„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“tresen.vscht.cz/kot/wp-content/uploads/uvod_toxikologie_2009.pdf · RX – shlukování následované vchlípením a zaškrcením ... KINETIKA

1

Doc. Ing. Petr Kačer Ph.D.

Ústav Organické Technologie

Fakulta Chemické Technologie

č. dv. 77 případně 79 (budova A)

E-mail: [email protected]

Tel: 220 444 156

„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“

VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA

„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“

Pravidla “hry“:

2 zápočtové testy 1 x Obecná toxikologie

1 x Speciální toxikologie + ekologie

Projekt Referát na ústní zkoušku

Zkouška 0. termín 15. - 19. 12.

leden a začátek února - středa 8.30 h, 9.00 h … atd.

LITERATURA (informační zdroje):

Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky: J. Horák a kol.http://nakladatelství.vscht.cz/ - elektronická verze

Farmakologie a toxikologie: H. Lüllmann a kol.

Jedy, drogy, léky: J. Mann

Léky, drogy, jedy: T. Stone

Praktický medicinský slovník: M. Vokurka

http://www.euromedcine.eu/

„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“ „TOXIKOLOGIE“ NA VŠCHT

• Důkaz a stanonovení toxinů v různých biologických matricích

Staphylococcus Aureus Enterotoxin B (SEB)

• Toxikologie léčiv

strukturní analýza metabolitů hmotnostně spektrometrickou analýzou

• Diagnostika rozsahu poškození plic u pacientů z Asbestózou a Silikózou

• Behaviorální studie – MDMA potomci

„TOXIKOLOGIE“ – “čím se zabývá?”

Definice:

TOXIKOLOGIE je věda studující interakce jedů s biologickými systémy.

Z řeckého τοξικον (toxikon), což značí jedovou substanci, do které byla

namáčena špička šípů, řecké τοξικοσ (toxikos) značí luk

Jed Biologický systém

Xenobiotikum Biologický systém

I.

II.

„TOXIKOLOGIE“ – na jaké úrovni?

Definice:

TOXIKOLOGIE je věda studující interakce xenobiotik s biologickými systémy

Xenobiotikum Biologický systém

a to na všech úrovních - molekulárníbuněčnéorgánovécelého organismu(sociální – celospolečenské)

XENOBIOTIKUM => xenos = cizí; bios = život

= látky, které nevznikají v lidském organismu

2

TOXIKOLOGIE => interdisciplinární obor

Studium struktury a povahy toxické látky analytická chemiefyzikální chemie.

Studium mechanismu toxického účinku biologiepatofyziologie histologiegenetikyfarmakologie

Studium výskytu v životním prostředí ekologie,botaniky, zemědělstvíveterinární medicíny.

Studium prevence a léčbě otrav klinické lékařské obory

„TOXIKOLOGIE“ – vymezení disciplíny „TOXIKOLOGIE“ – pod-obory

KOMPLEXNÍ CHARAKTER

teoretické obory

experimentální obory

klinické obory

formální děleníhranice nejasná

OBECNÁ TOXIKOLOGIE (versus SPECIÁLNÍ TOXIKOLOGIE)

obecné principy interakce xenobiotika s organismem

interakce konkrétníhoxenobiotika s organismem

• TOXIKOLOGIE LÉČIV• PRŮMYSLOVÁ TOXIKOLOGIE• TOXIKOLOGIE ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ• SOUDNÍ TOXIKOLOGIE

• VETERINÁRNÍ TOXIKOLOGIE• VOJENSKÁ TOKIKOLOGIE

• EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGIE• KLINICKÁ TOXIKOLOGIE

• PREDIKČNÍ TOXIKOLOGIE

• ANALYTICKÁ TOXIKOLOGIE

Aureolus Philippus TheoprastusBombastus von Hohenheim

Paracelsus(1493-1541)

„TOXIKOLOGIE“ - počátek

„ Pouze dávka rozhoduje,

je-li látka jedem “

„Chceme-li správně vyložit každý jed,

copak tedy není jedem? Všechny věci

jsou jed a nic není bez jedu, pouze

dávka rozhoduje, že věc není jedem“

Základní axiom toxikologie

JED

DEFINICE:

Jako jed tedy označujeme látku, která vpravena do organismu nebo na organismus

v relativně malém množství a působící chemicky nebo fyzikálně-chemicky, je sto

vážně poškodit organismus nebo přivodit dokonce i smrt.

NaCl LD95 = 2.5 g.kg-1 =>= 200 g / člověk

Destilovaná voda LD95 = 150 g.kg-1 =>= 11 l / člověk

Botulotoxin LD95 = 300 pg.kg-1 =>

(100 g ideálně rozdávkovaných by spolehlivěstačilo k vyhubení celého lidstva) BOTULOTOXN

DÁVKA

Dosis lat.

= množství látky, která vstupuje do organismu a dostává do systémového

oběhu (krevní cirkulace)

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST:

Podíl dávky xenobiotika, který se dostane do krevního oběhu

F = M / D = > ‹ 0 , 1 ›

M – množství, které se dostane do krve, D - dávka

ÚČINEKDÁVKA KONCENTRACE

DÁVKA

• množství látky, které do organismu vstoupilo

(parametr biologické . dostupnosti)

• závisí na množství (koncentraci) xenobiotika v místě vstupu do rganismu,

• době expozice,

• aplikační cestě,

• tělesné aktivitě jedince,

• zdravotním stavu jedince (játra,ledviny)...

látky se v toxikologii konvenčně dělí do několika kategorií podle dávky,

která je schopna usmrtit dospělého člověka (70 kg)

Pozn. – toto platí pro akutní účinek

3

DÁVKA

D

Á

V

K

A

D

Á

V

K

A

KONCENTRACE ÚČINEKDÁVKA

D. LETÁLNI LETHAL DOSE LD

D. TOXICKÁ TOXIC DOSE TD

D. EFEKTIVNÍ EFFECTIVE DOSE ED

D. PRAHOVÁ

D. PODPRAHOVÁ

Vymezení dávek je dáno jejich účinkem, který je závislí ne jejich koncentraci v místějejich působení – KONCENTRACE V MÍSTĚ PÚSOBENÍ (RECEPTOR)

DÁVKA

KONCENTRACE ÚČINEKDÁVKA

Česká legiskativa – třídí TOXICKÉ LÁTKY:

1/ T+ SILNĚ TOXICKÉ LD = < 25 mg / kg

2/ T TOXICKÉ LD = 25 - 200 mg / kg

3/ Xn ŠKODLIVÉ LD = 200 - 2000 mg / kg

- PODLE AKUTNÍ TOXICITY

- ZJEDNODUŠENÁ TŘÍSTUPŇOVÁ ŠKÁLA

(KONVENČNÍ ŠKÁLA – ŠESTIISTUPŇOVÁ)

STUPNICE TOXICITY CHEMICKÝCH LÁTEK

1. PRAKTICKY NETOXICKÉ LD = > 15 000 mg/kg > 1 litr

BaSO4

2. MÁLO TOXICKÉ LD = 5 – 10 000 mg/kg 0,05 - 1 litr

Ethanol

3. MÍRNĚ TOXICKÉ LD = 500 – 5 000 mg/kg 0,05 – 0.5 litru

NaCl, FeSO4

4. SILNĚ TOXICKÉ LD = 50 – 500 mg/kg lžička – 0,05 litru

Methanol, Cd2+, Pb2+

5. EXTRÉMNĚ TOXICKÉ LD = 50 – 500 mg/kg 7 kapek – lžička

BaCO3

6. SUPERTOXICKÉ LD = 50 – 500 mg/kg stopové množství

AKUTNÍ versus CHRONICKÁ OTRAVA

AKUTNÍ OTRAVA - jednorázový přívod většího množství jedu

- příznaky se objeví náhle

- bezprostřední ohrožení života

- poškození organismu často reverzibilní

CHRONICKÁ OTRAVA - opakovaný, často dlouhodobý přívod menšíchdávek jedu do organismu

- obraz otravy se rozvíjí pomalu

- příznaky se liší od příznaků a. o. (vyvoláno shodnou l.)

- život není bezprostředně ohrožen

- často irreverzibilní poškození organismu

Základní hypotéza klinické TOXIKOLOGIE:

„Existuje přímý vztah mezi koncentrací látky a toxický účinkem“

RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE

RECEPTOR

FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT

XENOBIOTIKUM

KOMPLEXXENOBIOTIKUM - RECEPTOR

EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ

INICIACE

MANIFESTACE

TOXIKOLOGICKÝ EFEKT

Regulační mechanismy organismu

Interakce s receptoryjiných typů

4

VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU)

f C(VAZBA) f c(ÚČINEK) f D(ÚČINEK)

OBECNÁ TOXIKOLOGIE

• Zabývá se obecné principy interakce léčiva s organismem

I. TOXIKOKINETIKA - zabývá se osudem xenobiotika v organismu

- časové hledisko

„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“

II. TOXIKODYNAMIKA - zabývá se mechanismem působené xenobiotikav organismu

„CO DĚLÁ LÉČIVO S ORGANISMEM“

- CO dělá xenobiotikum ÚČINEK

- JAK to xenobiotikum dělá MECHANISMUS Ú.

KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ

TOXIKOKINETIKA

resorbcedistribucebiotransformaceexkrece

TOXIKODYNAMIKA

účinekmechanismus účinku

XENOBIOTIKUM ORGANISMUS

INTERAKCE

VZTAH mezi TOXIKOKINETIKOU a TOXIKODYNAMIKOU RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE

RECEPTOR


XENOBIOTIKUM



INICIACE

MANIFESTACE




TOXIKOKINETIKA • studuje osud látky v organismu• „co dělá organismus s léčivem“• časové hledisko

DISTRIBUCEcílová tkáňs receptory

různé tkáně "depo"

ABSORPCE ELIMINACE

BIOTRANSFORMACE

systémová cirkulace

A B

„osud látky v organismu“:

je určován

fyzikálně-chemickévlastnosti látky

existující strukturyorganismu

I.

II.

ADME - SYSTÉM

AdsorpceDistribuceMetabolismus (biotransformace)Eliminace

Adsorpce - proces převodu xenobotika z místa vstupu do systémového krevního oběhu

Dynamické procesy

Distribuce - proces při němž dochází k rozdělení (rozptýlení) xenobiotika z krevního řečiště do jednoho nebo více kompartmentů, tkánínebo orgánů

Metabolismus - přeměna xenobiotika v živém organismu na jinou sloučeninu(y)(biotransformace) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického

původu

Eliminace - proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného(exkrece) oběhu do vnějšího prostředí

KINETIKA&

ROVNOVÁHA

ADME PROCESY

5

FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ VLASTNOSTI XENOBIOTIK)

1. MOLEKULOVÁ HMOTNOST – Mw xenobiotik 200 - 1000 g.mol-1

s rostoucí Mw roste odpor k přestupu přes membrány

2. POLARITA – polárnější látky rychleji eliminovány z organismu

3. STEREOSPECIFITA – biotransformační enzymy nejsou racemické

4. ROZPUSTNOST – látka je účinná pokud je alespoň částečně rozpustnározdělovací koeficient = colej/cvoda

5. IONIZACE – většina xenobiotik slabé báze nebo slabé kyselinyIonizovaná forma xenobiotika – není schopna procházet lipofilními membránamiNeionizovaná forma xenobiotika – přechází přes lipofilní membránu

Čím je pH vyšší (zásaditější), tím je vyšší ionizace slabých kyselinČím je pH nižší (kyselejší), tím je vyšší ionizace slabých zásad

6. VAZBA NA BÍLKOVINY – Čím vyšší je afinita látky tím větší je vazba na bílkovinyČím větší je vazba, tím déle setrvává látka v organismu (prodlužuje se účinek)

STRUKTURY NA STRANĚ ORGANISMU – BUNĚČNÉ MEMBRÁNY

Fofolipidová dvojvrstva (8 nm);

Amfifilní charakter;

Vodné prostředí – „self-assembling“

Složení: glycerol, mastné kyseliny, H3PO4další skupina (cholin - lecithin,

inositol, serin)

FOSFOLIPIDOVÁ DVOJVRSTVA

• HYDROFÓBNÍ STŘED (= LIPOFILNÍ) – neprostupný pro polární a nabité částice

(Apolární - nabité částice - prostupují dobře)

• INTEGRÁLNÍ PROTEINY (např. receptory, transportní molekuly)

VNĚJŠÍ TĚLESNÉ BARIÉRY BARIÉRY MEZI KRVÍ A TKÁNĚMI

Kapilární síťSliznice

TRANSPORT PŘES

MEMBRÁNY

Předpokladem resorpce léčiv je jejich průnik do buněk (b. organel)

Různé mechanismy

transportu

PROSTUP BIOLOGICKÝMI MEMBRÁNAMI

PASIVNÍ TRANSPORT – nevyžaduje přísun energie– hnací silou koncentrační rozdíl

AKTIVNÍ TRANSPORT - vyžaduje přísun energie- možný i proti koncentračnímu gradientu

i DIFUZE

ii TRANSPORTNÍ SYSTÉM

iii VEZIKULÁRNÍ TRANSPORT

A/ TRANSCYTÓZA

B/ ENDOCYTÓZA

C/ EXOCYTÓZA

DIFUZE

Lipofilní látka Hydrofilní látka

• Lipofilní látky jsou schopny přestupovat z extracelulárního prostoru do b. membrány a následně do cytosolu

Extracel. prostor

CytosolB. membrána

• Směr a rychlost prostupuzávisí na poměrech koncentrací ve vodních prostředích

• FICKůV ZÁKONČím větší je koncentrační gradient, tím větší je difundované množství léčiva za časovou jednotku

• Pro hydrofilní látky je b. membrána neprostupná

6

AKTIVNÍ TRANSPORT Extracel. prostor

CytosolB. membrána

Některá léčiva překonávají membránovou bariérunezávisle na svých fyz.-chem. vlastnostech (lipofilii)

TRANSPORTNÍ SYSTÉM

Látka musí mít AFINITU (schopnost vazby)

kLátka s afinitou k transportnímu syst. kompetitivní inhibice

Látka s afinitou k transportnímu systému

Látka bez afinity k transportnímu systému

Aktivní transport (spotřeba energie, proti koncentračnímu spádu)

Afinitu mají pouze léčiva s podobnými vlastnostmi jakofyziologický substrát transportního systému

VEZIKULÁRNÍ TRANSPORTExtracel. prostor

CytosolB. membránaENDOCYTÓZA ZPROSTŘEDKOVANÁ

RECEPTORY

Vytvoření komplexu RX a transport k dalšímRX – shlukování následované vchlípením a zaškrcením

Vezikula cíleně předá svůj obsah b. organelám

Afinita k receptoru; nezávisí na gradientu

TRANSCYTÓZA i TRANSPORT DO EXTRACEL. PROSTORU

ii SPOJENÍ S LYZOSOMY ZA TVORBYFAGOLYZOSOMŮ A TRANSPORTOVANÁLÁTKA JE ODBOURÁNA

CESTY VSTUPU XENOBIOTIK DO ORGANISMU

XENOBIOTIKUM vstupuje do organismu různými způsoby, nejčastěji:

1) INHALACE (= vdechování)

2) PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)

3) TRANSDERMÁLNÍ (kůží)

4) Další cesty mají význam pouze v EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGII

• Intravenózní (do žíly)• Subkutální (pod kůži)• Intramuskulární (do svalu)• Intraperitoneální (do břišní dutiny)• ad.

• Působení LOKÁLNÍ (místní, topické)• Působení CELKOVÉ (systémové)

„FIRST PASS EFFECT“ – účinek prvního průchodu játry

Proces během něhož se léčivo z GIT (!?)

dostává do jater (hlavní orgán metabolismu)

kde se do různého stupně metabolizuje dříve,

než se dostane do krevního oběhu.

játra

vrátnice

ENTERÁLNÍ APLIKACE

• ENTERÁLNÍ (prostřednictvím GIT)• PARENTERÁLNÍ (mimo GIT)

Enteron = střevoPara = vedle

ENTERÁLNÍ APLIKACE – absorbce sliznicemi GIT

- SUBLINGVÁLNÍ (= pod jazyk)

- silně prokrvená sliznice dutiny ústní

- neprochází játry

- PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)

- žaludeční sliznicí - (pH > 1-2)absorbce lipofilních nedisociovaných látek (např. ethanol)

- tenké střevo – hlavní místo absorpce (pH = slabě bazické)

INHALACE (vstup vdechováním)

Vstup pro: plynypáry kapalinkapičky aerosolu

• Plíce silně prokrvené• Neprochází játry

Nejčastější vstup pro xenobiotika v průmyslu

VSTUP OČNÍ SLIZNICÍ

7

TRANSDERMÁLNÍ (kůží)

LIPOFILNÍ XENOBIOTIKUM

• snadný průchod přes buněčné membrány

HYDROFILNÍ XENOBIOTIKUM

• průchod kanálky potních a mazových žláz

Faktory ovlivňujíví prostup kůži:- vlhkost kůže- teplota- věk

Polární aprotická rozpouštědla +

Dimethylsulfoxid (DMSO)

ABSORPCE (resorpce)

• PROCES POHYBU LÁTKY Z MÍSTA PODÁNÍ DO SYSTÉMOVÉ CIRKULACE

• Látka musí opakovaně pronikat přes b. membrány

• RYCHLOST a ROZSAH ABSORPCE závisí: lipofilitěionizacipHvelikosti molekul atd.

RYCHLOST ABSORPCE = je určována ABSORPČNÍ KONSTANTOU (1. řád – většinou)

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (bioavailability) - stupeň přestupu látkyF = < 0 ,1 >

ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE(exponenciální funkce)

KINETIKA 1. ŘÁDU

Fickův zákon

t0,5

ABSORPCE (resorpce)

RYCHLOST ABSORPCE:

• množství XENOBIOTIKA resorbované za časovou jednotku

= ADSORPČNÍ KONSTANTA

• čas, za který je resorbována polovina aktuálněpřítomného xenobiotika

= RESORPČNÍ POLOČAS

ka

DISTRIBUCE

• PROCES PŘI NĚMŽ DOCHÁZÍ K ROZPTÝLENÍ

XEMOBIOTIKA Z KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ DO

JEDNOHO NEBO VÍCE KOMPARTMENTŮ

• Pouze do určitých kompartmentů může XENOBIOTIKUM proniknout == DISTRIBUČNÍ PROSTOR

• Mírou kapacity distribučního prostoru je –DISTRIBUČNÍ OBJEM – Vd [l]

ČLOVĚK – 75 kg

Plazma 4% těl. hm. (3l)Intracelulární v. 8% těl. hm. (6l)Extracelulární v. 17% těl. hm. (12l)CELKOVÁ v. 60% těl. hm. (45l)

VAZBA NA BÍLKOVINY (Distribuce)

Molekuly xenobiotika se mohou v krvi vázat na četnébílkovinné molekuly → komplex X-B

ALBUMINβ-globulinyKyselé glykoproteinydalší vykazují substrátovou specifitu.

Vazba je rychlá a reverzibilní: X + B ↔ LB

Význam:

1/ pouze volné xenobiotikum vyvolává účinek

2/ volné xenobiotikum určuje rychlost eliminace

• představuje DEPO, které oslabuje intenzitu, zpomaluje eliminaci a prodlužuje účinek

BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)

přeměna xenobiotika v živém organismu na

jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná

biochemickými procesy enzymatického původu

Xenobiotika (většinou) podléhají v organismu metabolickým

procesům – biotransformují se, vzniklé metabolity

jsou následně eliminovány

PŘI BIOTRANSFORMACI DOCHÁZÍ:

1/ ztráta biologické aktivity

2/ zvýšení polarity (hydrofility) – usnadnění eliminace močí

8

BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)

Hlavní orgán m. - játra

v. portae – 1 100 ml/mina. hepatica - 350 ml/min

30 % srdečníhominutového výdaje

přítomnost velkéhomnožství enzymů

CYTOCHROM P 450

Oxidace, hydroxylace atd.

Zvýšení hydrofilie

Eliminace

krev žlučXenobiotikum Konjugát

Metabolit

Metabolit

bioaktivace

bioinaktivace

bioinaktivace

bioinaktivace

BIOTRANSFORMACE (obvykle 2 fáze)´i) chemické přeměny

(oxidace, redukce, hydrolýza atd.)

ii) konjugace s endogenními látkami (k. glukuronová atd.)

BIOTRANSFORMACE

LÉČIVO → METABOLIT → KONJUGÁT

= cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč)

• ENZYMATICKÉ REAKCE

• OXIDACE• REDUKCE• HYDROLÝZY• ad.

oxidoreduktázytransferázyhydrolázylyázyizomerázyligázý

RR

ROH

R OR O

OHOXIDACE rozvětvenéřetězce -obtížnější

Oepoxid

COOHCOOH

COOHCOOH

β-oxidace

BIOTRANSFORMACE – KONJUGACE

OH

O

OH

OH

OH

COOH

OOH

OH

OHOH

HOOC

Kyselina β-D-glukuronová

NH

NH2

HOOC

OSH

O

NH

COOH

γ-glutamyl-cysteinyl-glycin

GLUTATHION

KONJUGACE (s endogenními látkami)

= cílem zvýšení hydrofility (polarity) a tím usnadnění renální eliminace (moč)

KYSELINA GLUKURONOVÁ(nejčastější ≈ nejdůležitější)

GLUTATHION(konjugace s elektrofilními látkami)

KYSELINA SÍROVÁad.

ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS

tenké střevo

Konjugace

játra

Eliminace žlučí

β-glukoridináza

glukuronová kyselina

Xenobiotikum

KONJUGOVANÉXENOBIOTIKUM

Glukuronidy s Mw > 300 preferují přestup do žluče

Glukuronidy s Mw < 300 preferují přestup do krve a jsou odvedeny do ledvin a eliminovány

XENOBIOTIKA PODSTUPUJÍCÍ E-H. CYKLUS

SE VYLUČUJÍ POMALU (př. DIGITOXIN)

ELIMINACE (EXKRECE)

• proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitůz krevného oběhu do vnějšího prostředí

Většina xenobiotik se vylučuje ve formě svých metabolitů (méně často v nezměněné formě) tzv. renální eliminací tj. ledvinami (močí)

Pasivně – glomelurální filtrace (< 5 000 Da)

Aktivně – sekreční mechanismus (aktivní transport)

Hydrofilní látky se zpětně neresorbují a jsou rychle renálně eliminovány

Možnost „zpětné resorpce“

ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE(exponenciální funkce)

KINETIKA 1. ŘÁDU (výjimečně 0. řád - Ethanol

Fickův zákon

ELIMINAČNÍ POLOČAS:

Doba, za kterou se sníží koncentrace xenobiotika

na polovinu původní hodnoty

t0,5

EXKRECE

RYCHLOST ELIMINACE:

= množství X. eliminovaného za časovou jednotku

= charakterizována ELIMINAČNÍ KONSTANTA ka

9

CLEARENCE

= objem krve (plazmy) očištěný od látky za časovou jednotku [ objem / čas ]

= KONSTANTA

ELIMINAČNÍ KONSTANTA

EXKRECE

CL = D / AUC

kE= CL / Vd

AUC = F . D / CL

F = b. dostupnostD = dávkaCL = clearence

AREA UNDER CURVE:

AREA UNDER CURVE – PLOCHA POD KŘIVKOU

MEKMinimální efektivníkoncentrace

TKToxická koncentrace

AUCPlocha pod křivkou

Intenzita účinkuRozdíl mezi MÚ a MEK

Terapeutická šířeRozdíl mezi TK a MEK

• jednorázové podání F = AUC p.o./AUC i.v. AUC = F.D/CL

PŘÍVODNÍ A ELIMINAČNÍ CESTY XENOBIOTIKČASOVÝ PRŮBĚH KONCENTRACÍ

XENOBIOTIKA V PLAZMĚ

Aktuální koncentrace je výsledkem invazea

paralelně probíhající eliminace

MÍSTA ZÁSAHU XENOBIOTIK

XENOBIOTIKA zasahujíspecifická místa v organimu - místa pro fyziologické

substráty - a tím zasahují doživotních funkcí

CÍLOVÉ STRUKTURY PRO ZÁSAH XENOBIOTIK:

BÍLKOVINY• RECEPTORY = vazebná místa pro mediátory• TRANSPORTÉRY • ENZYMY

NUKLEOVÉ KYSELINYLIPIDYSACHARIDY

MECHANISMUS ÚČINKU

Účinek xenobiotika je dán změnou biochemických a fyziologických funkcí organismu

1/ Nespecifický mechanismus účinku

-„nereceptorový“- není dán interakcí se specifickým místem v organismu

- A/ Působení na základě svých fyzikálně-chemických vlastnostínapř. narkotický účinek některých centrálních anestetik

- B/ Zprostředkované mechanismy účinku např., ovlivnění pH v žaludku, účinky neresorbovatelných pryskyřic atd.

2/ Specifický mechanismus účinku

Interakce se specificky uspořádanými místy organismu (receptor příp. další struktury)

10

RECEPTORRECEPTOROVÁ TEORIE

RECEPTOR - specializovaná buněčná komponenta, s kterou xenobiotikum interaguje (reaguje) a tím navozuje specifickou odpověď organismu

Makromolekulární komponenta (většinou bílkovina)

Receptoryzajišťují specifickou vazbu s látkou (ligand), přičemž po jejím navázání navodíbiologické pochody (transdukce signálu), které nakonec vyústí v sledovaný efekt

Přirozené aktivátory receptorů – řada endogenních látek: hormonyneurotransmiteryautakoidyrůstové faktory atd.

RECEPTORRECEPTOROVÁ TEORIE

LOKALIZACE RECEPTORŮ

- buněčná membrána- extracelulárně- intracelulární přenašeč- membrány subcelulárních struktur

RECEPTOR

R + X RXXENOBIOTIKUM

KOMPLEX XENOBIOTIKUM-RECEPTOR

EFEKT

Vazba RF je reverzibilní

po splnění úlohy se R a X oddělí a receptor je znovu k dispozici fyziologickému substrátu nebo XENOBIOTIKU (shodnému nebo jinému)

AGONISTÉ versus ANTAGONISTÉ

AGONISTA - látka, která aktivuje receptor podobně jako endogenní substrátANTAGONISTA - látka, která inhibuje účinku endogenních látek (příp. účinku agonistů)

AGONISTÉ - působí jako specifické (fyziologické)mediátory

- působí ve velmi nízkých koncentracích- vykazují stereoselektivitu- saturabilitu (zvýšení koncentrace substrátu nad jistou hladinu jižnezvýší účinek)

- lze je blokovat ANTAGONISTY

ANTAGONISTÉ - působí jako specifické blokátoryreceptorů

- blokace působení fyziol. substrátu

ÚČINNÁLÁTKA

NEÚČINNÁLÁTKA

ANTAGONISMUS=

PROTICHŮDNÉ PŮSOBENÍ

RECEPTOROVÁ KONCEPCE

Každé xenobiotikum má ve vztahu k receptoru dvě základní vlastnosti:

A/ AFINITA – „vazebnost“ - schopnost vazby na receptor

B/ VNITŘNÍ AKTIVITA – schopnost vyvolat účinek (schopnost aktivovat receptor)

R- receptorF – xenobiotikumRF – komplex receptor-léčivo

ToxikodynamickýToxikodynamický úúččinekinek

receptor

molekula(droga, substrát) komplex droga/receptor

PPřřííklad komplexu droga/receptorklad komplexu droga/receptor

Receptor:Receptor:CyklofilinCyklofilin AA

Droga:Droga:Cyklosporin ACyklosporin A

Mechanismus Mechanismus úúččinkuinku:: konformakonformaččnníí zmzměěna vyvolna vyvoláá biochemickou reakci:biochemickou reakci:komplex cyklosporin A / komplex cyklosporin A / cyklofilincyklofilin A blokuje produkci A blokuje produkci interleukinuinterleukinu--2,který je 2,který je rrůůstovým faktorem Tstovým faktorem T--lymfocytlymfocytůů. T. T--lymfocyty (blymfocyty (bíílléé krvinky) jsou odpovkrvinky) jsou odpověědndnéé za za imunitu organismu. imunitu organismu.

Princip zámku a klíče

11

Typy vazeb v komplexu léčivo - receptor

Kovalentní vazba (společný elektronový pár)

- pevná, irreversibilní

- léčiva se s receptorem váží kovalentně jen výjimečně

Nekovalentní vazba (nevytváří se společný elektronový obal)

- reverzibilní

- typická pro léčiva (většinou více kontaktních míst)

1. elektrostatická vazba

ion – ion interakce (rel. vysoká pevnost, daleký dosah)dipól – ion interakcedipól-dipól interakce

Van der Waals síly – malá síla

Hydrofóbní inetrakce

2.

3.

Typy vazeb v komplexu xenobiotikum - receptor

Receptory = makromolekuly, jejichž fyziologickým úkolem

je vázat biologicky účinné látky a převádět tuto vazbu na

efekt

1. Receptory spřažené s G proteinem

(7 transmembránových domén proteinů uspořádaných do kruhu v jehož středu se váže transmiter+ G protein = protein ležící na intracelulárnístraněmembrány, který po aktivaci ovlivňuje další struktrury

2. Iontový kanál řízený ligandem

3. Enzym řízený ligandem

4. Receptory regulující syntézu n

VZTAH MEZI KONCENTRACÍ A ÚČINKEM (VAZBOU)

Při postupném zvyšování koncentrace látky po stále konstantních přírůstcíchse přírůstek účinku stále snižuje až se asymptoticky blíží 0 (maximální účinnákoncentrace)

EC50 koncentrace, která vyvolá polovinumaximálního možného účinku

ECMAXRozsah koncentrací, v němž se děj odehrává.

A a B shodná vnitřní aktvitaA > 10 * B afinitaB = C afinita, B > C vniřní aktivitaD = B = C afinita, nízká vnitřní aktivita

K. DUALISTA

A = B = CAGONISTÉ

TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ

AGONISTA- afinita + vnitřní aktivita- aktivátor

ANTAGONISTA- afinita- blokátor

DUALISTA- afinita- nizká vnitřní aktivita

KOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS

Soutěž 2 substrátů o 1 recepční místo

1. AGONISTA2. ANTAGONISTA

Podmínka – reversibilní vazba obou na receptor

Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látekobsadí receptor

Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazeníreceptoru (efekt versus blokáda) – každá látka může být vytěsněna vysokou koncentrací druhé

Využití v terapii intoxikací – otrava → antidotum

NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS

2 substráty působí na 2 různá recepční místa(různé receptory)

R1 R2

F2F1

EfektÚčinek nekompetitivního

antagonisty nelze odstranit

vysokými koncentracemi

agonisty

A - agonistaB – nekompetitivní antagonistaR - receptor





KOMPETITIVNÍ DUALISMUS

2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitoupůsobí na 1 recepční místo

Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek:

1/ působí jako agonista – aktivuje receptor2/ působí jako antagonista – blokuje receptor

pro působení jiného agonisty

A - agonistaB - kompetitivní dualistaR - receptor

IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS

Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a (dlouhodobě)





12

ALOSTERICKÝ ANTAGONISMUS

Alosterický antagonista se váže mimo vlastníoblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která sníží jeho afinitu vůči agonistovi.

ALOSTERICKÝ SYNERGISMUS

Alosterický synergista se váže mimo vlastníoblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči agonistovi.





FUNKČNÍ ANTAGONISMUS

Dva agonisté na dvou různých receptorechovlivňují tutéž funkci, ale protichůdně

Funkční antagonismus je realizován prostřednictvím různých dějů, která nemajístejná maxima, ale jen opačný směr nelzevýslednou reakci zcela predikovat(tak jako u kompetitivního antagonismu)

CHEMICKÝ ANTAGONISMUS

Látka snižuje koncentraci agonisty jeho chem.přeměnou např. tvorbou komplexů





RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE

RECEPTOR


XENOBIOTIKUM



INICIACE

MANIFESTACE




VZTAH MEZI KONCENTRACÍ (DÁVKOU) A ÚČINKEM (VAZBOU)

f c(VAZBA) f c(ÚČINEK) f D(ÚČINEK)

VYJADŘOVÁNÍ ÚČINNOSTI A TOXICITY

Parametry dávek, účinnosti a toxicity

ED – „Effective dose“ – terapeutická dávka

TD – „Toxic dose“ – toxická dávka

LD – „Lethal dose“ – smrtelná dávka

• Hmotnostní jednotky přepočtené na jednotku hmotnosti experimentálního objektu

• Druh (kmen), pohlaví zvířete a aplikační cesta

• Dolní index udává – velikost skupiny, na které byla dávka hodnocena

Střední TOXICKÁ dávka –TD50

Statisticky zjištěné parametry

Orientační hodnota

Na člověka nelze přepočítat

ZJIŠŤOVÁNÍ TOXICITY LÁTEK

14 000 000 LÁTEK

CAS

Experimenty na živých zvířatech

TESTY in vitro

TESTY in vivo

AKUTNÍM TESTY - jednorázové podání

statisticky významný souborpozorování - 2 týdnyaplikační cesta

SUBAKUTNÍ TESTY - subchronické ( 28 – 90 dní)

exponovaná versus kontrolní skupina

CHROICKÉ TESTY - celý život (2 roky)

EPIDEMIOLOGICKÉSTUDIE

ZJIŠŤOVÁNÍ ÚROVNĚEXPOZICE

13

REAKCE ORGANISMU NA XENOBIOTIKUM

2. Faktory týkající se pacienta

Odpověď organismu na podané léčivo ovlivňuje řada faktorů:

a/ věkb/ pohlavíc/ tělesná konstituced/ typ nervové soustavye/ průběh a povaha onemocněníf/ psychický stav pacienta

1. Faktory týkající se léčiva a jeho podání

Dávka, aplikační cesta, ADME systém

ÚČINKY XENOBIOTIK PŘI OPAKOVANÉM PODÁVÁNÍ

• opakovaný vstup XENOBIOTIKA, aniž se mění kvalita nebo intenzita účinku• při opakovaném podávání XENOBIOTIKA se reakce organismu postupně mění

KUMULACE = postupné hromadění XENOBIOTIKA (při jeho dlouhodobém nebo opakovaném opakovaném vstupu do organismu

- většinou u xenobiotik, která se pomalu metabolizují

- nebezpečí překročení letální hladiny – kumulativní otrava

TOLERANCE = návyk; pomalé, postupné snižování účinků opakovaných dávek xenobiotika rozvíjející se v delším časovém období (dny, týdny)

- původního účinku je dosaženo pouze při zvyšování dávek

TACHYFYLAXE = velmi rychlé oslabování účinků opakovaných dávek podávanýchv krátkých časových intervalech (efedrin)

NENORMÁLNÍ REAKCE NA LÉČIVA

Normoergická reakce – pacient reaguje na xenobiotikum tak, jak na základězkušenosti předpokládáme

Hyperergická reakce - je normální svou kvalitou, ale přehnaná svou intenzitou

Hypoergická reakce - je normální svou kvalitou, ale nízká svou intenzitou- slabá, nevýrazná reakce

Individuální variabilita

ALERGICKÉ REAKCE - nejen kvantitativně, ale především kvalitativně odlišné reakceorganismu na vstupující XENOBIOTIKUM

- vyvolány již velmi malými dávkami

ALERGICKÉ REAKCE

• reakce imunitního systému

PROTILÁTKAANTIGEN

• získány vždy po předchozím kontaktu pacienta s Xenobiotikem nebo látkou blízkou

• nadměrná imunitní odpověď způsobí tkáňovépoškození

HAPTEN (xenobiotikum) + bílkovinná makromolekulaAktivaceT-lymfocytů

1/ Anafylaktický šok

2/ Cytotoxická reakce

3/ Vaskulitida vyvolaná imunokomplexy

4/ Dermatitidy

XENOBIOTIKA a těhotenství (laktace)

Teratogenita

Odhad rizika – při vstupu xenobiotika v průběhu těhotenství

• doba vstupu

• prostup xenobiotika placentou

• teratogenita xenobiotika

LAKTACE

odstavení

ÚČINKY XENOBIOTIK

A/ Předávkování

B/ Zvýšená citlivost

C/ Chybějící specifita

ŮČINEK

1/ Přímý toxický účinek (orgánová toxicita)

2/ Biochemický účinek (inhibice enzymů)

3/ Imunotoxicita

4/ Teratogenita

5/ Mutagenita

6/ Karcinogenita

14

PŘÍMÝ TOXICKÝ ÚČINEK

• XENOBIOTIKUM bez vazby na receptor poškozuje organismus

k. šťavelová - krystalizace ve formě vápenatých solí ledvináchmechanické poškození

sulfonamidy - - ɩɩ -

siné kyseliny a zásady

• ORGÁOVÁ TOXICITA

poškození konkrétní tkáně – nefrotoxicita, neurotoxicita, hepatotoxicita, ad.

BIOCHEMICKÝ ÚČINEK (inhibice enzymů)

• ovlivnění biochemických dějů v organismu a následně životních funkcí

S + E ↔ [ S - E]

[ S - E] ↔ P + E

S = substrátE = enzymP = produkt

AKTIVNÍ MÍSTO ENZYMU

BLOKACE

SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚÚČČINEKINEK

receptor

molekula(droga, substrát)

komplex droga - receptor

PPřřííklad komplexu droga klad komplexu droga -- receptorreceptor

Receptor:Receptor:CyklofilinCyklofilin AA

Droga:Droga:Cyklosporin ACyklosporin A

Mechanismus Mechanismus úúččinku =inku =>> konformakonformaččnníí zmzměěna vyvolna vyvoláá biochemickou reakci:biochemickou reakci:komplex cyklosporin A komplex cyklosporin A -- cyklofilincyklofilin A blokuje produkci A blokuje produkci interleukinuinterleukinu--2,2,který je rkterý je růůstovým faktorem Tstovým faktorem T--lymfocytlymfocytůů(T(T--lymfocyty (blymfocyty (bíílléé krvinky) jsou odpovkrvinky) jsou odpověědndnéé za imunitu organismu)za imunitu organismu)

Princip zámku a klíče

IMUNOTOXICITA

ANAFYLAKTICKÝ ŠOK

Specifické protilátky IgE se váží na receptory na povrchu žírných buněk

uvolnění HISTAMINU pokles krevního tlakuotok hrtanubronchospasmusdermatitidaspontánní odchod stolice

CYTOTOXICKÁ REAKCE

KOMPLE XENOBIOTIKUM-PROTILÁTKA povrch krevních buněk

aktivace komplementu, který vyvolá rozpad buněčné membrány a

zánik buňky

XENOBIOTIKA v těhotenství

15

IMUNOTOXICITA

VASKULITIDA

KOMPLE XENOBIOTIKUM-PROTILÁTKA cévní stěna

aktivace komplementu, který vyvolá zánět cévní stěny

DERMATITIDA

ZÁNĚTY NA KŮŽI

DÝCHACÍOBTÍŽE

…..

ANAFYLAKTICKÝ ŠOK

IMUNOSUPRESE

OzonPCBbenzen

ALERGICKÁ REAKCE

Bílé krvinkyŽírné buňky

AkrylátyPyly, prachy …

TERATOGENITA

NH

NH

O

OO O N

H

NH

O

OOO

(R)-thalidoimid (S)-thalidoimid

CONTERGAN

H

HOOC

HOOC

N

O

O(S)-N-ftalylaparagová kyselina

TERATOGEN

POŠKOZENÍ EMBRYO, PLOD

MALFORMACE

- vznik malformací vyvíjejícího se embrya

vedoucích ke vzniku vrozených

(kongenitálních) vývojových vad

- organogeneze, fetogeneze (18. - (90.) - 150. den)

MUTAGENITA

POŠKOZENÍ GENETICKÉ INFORMACE

POŠKOZENÍ DNA

- mechanismus účinku – neobjasněnost

(reakce NK s reaktivními molekulami)

- vede ke změně dědičné (genetické) informace na úrovni DNA

(týká se buď genů, nebo celého chromozómu)

- zánik buňky, porucha funkce

- zásah pohlavní buňky - přenos na potomstvo

KARCINOGENITA

POŠKOZENÍ GENETICKÉ INFORMACE

POŠKOZENÍ DNA

- vyvolání nádorového bujení

- opožděná reakce látek - iniciátorů - se kterými musí spolupůsobit látky - promotoři- iniciátor - látka, poškozující buňku, ale neschopné samy vyvolat rakovinné bujení- promotor - přídatný faktor, který rovněž sám o sobě nevede ke vzniku r. b.- kompletní karcinogeny

- doba latence 20 - 30 let

- 90 % - vliv prostředí a potravy10 % - genetické vlivy, viry, ozáření - primární karcinogen

-„prolátka“ - biotransformace ---> vznik kancerogenu (benzen)

BUNĚČNÁ KOMUNIKACE

Pro integritu organismu je nezbytná existence soustavy zajišťující komunikaci mezi jeho jednotlivými základními součástmi (buňkami).

Hlavní způsoby komunikace:

1/ NEUROTRANSMISNÍ = přenos nervového vzruchu

2/ HORMONÁLNÍ = signální specifické látky (hormony)

3/ AUTAKOIDNÍ = tkáňové působky

NERVOVÉ ŘÍZENÍ

HUMORÁLNÍ ŘÍZENÍ

nadřazené

podřízené

NEURON A VEDENÍ NERVOVÉHO VZRUCHU

NEURON – nervová buňka

Základní funkce neuronu:

1/ vznik akčního potenciálu v axonu

2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuronb) na (svalovou) buňku

VzrušivostVodivost

16


VZRUCH – „jednotka přenášené informace“

Základní funkce neuronu:

1/ vznik akčního potenciálu v axonu

2/ přenos akčního potenciálu a) na další neuronb) na (svalovou) buňku

VzrušivostVodivost

PŘENOS VZRUCHU NA NEURONU


PŘENOS VZRUCHU MEZINEURONY (MEZI NEURONEM A BUŇKOU)

SYNAPSE – štěrbina mezi neuronynebo neuronem a buňkou – přenos vzruchu chemicky - mediátor

NEUROTRANSMISE


NEUROTRANSMISE

1 - syntéza neurotransmiteru (NT) 2 - skladování NT ve vezikulách 3 - uvolněníNT do synapse exocytózou – impulsem je akční potenciál (vstup Ca2+) 4 – specificképůsobení NT na receptorech 5 – ukončení funkce NT – následujícími způsoby:

A difúze NT do synapse

B vstup NT do buněk cílového orgánu → rozklad

C zpětné vychytání NT do presynaptického zakončení

6 – Degradace a vyloučeníve formě k. vanilmandlové

NEUROTRANSMITERY

ON

+O

ACETYLCHOLIN

OH

OH

NH

OH

OH

OH

NH2

OH

ADRENALIN NORADRENALIN

Enzymatická degradace a uvolnění mediátoru

ACHE enzymatická degradace =

ACETYLCHOLINESTERÁZA - ACHE

A + NA enzymatická degradace =

KATECHOL-O-METHYLTRANSFERÁZA

(COMT)

MONOAMINOOXIDÁZA (MAO)

REGULACE A ŘÍZENÍ ORGANISMU

REGULACE A ŘÍZENÍ ORGANISMU

NERVOVÁ SOUSTAVA

CNS – mozek + mícha+PERIFERNÍ NERVOVÝ SYSTÉM:

1/ SOMATICKÝ N.S.

2/ VEGETATIVNÍ N.S.

SYMPATIKUS

ENDOKRINNÍ SYSTÉM PARASYMPATIKUS

PERIFERNÍ ČÁST VNS

- VEGETATIVNÍ NERVY- VEGETATIVNÍ GANGLIA

SympatikusParasympatikus

[ Ganglion = uzlinky - nahromadění synapsí ]

1/ vedení vzruchu 2/ přenos vzruchu

MEDIÁTORY PŘENOSU VZRUCHU

1/ ACETYLCHOLIN ganglia S a Pzakončení P

2/ NORADRENALIN zakončení S

Syntéza m. - v těle neuronu

Ukládání m. - do vezikul, které putují do n. zakončení

Výdej m. - exocytózou vezikul po depolarizaci

17

OH

OHNH2

DOPAMIN

Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu

Výskyt: neurony sympatikudřeň nadledvin

Funkce: neuromediátor

receptory: dopaminové receptoryD1, D2, ad.

Účinky: extrapyramidální motorika(modulace)

dráždění ke zvracení

inhibice uvolňování prolaktinu

HISTAMIN

BIOGENNÍ AMIN – vyskytuje se téměř ve všech tkáních

Neurotransmiter v mozku

Uvolňuje se při alergických reakcích

Uvolňuje se při tkáňovém poškození

Dva typy receptorů H1 a H2

Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození)

Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže)Pokles krevního tlakuZvyšení permeability cévDráždí nervová zakončení (svědění)

NH

NNH2

NH

OH

NH2SEROTONIN

5-hydroxytryptamin

Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky


Serotoninové receptory: 5-HT1 (3 podtypy)5-HT2, 5-HT3, 5-HT4

Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexníúčinky na různých místech i protichůdné účinky)

GIT (zvyšuje střevní motilitu)

CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, „poloha vědomí“)

PROSTAGLANDINYTROMBOXANPROSTACYKLINLEUKOTRIENY

- Vznikají v organismu z k. arachidonové(k. ikosatetraenová – C20, 4 x C=C)

- Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A2. Slouží pak jako substrát procyklooxigenázy a lipoxygenázy.

IKOSANOIDY

SYMPATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM

Účinek mediátorů na postsynaptickéstruktury sympatiku

AKTIVACE SYMPATIKU

= reakce umožňující rychle dosáhnout stavunejvyšší výkonnosti (agrese, útěk)

• silná aktivace kosterního svalstva (O2 + živiny)• stoupá frekvence a síla srdečních stahů• stoupá prokrvení kosterních svalů• vazokonstrikce periferních cév• utlumení střevní peristaltiky• stažení sfinkterů• játra uvolňová glukózy (glykogen)• tuková tkáň uvolňuje mastné kyseliny• bronchy jsou rozšířené (stoupá dechový objem a dodávka O2 do krve

• potní žlázy (vlhké ruce) vyjímka ACH (ne NA)

PARASYMPATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM

Účinek mediátorů na postsynaptickéstruktury parasympatiku

AKTIVACE SYMPATIKU= reguluje procesy spojené s přívodem energie a

jejím hromaděním (příjem potravy, trávení)

• nízký dechový objem (bronchy zúženy)• nízká frekvence a síla srdečních stahů• stoupá sekrece slin a střevních šťáv• zvýšení střevní peristaltiky• snížení tonu svěračů• zvýšení napětí stěny močového měchýře• zúžení zornic, akomodace čočky

18

OH

OHNH2

DOPAMIN

Prekursor syntézy adrenalinu a noradrenalinu

Výskyt: neurony sympatikudřeň nadledvin


receptory: dopaminové receptoryD1, D2, ad.

Účinky: extrapyramidální motorika(modulace)

dráždění ke zvracení

inhibice uvolňování prolaktinu

HISTAMIN

BIOGENNÍ AMIN – vyskytuje se téměř ve všech tkáních

Neurotransmiter v mozku

Uvolňuje se při alergických reakcích

Uvolňuje se při tkáňovém poškození

Dva typy receptorů H1 a H2

Je uvolňován řadou podnětů, které poškozují buňky a tkáně (chlad, ozáření, mechanické poškození)

Dilatace drobných cév (zarudnutí kůže)Pokles krevního tlakuZvyšení permeability cévDráždí nervová zakončení (svědění)

NH

NNH2

NH

OH

NH2SEROTONIN

5-hydroxytryptamin

Výskyt: GIT, CNS, krevní destičky


Serotoninové receptory: 5-HT1 (3 podtypy)5-HT2, 5-HT3, 5-HT4

Účinky: Kardiovaskulární systém (komplexníúčinky na různých místech i protichůdné účinky)

GIT (zvyšuje střevní motilitu)

CNS (antidepresivní, anxiolytický, antiemetický, „poloha vědomí“)

PROSTAGLANDINYTROMBOXANPROSTACYKLINLEUKOTRIENY

- Vznikají v organismu z k. arachidonové(k. ikosatetraenová – C20, 4 x C=C)

- Běžný stavební prvek fosfolipidů v b. membránách a uvolňuje se působením fosfolipázy A2. Slouží pak jako substrát procyklooxigenázy a lipoxygenázy.

IKOSANOIDY

ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky

Nespecifický mechanismus účinku

OH O OH

O

Resorpce z GIT: žaludektenké střevo

- v nezměněné podobě

Distribuce: do všech orgánůMetabolismus: v játrech

Množství ethanolu v krvi:

Požitý EtOH [g] / Hmotnost . F = [‰] EtOH v krvi

F - muži = 0.68; - ženy = 0.55

0.03 – 0.1 ‰ - Fyziologická hladina0.3 – 0.5 ‰ - Nefyziologická hladina0.5 – 1.0 ‰ - Podnapilost1.0 – 1.5 ‰ - Mírný stupeň opilosti 1.5 – 2.0 ‰ - Střední stupeň opilosti2.0 – 3.0 ‰ - Těžký stupeň opilosti3.0 a více ‰ - Akutní otrava

AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcíexcitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace

ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky

AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcíexcitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace

Infúze glukózy s přiměřenýmmnožstvím inzulínu

Sedativně-hypnotická látka

= Terapie akutní intoxikace EtOH

= Terapie chronického alkoholismu

Dlouhodobý proces

Apomorfin – navození podmíněného zvracecího reflexuDisulfiram ANTABUS – AAR (aversní antabusová reakce)

– inhibice metabolismu ETOH (stádium CH3CH=O)Akamprosát – snižuje touhu po alkoholu – „anticraving effect“

AlkoholismusOrgánové, psychické a osobnostní změnyGastritida, cirhóza jater, polyneuritida,kardiopatie

19

NIKOTIN

Alkaloid obsažený v tabáku

Agonista ACH-receptorů (Ganglia S a P, příčně pruhovaná svalovina)

Vegetativní ganglia

• zvýšená sekrece žaludečních šťáv• zvýšená střevní činnost – „defekační efekt“• ovlivnění krevního tlaku• odstranění pocitu hladu (glykogen + MK)• „tichý stres“ – metabolismus• antidiuretický efekt• zvýšená dechová frekvence• zvyšuje se citlivost (tlak, teplo, bolest)• podráždění centra pro zvracení• „svalová kocovina“ (nervosvalová ploténka)

NÁSLEDKY KOUŘENÍ TABÁKU

Sušené a fermentované listy Nicotiana tabacum

• kouření, šňupání a žvýkání

• spalování tabáku – inhalace > 4000 sloučenin

• 8 s od první inhalace nikotin detekovatelný v mozku

Abstinenční příznaky:

• nervozita• snížená schopnost koncentrace• zvýšení tělesné hmotnosti

MSDS - Bezpečnostní listy

• Material Safety Data Sheets

• informace o nebezpečnosti látky, způsobu nakládání s ní, způsoby prvnípomoci při zasažení, způsobu hašení, likvidace atd.

• zdroje: výrobci chemikáliíknihovny (VŠCHT)internet

www.msdssearch.com www.sigmaaldrich.com

1Chemical Product and Company Identification2Composition, Information on Ingredients3Hazards Identification4First Aid Measures5Fire Fighting Measures6Accidental Release Measures7Handling and Storage8Exposure Controls, Personal Protection9Physical and Chemical Properties

10Stability and Reactivity11Toxicological Information12Ecological Information13Disposal Considerations14Transport Information15Regulatory Information16Other Information

MSDS - Bezpečnostní list

SOURCE PUBLICATION

DATABASISDISTRIBUTION

CAS

CAS REGISTRY NUMBER

NH

NH

OO

NH2+

OHO

OH

HOCH2OH

OH

TETRODOTOXINE

CAS RN 12334-45-1

S-SENTENCES

S1: Keep locked up.S2: Keep out of the reach of children.S3: Keep in a cool place.S4: Keep away from living quarters.S5: Keep contents under ... (appropriate liquid to be specified by the

manufacturer).

……………….……………….

20

Extremely flammable…….…….

R12:Highly flammableR11:FlammableR10:Explosive when mixed with combustible material.R9:Contact with combustible material may cause fire.R8:May cause fire.R7:Explosive with or without contact with air.R6:Heating may cause an explosion.R5:Forms very sensitive explosive metallic compounds.R4:Extreme risk of explosion by shock, friction, fire or other sources of ignition.R3:Risk of explosion by shock, friction, fire or other sources of ignition.R2:Explosive when dry.R1:

R-SENTENCES TDLo – Toxic Dose Low; the lowest dose in an animal study at which toxic effects occur; LCLo – Lethal Concentration Low; the lowest concentration in an animal study at which lethality occurs. LDLo - Lethal Dose Low; the lowest dose in an animal study at which lethality occurs; TCLo - Toxic Concentration Low; the lowest concentration in an animal study at which toxic effects occur. TD50 - Toxic Dose 50; the dose in an animal study at which toxic effects occur at 50% of the exposed organisms; LC50 - Lethal Concentration 50; it tells how much of a substance (concentration) is needed to kill half of a group of experimental organisms in a given time. LD50 - Lethal Dose 50; the dose of a toxicant or microbe that will kill 50 percent of the test organisms within a designated period. TC50 - Toxic Concentration 50; the concentration in an animal study at which toxic effects occur at 50% of the exposed organisms.

NOAEL - No Observable Adverse Effect Level; An exposure level at which there are no statistically or biologically significant increases in the frequency or severity of adverse effects between the exposed population and its appropriate control; some effects may be produced at this level, but they are not considered as adverse, or as precursors to adverse effects.

LOAEL - Lowest Observed Adverse Effect Level; The lowest level of a stressor that causes statistically and biologically significant differences in test samples as compared to other samples subjected to no stressor.

TL –Threshold Limit; Time-weighted average pollutant concentration values, exposure beyond which is likely to adversely affect human health.

TLV - Threshold Limit Value; The concentration of a substance to which an average person can be repeatedly exposed without adverse effects.

LOD - Limit of Detection; The minimum concentration of a substance being analyzed that has a 99 percent probability of being identified.

LOC – Level of Concern; The concentration in air of an extremely hazardous substance above which there may be serious immediate health effects to anyone exposed to it for short periods;

LE - Lifetime Exposure; Total amount of exposure to a substance that a human would receive in a lifetime (usually assumed to be 70 years).

TLV-TWA -Time weighted average, based on an allowable exposure averaged over a normal 8-hour workday or 40-hour work- week; TLV-STEL -Short-term exposure limit or maximum concentration for a brief specified period of time, depending on a specific chemical; TLV-C -Ceiling Exposure Limit or maximum exposure concentration not to be exceeded under any circumstances.

ANTIDOTA

Physostigmine x atropineNaloxon x opioidsFlumazenil x benzodiazepinesFragments of antibodies x cardiotonic glycosidesN-acetylcystein x paracetamol

Chelates x heavy metalsEDTA x Pb

Dimerkaprol x Lewisit

Deferoxamin x iron

D-peniclamine x copper

Documents

„ÚVOD DO TOXIKOLOGIE A EKOLOGIE“tresen.vscht.cz/kot/wp-content/uploads/uvod_toxikologie_2009.pdf · RX – shlukování následované vchlípením a zaškrcením ... KINETIKA