al., 2010). A escala
utilizada para avaliação cognitiva nesse último trabalho foi a “Clinical Dementia
Ratting” (CDR), originalmente elaborada para uso na doença de Alzheimer.
O emprego de testes neuropsicológicos padronizados, assim como a
aplicação de um questionário de avaliação funcional possibilitou a identificação de
dois pacientes com quadro demencial leve. Ambos estavam em seguimento
ambulatorial, porém somente iam à consulta com acompanhantes. Faziam tratamento
para DW há vários anos, com doses estáveis de medicamentos. Em um dos casos o
uso de drogas anticonvulsivantes pode ter influenciado o desempenho cognitivo,
porém no outro, com comprometimento cognitivo mais evidente, não havia relato de
uso de outras medicações além de acetato de zinco. Outros dois pacientes
apresentavam comprometimento de memória em dois testes e de funções executivas
com DRS menor ou igual a 123, porém não foi observado comprometimento
funcional importante no questionário de Pfeffer, limitando, assim, o diagnóstico de
Discussão
92
demência, mas permitindo o diagnóstico de comprometimento cognitivo leve
amnéstico de múltiplo domínios.
O quadro motor leve desses dois pacientes com demência afasta a
possibilidade do comprometimento funcional ser em razão unicamente de prejuízo
motor. Observamos que o comprometimento cognitivo global e funcional é leve,
porém ao se analisar o desempenho em testes de funções executivas, como a BAF,
teste de Stroop e fluência verbal fonêmica, este se torna evidente. O fato desses
pacientes, mesmo com escolaridade satisfatória e com quadro motor leve, não
exercerem nenhuma atividade remunerada, corrobora o diagnóstico de demência.
6.6 Ressonância magnética
Alterações nos exames de RM foram encontradas em todos os pacientes
com sintomas neurológicos, semelhante ao observado por outros autores (Barbosa et
al., 1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997; Sinha et
al., 2006). A alteração mais frequente foi a presença de hipossinal em T2 SE, em
100% dos casos, seguida por hipersinal em T2 em 80% e atrofia em 75% da amostra.
A presença de hipossinal em T2 é pouco descrita na literatura (Magalhaes
et al., 1994; Saatci et al., 1997), não sendo relatadas por alguns autores com
casuísticas de até 100 pacientes (Sinha et al., 2006). O fato de ter sido utilizada a
sequência T2 SE no presente estudo pode justificar essa discordância de achados,
pois trabalhos que utilizaram essa mesma sequência apresentaram resultados
Discussão
93
semelhantes (Lucato, 2003; Costa et al., 2009). A presença de hipossinal em T2 SE
está relacionada a depósito de ferro e cobre sem, obrigatoriamente, refletir a
ocorrência de processo inflamatório ou perda neuronal. Isto pode justificar a ausência
de correlação deste com o quadro cognitivo.
As alterações de hipersinal em T2 são as mais descritas na literatura,
(Barbosa et al., 1993; Magalhaes et al., 1994; Roh et al., 1994; King et al., 1996;
Saatci et al., 1997; Sinha et al., 2006). No presente estudo, o local mais acometido
foi o putâmen, seguido pela ponte, de modo semelhante ao relatado por outros
autores (King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et al., 2006), porém em uma
frequência menor. Em pacientes não tratados, o local mais acometido é o tálamo,
segundo Roh et al. (1994), porém outro estudo não encontrou essas alterações em
pacientes com as mesmas características (Piga et al., 2008).
Em oito casos (40%), caracterizamos focos de hipersinal em T2 esparsos de
maneira assimétrica pela substância branca subcortical cerebral, um pouco acima do
encontrado na literatura (Van Wassenaer-van Hall et al., 1996; Hedera et al.,
2002). No estudo de Saatci et al. (1997), por exemplo, seis dos 30 pacientes
estudados apresentavam lesões da substância branca subcortical, predominando nas
regiões frontal e parietal.
A ausência de hipersinal em T2 no caudado na presente amostra difere da
literatura, onde mesmo com variabilidade grande de frequência (20% a 83%), sempre
esteve presente (Roh et al., 1994; King et al., 1996; Saatci et al., 1997; Sinha et
al., 2006; Costa et al., 2009). A exclusão de pacientes com quadros motores mais
graves, assim como o fato da maioria dos pacientes estar em tratamento há vários
anos, pode justificar essa discrepância, pois esta é uma das topografias que apresenta
Discussão
94
maior taxa de melhora de alteração de sinal com o tratamento clínico (Costa et al.,
2009).
Proeminência dos espaços liquóricos em detrimento do parênquima
encefálico, sugerindo atrofia global, foi observada em expressiva proporção dos
exames (75%), de acordo com a literatura (Roh et al., 1994; Saatci et al., 1997;
Lucato, 2003; Sinha et al., 2006; Costa et al., 2009). A atrofia é confirmada em
estudos patológicos, sendo descrita em sete de oito pacientes em um trabalho recente
(Meenakshi-Sundaram et al., 2008). A toxicidade associada ao depósito de cobre
nas diversas áreas de substância cinzenta é considerada a responsável pela atrofia
generalizada observada nesses pacientes (Warren & Broughton, 1962). O
tratamento clínico não parece ter efeito significativo sobre a diminuição do grau de
atrofia (Sinha et al., 2007; Sinha et al., 2007), podendo inclusive o uso de sais de
zinco estar relacionado à acentuação da mesma (Costa et al., 2009).
6.7 SPECT
A análise visual do exame de SPECT mostrou alteração em 70% dos casos,
porcentagem semelhante àquela encontrada por Piga et al (2008), porém inferior à
encontrada por Giagheddu et al (2001). No presente estudo, os locais mais
acometidos foram os núcleos da base (50% dos pacientes), seguidos em igual
porcentagem (10%) pelo cerebelo, tálamo, lobos temporais e frontais. Estes dados
diferem dos publicados previamente. Piga et al. (2008) observaram, como padrão
mais comum (em 53% de sua amostra), hipofluxo cortical difuso, seguido por
Discussão
95
hipofluxo em núcleos da base (38%), lobos temporal e frontal (21% cada), parietal
(17%) e occipital (10%). O lobo temporal (41%) foi o mais acometido, segundo
Giagheddu et al. (2001), seguido por núcleos da base e lobo parietal (36% cada),
lobo occipital e cerebelo (27% cada) e, por último, lobo frontal (21%).
O fato de Giagheddu et al. (2001) e Piga et al. (2008) terem analisado
pacientes com quadro neurológico em conjunto com quadros exclusivamente
hepáticos pode justificar essa diferença de achados. Em ambos os estudos, pacientes
com quadros exclusivamente hepáticos apresentavam alterações no exame de
SPECT, mesmo com RM de crânio normal. Vale ressaltar que a descrição de
hipofluxo em lobos frontal e parietal no exame de SPECT já é bem documentada em
pacientes com hepatopatias crônicas (Yamamoto et al., 2005), podendo esta ser a
justificativa para a alta frequência de hipofluxo em regiões lobares nos pacientes
estudados por Giaghedduu et al. (2001) e Piga et al. (2008).
Comparando-se os dados de SPECT dos pacientes com uma população de
voluntários sadios equiparados por idade (imagens analisadas por SPM),
encontramos hipofluxo significativo em caudado bilateralmente, ínsula esquerda e
cerebelo à esquerda. Estes dados diferem um pouco dos encontrados por Piga et al.
(2008), que também realizaram análise com SPM. Estes investigadores encontraram
alterações significativas em lobos frontais bilateralmente, temporal, parietal e
occipital à direita, giro lingual à direita, caudado à esquerda e putâmen à direita. Os
escores Z obtidos no presente estudo foram superiores a todos os encontrados por
Piga e colaboradores. A inclusão em nosso trabalho só de pacientes com sintomas
neurológicos, ao contrário do estudo de Piga et al. (2008) onde estes estavam
presentes em menos de 50% dos casos, e o fato de estudarmos pacientes em
Discussão
96
tratamento há mais de um ano, em vez de casos sem tratamento, podem justificar tais
diferenças no achados.
6.8 Correlação dos achados de neuroimagem com o desempenho
cognitivo
A pontuação total das imagens de RM indica acometimento estrutural
moderado na maioria dos pacientes (55%), existindo boa correlação com testes
cognitivos globais, de memória, funções executivas e com o número total de testes
alterados por paciente. A pontuação de hipossinal em T2 SE não apresentou
nenhuma correlação com o quadro cognitivo ou motor, provavelmente, por estar
relacionada ao depósito de ferro e cobre, sem correlação com dano tecidual (Lucato,
2003).
Analisando-se de forma separada a quantidade de áreas de hipersinal em
T2, encontrou-se boa correlação entre este parâmetro com o desempenho nos testes
de memória, sobretudo de aprendizagem e funções executivas, como I/P e fluência
verbal. A presença de alterações na substância branca em pacientes idosos,
especialmente, quando de magnitude moderada a grave é preditiva de pior
desempenho cognitivo (Verdelho et al., 2010). Sua presença e intensidade em
pacientes com fatores de riscos cardiovasculares está relacionada a pior desempenho
na subescala de I/P da DRS (Wen et al., 2004; Xiong et al., 2010), assim como no
MEEM (Xiong et al., 2010). Esse comprometimento subcortical influencia o
desempenho nos testes de funções executivas.
Discussão
97
Seniow et al. (2002) observaram que os pacientes com alterações de
hipersinal em T2 restritas aos núcleos da base apresentavam comprometimento
cognitivo em relação a controles e a pacientes assintomáticos, apesar de seu
desempenho ser um pouco superior ao de pacientes com alterações mais difusas. A
associação entre a intensidade de alterações de hipersinal em T2 com o grau de
comprometimento motor e funcional já foi relatada previamente (Sinha et al., 2007)
e nosso trabalho confirma esses dados. A correlação entre a intensidade de hipersinal
nessa sequência e o desempenho em testes cognitivos nos pacientes com DW não
tinha sido ainda descrita.
A relação entre o grau de atrofia, sobretudo no mesencéfalo e o quadro
motor na DW já foi referida anteriormente (Strecker et al., 2006). Ao se associar a
presença de hipersinal em T2 à magnitude da atrofia, observa-se melhora na
correlação com o desempenho nos testes cognitivos, provavelmente em razão dessas
duas características estarem relacionadas à perda neuronal, edema e/ou
desmielinização e também à gliose. Esses achados denotam maior gravidade da
doença, pois também se correlacionam de forma significativa com o
comprometimento funcional e o quadro motor.
Houve boa correlação entre o quadro motor e o grau de comprometimento
cognitivo, mensurado pelo número de testes alterados. Aparentemente, esse dado é
discrepante dos achados de Medalia et al. (1992), que não encontraram relação entre
prejuízo motor e desempenho em testes de memória. No presente estudo, no entanto,
vimos que o principal domínio cognitivo alterado foram as funções executivas, que
não foram avaliadas por aqueles autores. Este fato pode justificar a discrepância dos
resultados.
Discussão
98
A análise das imagens de SPECT por meio do método SPM no presente
estudo revelou acometimento preferencial do caudado e do cerebelo, achados
condizentes com o desempenho cognitivo encontrado nesse grupo de pacientes.
Outras enfermidades, como a doença de Huntington, cursam com disfunção
executiva, alterações de memória e fluência verbal semelhantes às encontradas em
nosso trabalho (Isaacs-Glaberman et al., 1989). Alterações cerebelares, sejam
estruturais ou degenerativas, têm sido relacionadas a déficits cognitivos, sobretudo
disfunção executiva, como fluência verbal, planejamento, pensamento abstrato
(Schmahmann & Sherman, 1998; Nóbrega et al., 2007; Teive & Arruda, 2009).
Pelo exposto, a presença de hipofluxo nessas áreas pode ter relação com o perfil de
comprometimento cognitivo encontrado nessa amostra de pacientes.
6.9 Limitações e perspectivas futuras
A utilização de duas baterias cognitivas aplicadas por dois examinadores
com graus de expertises diferentes pode limitar as comparações em estudos futuros.
A complexidade na aplicação dos testes das duas baterias não é a mesma. Na
primeira, a quase totalidade dos testes é de domínio público, não havendo
obrigatoriedade de formação em Neuropsicologia para o uso clínico ou em pesquisa.
Na segunda bateria, os testes necessitam de maior qualificação na área para sua
execução. No entanto, a ocorrência de alterações em testes das duas baterias, tanto
nas avaliações globais como de memória, com preservação do desempenho em
Discussão
99
provas de praxia construtiva e de habilidades visuais-espaciais, torna pouco provável
a influência da experiência profissional sobre os resultados.
O número limitado de pacientes analisados diminuiu o poder estatístico de
nosso estudo. Aumento na casuística poderia confirmar o comprometimento em
alguns testes cognitivos em que houve tendência à significância estatística e
possibilitar ainda comparação entre subgrupos, procurando identificar quais os
fatores mais relacionados com o quadro cognitivo. A exclusão de nove pacientes que
apresentavam sintomas depressivos persistentes impossibilitou o aumento no número
de participantes, porém a mesma foi necessária para diminuir a possibilidade de
alterações falso-positivas. A exclusão de pacientes com quadros motores mais graves
pode ter subestimado o comprometimento cognitivo, mas este foi necessário para
diminuir eventual impacto sobre o desempenho nos testes, conforme relatado por
outros autores (Medalia et al., 1988; Seniow et al., 2002).
A análise das imagens de RM por profissional com grande experiência em
DW pode dificultar a comparação com estudos futuros e diminuir a reprodutibilidade
de nossos dados, assim como a aplicabilidade clínica dos mesmos. O uso de uma
escala padronizada, conforme a utilizada pode diminuir esse viés. A análise das
imagens de SPECT pelo método SPM possibilita melhor comparação com estudos
futuros.
Apesar das limitações mencionadas, o presente estudo mostrou que há
comprometimento cognitivo significativo em pacientes com DW, mesmo após a
instituição do tratamento específico. O acometimento é sobretudo no domínio das
funções executivas e depois de memória, além de ser observado também em testes de
avaliação cognitiva global, preservando na maioria dos casos as praxias construtivas
Discussão
100
e as habilidades visuais-espaciais Numa porcentagem menor, porém não desprezível,
o prejuízo pode ser de intensidade suficiente para acarretar demência. A intensidade
do comprometimento apresenta boa correlação com o grau de hipersinal nas
sequências em T2 e de atrofia encefálica nas imagens de RM.
Testes de fácil aplicabilidade como a BAF, teste de Stroop e fluência verbal
fonêmica conseguem detectar as alterações descritas e seu uso em todos os pacientes
com DW deve ser estimulado na prática clínica, como forma de detecção precoce do
declínio cognitivo e também para seguimento de resposta terapêutica.
7 Conclusões
Conclusões
102
• Os pacientes com DW apresentaram desempenho cognitivo inferior a controles
saudáveis, com comprometimento funcional em 20% da amostra. As imagens de
RM mostraram alterações em 100% dos casos, com predomínio de presença de
hipossinal em T2 ES (100%), hipersinal em T2 (80%) e atrofia (75%) em graus
variados. As imagens de SPECT evidenciaram hipoperfusão sobretudo nos
núcleos da base (50%), áreas corticais (20%), tálamo (10%) e cerebelo (10%). A
análise dessas imagens pelo método SPM mostrou déficit perfusional
significativo no cerebelo à esquerda, caudado bilateralmente e ínsula à esquerda.
• A frequência de demência em nossa amostra foi de 10%, e a metade dos casos
preencheu os critérios diagnósticos do DSM-IV e a outra metade, os critérios de
Cummings e Benson (1992).
• Os pacientes com DW apresentaram desempenho inferior aos controles, tanto
em testes globais (MEEM e DRS), como em testes de funções executivas
(fluência verbal fonêmica, fluência de verbos, teste Stroop, BAF) e memória
(memória de aprendizado e vocação). Não foi encontrada alteração significativa
nas esferas de linguagem e habilidades construtivas. O comprometimento
encontrado foi mais intenso que o observado por outros autores e, em alguns
casos, em grau semelhante ao encontrado em pacientes com demência.
Conclusões
103
• A pontuação total das imagens de RM teve boa correlação com o desempenho
em testes de avaliação cognitiva global, de memória, de funções executivas,
além do número de testes alterados por paciente. Esta correlação é observada
sobretudo com a presença de hipersinal em T2 e com o grau de atrofia, sem
sofrer influência da presença de hipossinal em T2 ES. A ocorrência de hipossinal
na sequência T2 ES não mostrou correlação com o quadro cognitivo. As
topografias que apresentaram hipofluxo no SPECT pela análise de SPM são
relacionadas com alterações cognitivas semelhantes às encontradas no presente
estudo.
8 Anexos
Anexos
105
Anexo 1
HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(Instruções para preenchimento no verso) ________________________________________________________________________
I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL 1. NOME DO PACIENTE .:......................................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : M F DATA NASCIMENTO: ......../......../...... ENDEREÇO ..................................................................... Nº ...................... APTO:............. BAIRRO..........................................................CIDADE ....................................................... CEP:..................................TELEFONE:DDD(............) .........................................................
2.RESPONSÁVEL LEGAL ......................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) .......................................................... DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M □F □ DATA NASCIMENTO.: ....../......./...... ENDEREÇO: .................................................................. Nº ................ APTO: .................... BAIRRO: ...................................................................... CIDADE: ........................................ CEP: ............................................ TELEFONE: DDD (............)............................................
________________________________________________________________________
II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA 1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA : Avaliação neuropsiquiátrica de pacientes com
doença de Wilson e correlação de alterações cognitivas e psiquiátricas com exames de neuro-imagem estrutural e funcional.
2. PESQUISADOR: Norberto Anízio Ferreira Frota 3. CARGO/FUNÇÃO: Pós-graduando INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL N:
109168 4. UNIDADE DO HCFMUSP: Departamento de Neurologia 3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO RISCO MÍNIMO X RISCO MÉDIO
RISCO BAIXO RISCO MAIOR (probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou tardia do
estudo) 4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 2 anos III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:
1. Justificativa e os objetivos da pesquisa : Você está sendo convidado a participar de uma pesquisa em que pacientes com doença de Wilson (DW) e um grupo de voluntários sem doença neurológica ou psiquiátrica serão avaliados por meio de entrevistas e testes que examinam a atenção, a memória e o raciocínio. Serão realizados também exames radiológicos do cérebro nos pacientes com DW. Com esse estudo procuraremos analisar se a DW causa algum problema de atenção, de memória
Anexos
106
ou de raciocínio, e também verificar se alguma alteração nos exames radiológicos se relaciona com o desempenho nos testes e entrevistas.
2. Procedimentos que serão utilizados e propósitos, incluindo a identificação
dos procedimentos que são experimentais: (explicitar): Para a realização dos testes, serão necessárias quatro visitas ao hospital. Todos os participantes, inclusive voluntários saudáveis, serão submetidos a duas entrevistas. Os pacientes com DW farão também exames de Ressonância Magnética e SPECT do cérebro. Entrevistas: A primeira será realizada por um médico neurologista em que serão feitas perguntas sobre dados pessoais e em seguida fará alguns testes que avaliarão a sua capacidade de atenção, de memória e de raciocínio, além de um questionário que avaliará sintomas de ansiedade e depressão. A segunda entrevista será realizada por uma neuropsicológa e avaliará os mesmo aspectos da primeira entrevista, porém utilizando outros testes.
A maioria dos procedimentos empregados já é utilizada de rotina na avaliação clínica de pacientes com DW. Apenas um exame adicional de imagem, que é a tomografia por emissão de fóton único (SPECT), será incluída na lista de procedimentos que o paciente deverá se submeter. Todos os demais, incluindo testes neuropsicológicos e ressonância magnética cerebral são aprovados para uso clínico nos países da América do Norte (incluindo Estados Unidos), Europa, Ásia e América Latina (incluindo o Brasil).
3. Desconfortos e riscos esperados.: Basicamente, todos os procedimentos empregados não causam qualquer risco significativo ou desconforto aos pacientes. O contraste empregado nos estudos de ressonância magnética não produzem qualquer reação alérgica significativa, podendo apenas causar em raros casos náuseas ou vômitos. O mesmo foi aprovado pela Instituição que controla medicamentos nos Estados Unidos (“FDA”), uma das mais rigorosas do mundo inteiro, para ser utilizado como agente de contraste seguro e útil para ser empregado de rotina em seres humanos. O mesmo pode se relatar quanto ao radiofármaco empregado nos estudos de SPECT. O único risco que pode ocorrer é quanto ao processo de busca de um acesso venoso para administração dos contrastes. Todos os procedimentos serão realizados por equipe de enfermagem experiente, porém eventual extravasamento do material com formação de pequenos hematomas pode ocorrer. Porém, essa complicação é infrequente, não traz maiores complicações clínicas e usualmente cede com uso de medicação tópica. Alguns exames poderão requerer sedação anestésica, caso o paciente não consiga evitar movimentação durante os exames de imagem. Quando necessário, as sedações serão realizadas por equipe de anestesistas experientes do Hospital das Clínicas, com o máximo de segurança e supervisão que esse tipo de sedação anaestésica normalmente requer.
4. Benefícios que poderão ser obtidos: (explicitar): A sua participação neste estudo é inteiramente voluntária. Ao final do estudo você receberá uma cópia dos testes realizados para que saiba como estão sua atenção, sua memória e seu raciocínio. 5. Procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo: Ao ser selecionado para este projeto o paciente irá se beneficiar com tecnologias de última geração, usualmente limitados apenas a poucos Centros Médicos e Hospitais privados.
________________________________________________________________________
Anexos
107
IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO SUJEITO DA PESQUISA:
1) Serão dadas, a qualquer tempo, informações sobre os testes de laboratório,
riscos e benefícios relacionados à pesquisa, inclusive para esclarecer qualquer dúvida.
O Senhor(a) será informado (a) durante toda a duração da pesquisa e irá receber todas as informações por escrito onde constem os riscos e benefícios para que não fique nenhuma dúvida quanto à sua participação nela.
2) O paciente poderá retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de
participar do estudo, sem que isto lhe traga qualquer prejuízo. O senhor(a) poderá sair do estudo a qualquer momento que quiser sem que isto acarrete qualquer prejuízo em seu atendimento de rotina no ambulatório. 3) Haverá confidencialidade, sigilo e privacidade sobre as informações e
resultados de exame. Seus dados pessoais e resultados de exames serão guardados de forma sigilosa, deixando a sua privacidade assegurada.
4) Haverá assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde, devidos a
pesquisa. Está garantida assistência médica no Serviço de Neurologia do Complexo Hospital das Clínicas, caso ocorram problemas de saúde decorrentes da pesquisa.
5) Possibilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da
pesquisa. Como o risco de ocorrer algum dano decorrente desde estudo é mínimo, não está prevista indenização.
V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS PELO ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE
INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.
Dr. Norbeto Anízio Ferreira Frota, Rua Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 155 – Cerqueira César Prédio dos Ambulatórios HC – 6o andar, bloco 4B, sala 25. Telefone: (11) 30696098 ou (11) 84444454
Orientador: Dr. Paulo Caramelli
VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES:
II - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO
Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa
São Paulo, de de 200 .
________________________________________ __________________________ assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador (carimbo ou nome Legível)
Anexos
108
ANEXO 2 DOENÇA DE WILSON – PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO CLÍNICA ( Baseado em Egberto RB, MS, HMC. Degeneração Hepatolenticular – Avaliação da Evolução Neurológica em 76 casos tratados. Arq Neuro-Psiquiatria 49 (4) : 399-404, 1991.) Manifestações neurológicas: 1 -Oligocinesia 2 -Rigidez 3 -Instabilidade postural 4 -Distonia 5 -Coréia 6 -Atetose 7 -Tremor (postural e repouso) 8 -Distúrbios Cerebelares ( ataxia apendicular, disdiadococinesia e hipotonia) 9 -Disartria 10-Disfagia 11-Distúrbios da marcha 12-Manifestações Atípicas ( sinais piramidais, crise convulsiva,...) 13-Manifestações Psiquiátricas Graduação da intensidade das manifestações neurológicas e distúrbios psíquicos: 0 ausente 1 leve 2 moderada 3 grave Incapacidade motora: 0 sem alteração do desempenho motor. 1 executa atos práxicos com dificulade e lentidão mas mantém-se independente. 2 incapacidade motora moderada e dependência mínima ou eventual. 3 incapacidade motora grave com dependência permanente.
Anexos
109
ANEXO 3 - Escala de Goldberg para detecção de depressão
SIM NÃO
1) Você vem tendo pouca energia?
2) Você vem tendo perda de interesses?
3) Você vem tendo perda de confiança em você mesmo?
4) Você tem sentido sem esperança?
(Se sim para qualquer uma, continue…)
5) Você vem tendo dificuldade para concentrar-se?
6) Você vem tendo perda de peso (devido a pouco apetite)?
7) Você tem acordado cedo?
8) Você vem se sentindo mais devagar?
9) Você tende a se sentir pior de manhã?
Sim para 3 ou mais: Sensibilidade: 85%. Especificidade:90%
Anexos
110
ANEXO 4
Nome:______________________________________________
Data:___/___/___
MINI-EXAME DO ESTADO MENTAL - MEEM
(Folstein, Folstein & McHugh, 1975)
Orientação temporal /5 Evocação /3 • dia da semana /1 Linguagem • dia do mês /1 nomear relógio e caneta /2 • mês /1 repetir: "Nem aqui, nem ali, nem
lá." /1
• ano /1 comando verbal: "Pegue este papel com sua mão direita, dobre ao meio e coloque no chão."
/3 • hora aproximada /1 Orientação espacial /5 • local específico (aposento ou
setor) /1 ler e obedecer: "Feche os olhos". /1
• instituição (hosp., clínica) /1 escrever uma frase (anexo) /1 • bairro ou rua próxima /1 copiar desenho (anexo) /1 • cidade /1 Pontuação total: /30 • estado /1 Memória imediata /3 vaso, carro, tijolo /3 soletrar a palavra mundo de trás
p/ frente: __, __, __, __, __ /5
Atenção e cálculo /5 Pontuação total /35 100 - 7 sucessivos: 93 - 86 - 79 - 72 - 65
FECHE OS OLHOS
Anexos
111
ANEXO 5 - Bateria Breve
Identificação:
Nome do Paciente:
Idade:
Acompanhante:
RG – HC:
Data avaliação:
Examinador:
Escolaridade:
Tempo de Doença:
Sintomas Neurológicos:
Sinais Neurológicos:
Mediações em Uso:
Exames laboratoriais:
Anexos
112
Teste de Memória de Figuras
Obs.: folha de respostas no final.
Percepção e nomeação
Mostre a folha contendo as 10 figuras e pergunte: “que figuras são estas?”
Percepção correta: __
Nomeação correta: __
Memória Incidental
Esconda as figuras e pergunte: “que figuras eu acabei de lhe mostrar?” (Tempo
máximo de evocação: 60 segundos; Escore no verso)
Memória Imediata 1
Mostre a figuras novamente durante 30 segundos dizendo:
“Olhe bem e procure memorizar esta figuras” (Se houver déficit visual importante,
peça que memorize as palavras que você vai dizer; diga os nomes dos objetos
lentamente, um nome/segundo; fale a série toda duas vezes).
Esconda as figuras e pergunte: “que figuras eu acabei de lhe mostrar?” (Tempo
máximo de evocação: 60 segundos)
Memória Imediata 2
Mostre a figuras novamente durante 30 segundos dizendo:
“Olhe bem e procure memorizar esta figuras” (Se houver déficit visual importante,
peça que memorize as palavras que você vai dizer; diga os nomes dos objetos
lentamente, um nome/segundo; fale a série toda duas vezes).
Esconda as figuras e pergunte: “que figuras eu acabei de lhe mostrar?” (Tempo
máximo de evocação: 60 segundos)
Anexos
113
Teste de Fluência Verbal
“Você deve falar todos os nomes de animais que se lembrar, no menor tempo
possível. Pode começar”.
Anote o número de animais lembrados em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
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____________________________________________________________________
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________________________________________
Anexos
114
Desenho do relógio
(Sunderland et al., 1989)
Dê uma folha de papel em branco e diga: “Desenhe um relógio com todos os
números. Coloque ponteiros marcando 2h45”. (guarde o desenho com a ficha)
Avaliação 10-6 Relógio e número estão corretos.
10 - hora certa
9 - leve distúrbio nos ponteiros (p. ex.: ponteiro das horas sobre o 2)
8 - distúrbios mais intensos nos ponteiros (p. ex.: anotando 2:20)
7 - ponteiros completamente errados
6 - uso inapropriado (p. ex.: uso de código digital ou de círculos envolvendo
números)
Avaliação: 5-1: desenhos do relógio e dos números incorretos
5 - números em ordem inversa ou concentrados em alguma parte do relógio
4 - números faltando ou situados fora dos limites do relógio
3 - números e relógio não mais conectados. Ausência de ponteiros
2 - alguma evidência de ter entendido as instruções mas com vaga semelhança com
um relógio
1 - não tentou ou não conseguiu representar um relógio
Memória tardia (5 minutos)
“Que figuras eu lhe mostrei há 5 minutos?” Se necessário, reforce, dizendo
figuras desenhadas numa folha de papel plastificada. (60 segundos)
Reconhecimento Mostre a folha contendo as 20 figuras e diga: “aqui estão as figuras que eu lhe
mostrei hoje e outras figuras novas; quero que você me diga quais você já tinha visto
há alguns minutos.”
Anexos
115
Folha de Respostas
Mlnc Mlm1 Mlm2 M5 Rec/o
Sapato
Casa
Pente
Chave
Avião
Balde
Tartaruga
Livro
Colher
Árvore
Corretas
Intrusões
Atenção: Para o Reconhecimento, o escore final é obtido pela subtração: corretas - intrusões.
Reconhecimento:
FV (frutas): ___/ 1 min Desenho do relógio: ___ptos
Anexos
116
Você deve falar todos os verbos que se lembrar, no menor tempo possível. Pode
começar”.
Anote o número de verbos lembrados em 1 minuto: ___
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Você deve falar todas as palavras que comecem com F que se lembrar, excluindo
nome de pessoas e lugares, no menor tempo possível. Pode começar”.
Anote o número de palavras lembradas em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
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Você deve falar todas as palavras que comecem com A que se lembrar, excluindo
nome de pessoas e lugares, no menor tempo possível. Pode começar”.
Anote o número de palavras lembradas em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
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Anexos
117
Você deve falar todas as palavras que comecem com S que se lembrar, excluindo
nome de pessoas e lugares, no menor tempo possível. Pode começar”.
Anote o número de palavras lembradas em 1 minuto: ___
____________________________________________________________________
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Teste de Stroop 1a. Prancha:
Tempo:
Erros:
2a. Prancha:
Tempo:
Erros:
3a. Prancha:
Tempo:
Erros:
Figuras CERAD:
Acertos:
Pistas fonêmicas:
Pistas semânticas:
Anexos
118
Anexo 6 Bateria de Avaliação Frontal (BAF)
1. Similaridades (conceituação)
“De que maneira eles são parecidos?”
“Uma banana e uma laranja”.
(Caso ocorra falha total: “eles não são parecidos” ou falha parcial: “ambas têm casca”, ajude
o paciente dizendo: “tanto a banana quanto a laranja são...”; mas credite 0 para o item; não
ajude o paciente nos dois itens seguintes).
“Uma mesa e uma cadeira”.
“Uma tulipa, uma rosa e uma margarida”.
Escore (apenas respostas de categorias [frutas, móveis, flores] são consideradas corretas).
Três corretas: 3
Duas corretas: 2
Uma correta: 1
Nenhuma correta: 0
2. Fluência lexical (flexibilidade mental)
“Diga quantas palavras você puder começando com a letra ‘S’, qualquer palavra exceto
sobrenomes ou nomes próprios”.
Se o paciente não responder durante os primeiros 5 segundos, diga: “por exemplo, sapo”. Se
o paciente fizer uma pausa de 10 segundos, estimule-o dizendo: ”qualquer palavra
começando com a letra ‘S’”.
O tempo permitido é de 60 segundos.
Escore: (repetições ou variações de palavras [sapato, sapateiro], sobrenomes ou nomes
próprios não são contados como respostas corretas).
Mais do que nove palavras: 3
Seis a nove palavras: 2
Três a cinco palavras: 1
Menos de três palavras: 0
Anexos
119
3. Série motora (programação)
“Olhe cuidadosamente para o que eu estou fazendo”.
O examinador, sentado em frente ao paciente, realiza sozinho, três vezes, com sua mão
esquerda a série de Luria “punho-borda-palma”.
“Agora, com sua mão direita faça a mesma série, primeiro comigo, depois sozinho”.
O examinador realiza a série três vezes com o paciente, então diz a ele/ela: “Agora, faça
sozinho”.
Escore
Paciente realiza seis séries consecutivas corretas sozinho: 3
Paciente realiza pelo menos três séries consecutivas corretas sozinho: 2
Paciente fracassa sozinho, mas realiza três séries consecutivas corretas com o examinador: 1
Paciente não consegue realizar três séries consecutivas corretas mesmo com o examinador: 0
4. Instruções conflitantes (sensibilidade a interferência)
“Bata duas vezes quando eu bater uma vez”.
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instrução, uma série de três tentativas é
executada: 1-1-1.
“Bata uma vez quando eu bater duas vezes”.
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instrução, uma série de três tentativas é
executada:
2-2-2.
O examinador executa a seguinte série: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.
Escore
Nenhum erro: 3
Um ou dois erros: 2
Mais de dois erros: 1
Paciente bate como o examinador pelo menos quatro vezes consecutivas: 0
Anexos
120
5. Vai-não vá (controle inibitório)
“Bata uma vez quando eu bater uma vez”
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instrução, uma série de três tentativas é
executada: 1-1-1.
“Não bata quando eu bater duas vezes”.
Para ter certeza de que o paciente entendeu a instrução, uma série de três tentativas é
executada: 2-2-2.
O examinador executa a seguinte série: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.
Escore
Nenhum erro: 3
Um ou dois erros: 2
Mais de dois erros: 1
Paciente bate como o examinador pelo menos quatro vezes consecutivas: 0
6. Comportamento de preensão (autonomia ambiental)
“Não pegue minhas mãos”
O examinador está sentado em frente ao paciente. Coloca as mãos do paciente, com as
palmas para cima, sobre os joelhos dele/dela. Sem dizer nada ou olhar para o paciente, o
examinador coloca suas mãos perto das mãos do paciente e toca as palmas de ambas as mãos
do paciente, para ver se ele/ela pega-as espontaneamente. Se o paciente pegar as mãos, o
examinador tentará novamente após pedir a ele/ela: “Agora, não pegue minhas mãos”.
Escore
Paciente não pega as mãos do examinador: 3
Paciente hesita e pergunta o que ele/ela deve fazer: 2
Paciente pega as mãos sem hesitação: 1
Paciente pega as mãos do examinador mesmo depois de ter sido avisado para não fazer isso:
0
Anexos
121
ANEXO 7 QUESTIONÁRIO DE ATIVIDADES FUNCIONAIS
(PFEFFER) 1) Ele (Ela) manuseia seu próprio dinheiro? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 2) Ele (Ela) é capaz de comprar roupas, comida, coisas para casa sozinho(a)? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 3) Ele (Ela) é capaz de esquentar a água para o café e apagar o fogo? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 4) Ele (Ela) é capaz de preparar uma comida? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 5) Ele (Ela) é capaz de manter-se em dia com as atualidades, com os acontecimentos da comunidade ou da vizinhança? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 6) Ele (Ela) é capaz de prestar atenção, entender e discutir um programa de rádio ou televisão, um jornal ou uma revista? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 7) Ele (Ela) é capaz de lembrar-se de compromissos, acontecimentos familiares, feriados? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 8) Ele (Ela) é capaz de manusear seus próprios remédios?
Anexos
122
0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 9) Ele (Ela) é capaz de passear pela vizinhança e encontrar o caminho de volta para casa? 0= Normal 0= Nunca o fez, mas poderia fazê-lo agora 1= Faz, com dificuldade 1= Nunca o fez e agora teria dificuldade 2= Necessita de ajuda 3= Não é capaz 10) Ele (Ela) pode ser deixado(a) em casa sozinho(a) de forma segura? 0= Normal 0= Nunca ficou, mas poderia ficar agora 1= Sim, mas com precauções 1= Nunca ficou e agora teria dificuldade 2= Sim, por períodos curtos 3= Não poderia Escore (0 a 30) =
9 Referências
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